1Jamia Hamdard (Hamdard大学)药学院药物化学系，印度新德里-110062
2沙特阿拉伯王国吉达-21589，阿卜杜勒阿齐兹国王大学吉达社区学院卫生信息技术系
3.阿卜杜勒阿齐兹国王大学理学院生物化学系，沙特阿拉伯王国吉达21589
收到日期:2015年4月2日;接受日期:2015年6月11日;发表日期:2015年6月18日
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Macitentan是一种全新的口服孤儿药，于2013年10月获得FDA批准(商品名Opsumit®)。它属于类内皮素受体拮抗剂(ETRA)，并指示用于治疗肺动脉高血压(PAH)多环芳烃是一种心脏和肺通道之间的动脉血压升高的慢性疾病。迄今为止，该病仍无法治愈，预后不良。在这个方向上，马西坦显示了一线希望，它已被证明有利于减少疾病进展症状和减少住院。III期SERAPHIN试验清楚地表明它可以改善发病，死亡率和6MWD数据与其他同类药物进行比较。此外，其用于与ET系统相关的其他心血管疾病的治疗似乎正在增加。然而，马西坦在肾或肝损害患者中的药代动力学剂量调整是无关的。药物-药物相互作用是神秘的，一种循环的药理活性代谢物(ACT-132577)无处不在。马西坦的安全性优于同ETRA级别的其他药物，具有较长的受体结合性能，更大的组织穿透性，肝脏安全性，水肿/液体潴留和易于给药，但考虑到血红蛋白浓度的降低，其安全性相似。因此，Macitentan属性对PAH的长期治疗和更好的替代治疗具有革命性的意义。因此，本综述从迄今为止开展的研究数据中描述了Macitentan的完整药物概况，并声称它是一个整体改善CVS医疗保健贡献者的乐观未来。
高血压，马西坦，受体，拮抗剂
Macitentan，或ACT-064992，专利- Opsumit®，是Actellion Pharmaceuticals Ltd.量身定制的药物研发计划的结果。[1]与日本持牌人Nippon Shinyaku有限公司合作[2］．这是一种新型的孤儿药[3.]，主要见于Macitentan，或ACT-064992，专利- Opsumit®，是Actellion Pharmaceuticals Ltd.量身定制的药物研发计划的结果。[1]与日本持牌人Nippon Shