2实验医学和病理学,安大略省多伦多大学和法医病理学服务,多伦多,加拿大安大略省
收到日期:04/08/2017;接受日期:26/09/2017;发表日期:02/10/2017
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地尔硫卓是一种钙通道阻滞剂,规定用于治疗高血压、心绞痛、节律障碍和偏头痛。这也是一个常见的非法毒品的掺杂物,如可卡因。急性毒性地尔硫卓是很少和死亡联系在一起。我们报告一个回顾性研究相关的所有地尔硫卓死亡在5年期间在安大略省。我们的方法包括回顾历史,事后和毒理学报告收集信息关于社会心理问题,地尔硫卓的处方,主要解剖发现,死亡方式,地尔硫卓的血药浓度及其代谢物。从2010年到2014年有18用地尔硫卓治疗相关的死亡,其中10例死亡是由单纯地尔硫卓。地尔硫卓的最高浓度是在死后外周血18 mg / L。低水平观察2例(1.5和0.32毫克/升)的入学血液测试1周后被吸引。在12例,开处方给死者被记录。最常见的死亡原因是由于药物中毒。 This was largely due to the common presence of the detection of citalopram. No illicit drugs were detected. There was a female predominance (11:7=f:m) and deaths commonly involved an older age group (median: 65 years). The major autopsy findings in nearly all cases (16 cases) demonstrated structural heart disease, including cardiomegaly, ventricular hypertrophy and severe atherosclerotic plaques in the coronary arteries. This underlying structural heart disease suggests an indication for the diltiazem prescription. Additional findings at autopsy included the presence of pill matter within the stomach contents in half of the cases. The most common manner of death was suicide (10 cases). The high frequency of suicide was supported with the high incidence of depression/suicidal ideation in this series. This is the largest reported case series to review diltiazemassociateddeaths. This case series indicates that an advanced forensic toxicologic overview is needed as part of a comprehensive medicolegal death investigation. Otherwise both the cause and manner of death may be misattributed to a natural heart disease, which is often seen in this older age group.
地尔硫卓、毒性、心脏疾病、事后过量,药物滥用,自杀
地尔硫卓是一个钙通道拦截器,可以抑制钙离子流入细胞通过“慢通道”膜孔隙从而抑制兴奋收缩偶联(1]。导电和血管组织的亲和力使地尔硫卓的首选处方治疗高血压,心绞痛和节律障碍。这也是一个常见的非法毒品的掺杂物,如可卡因。
地尔硫卓通过乙酰化作用是由肝脏代谢,N和O-demethylation和接合1]。代谢遵循一级动力学(1]。其主要活性代谢物desacetylditiazem,这是一个冠状动脉血管舒张,40%活动的母体化合物(1]。以前记录的半衰期4.0 - -10.2 h之间的地尔硫卓(1]。此外,严格条件的运输和处理血液样本被推荐来实现准确的测定,包括直接离心收集后或在冰上保持样本1 h,以防止严重退化和确保准确的测量(2]。另外,样品应立即冻结在-80°C和存储5周,或冻结在-20°C和存储长达3周(2]。尽管急性毒性地尔硫卓已经知道很少和死亡联系在一起,地尔硫卓过量经常被看到。
我们报告一个回顾性研究所有用地尔硫卓治疗相关死亡的5年计划(2010 - 2014)在安大略省。我们的方法包括回顾历史,事后和毒理学报告收集信息关于社会心理问题,地尔硫卓的处方,专业尸体解剖发现,死亡方式,地尔硫卓的血药浓度及其代谢物在承认样品,死后心脏和外周血。血液样本通常冷藏与氟化钠塑料管(氟化钠)和地尔硫卓水平使用质检测方法检测到。
从2010年到2014年,有18地尔硫卓相关死亡(表1),其中10例死亡是由单纯地尔硫卓。地尔硫卓的最高浓度是在死后外周血18 mg / L。低水平观察2例(1.5和0.32毫克/升)的入学血液测试1周后被吸引。在12例,开处方给死者被记录。最常见的死亡原因是药物中毒的另一个发现处方药,西酞普兰是最常发现的药物。未发现违禁药物。
| 流行病学 | |||
|---|---|---|---|
| 性 | 男性 | 7 | |
| 女 | 11 | ||
| 年龄 | 41 - 100 | ||
| 死因 | |||
| 地尔硫卓只 | 10 | ||
| 混合药物毒性包括地尔硫卓 | 8 | ||
| 验尸结果 | |||
| 结构性心脏病 | 16 | ||
| 与左心室肥大心脏肥大 | 14 | ||
| 严重冠状动脉动脉粥样硬化 | 6 | ||
| 温和的冠状动脉动脉粥样硬化 | 4 | ||
| 轻微的冠状动脉动脉粥样硬化 | 2 | ||
| 起搏器目前 | 3 | ||
| 胃内的药丸物质存在 | 9 | ||
| 死亡方式 | |||
| 自杀 | 10 | ||
| 事故 | 5 | ||
| 待定 | 3 | ||
表1:总结18例地尔硫卓相关死亡的结果。
流行病学
有一个女性优势(11:7 = F: M)和死亡通常涉及一个年长的年龄组(中位数:65年)。总的来说,增加diltiazem-associated死亡人数从2010年- 2014年(图1)。
图1:地尔硫卓相关死亡人数增加。
死因
18 diltiazem-associated死亡,10例完全归因于地尔硫卓、水平最高的18 mg / L在死后外周血(表2)。其余病例涉及药物毒性,西酞普兰是最常见的处方药。
| 物质 | 平均* | 范围* |
|---|---|---|
| 地尔硫卓 | 6.7毫克/升 | 1.2到18 mg / L |
| Desacetyldiltiazem | 2.38毫克/升 | 1.2到5.5 mg / L |
表2:摘要在事后剖析外周血水平。
事后发现
主要的尸检发现在几乎所有情况下(16例)结构心脏病。具体来说,有14例与左心室肥大心脏肥大,6严重冠状动脉动脉粥样硬化和3心脏起搏器。额外的尸检结果包括药丸内物质的存在胃内容在一半的情况下。
毒理学研究
死亡方式
最常见的死亡方式自杀(10例),其次是事故(5例)和待定(3例)。高频率的自杀是符合抑郁症的高发(13例)/这一系列的自杀意念。
典型的被继承人是低迷的中年女性,地尔硫卓和潜在的访问心血管疾病和地尔硫卓通常co-ingested处方药。然而,地尔硫卓相关死亡人数的增长从2010年到2014年可能是由于更高的灵敏度参与搜索的毒理学近年来死亡原因。
死亡的机制
结构性心脏病的主要解剖发现在几乎所有情况下显示的指示地尔硫卓处方。地尔硫卓作为钙通道阻滞剂负变时性和变导对窦房结和房室节点的影响,负性肌力作用和vasodilative对血管平滑肌的影响,从而降低全身血管阻力(1]。总的来说,它会导致心脏传导阻滞,心动过缓和不当使用时低血压。
Luomanma ki et al。3]报道的地尔硫卓过量的摄入240毫克缓释地尔硫卓,导致严重的难治性低血压和一级房室传导阻滞。地尔硫卓的另一个案例研究过量总计9000毫克被康纳利et al。4)的患者出现心动过缓、低血压和完整的心传导阻滞交界逃脱节奏和inferiolateral圣抑郁症(4]。未发现违禁药品,有趣的是,尽管使用地尔硫卓作为切割剂中遇到非法毒品在英国的假定的影响减少心脏风险过度可卡因使用[5]。虽然是建议减少制剂的毒性较低的活性成分相比,本系列案件表明,地尔硫卓的不利影响是致命的(5]。
致死剂量
通常的地尔硫卓治疗剂量在0.05 - -0.2 mg / L,而最高可生存的水平与积极的心血管支持4.5 mg / L (1]。这显示了一个重叠的生存能力和致命的浓度,可能表明毒性并不是线性依赖于剂量摄入或等离子体水平。事后分布发挥作用在确定一个“致命”地尔硫卓的水平。地尔硫卓会积聚在肺部,成为迅速重新分配到肺静脉血,然后进入左心腔在16小时间隔事后6]。因此收集等离子体在股血管只有可能低估了真实地尔硫卓的水平。此外,其他研究一致表明使用含氟化钠管(氟化钠)或草酸钾(5:1,w / w) Teflon-lined帽存储血液样本(7]。氟化钠(氟化钠)有一个明确的稳定影响死后血液、地尔硫卓水平冻结在-20°C的组合和至少在牛奶中添加氟化钠降解[7]。
死亡方式
大部分死者都抑郁和处方的访问。有限的临床病史阻止捕获这个可能的关系。
的自杀的本质之前的案例报告,地尔硫卓报道与抑郁的一系列8病例报告,作为世卫组织国际协作计划的一部分药物监视可疑不良反应(8]。他们的报告建议延迟发作的抑郁症状包括清晨上升,低情绪和严重疲劳从一天到几个月,症状消退后停止地尔硫卓和积极的回头挑战2例(8]。它还建议剂量依赖性的影响,大多数在180毫克剂量每日或更多8]。然而,心血管疾病患者经常会产生情绪障碍,尤其是抑郁症(9]。因此,很难假设是否地尔硫卓前抑郁,反之亦然。尽管如此,抑郁地尔硫卓可能增加自杀的风险,相关和毒理学评价应该执行在所有情况下心脏死亡。
死亡的其他方式在这种情况下系列包括意外和不确定的。它强化的重要性评估每种情况下的所有方面,包括审查的历史,事后和毒理学报告之前到达一个结论。
总之,这是最大的系列diltiazem-associated死亡。大多数情况下表现出一种慢性、潜在的死因,心血管的起源。死亡归因于一种解剖学原因,没有毒理学分析将有更进一步的死亡的原因和方式。虽然相对罕见,地尔硫卓过量的发病率正在增加。
总之,我们强调检测和量化的重要性处方药物毒理学测试水平,在某些司法辖区处方药物过量往往被忽视。检测和量化处方药应当规定在尸检。
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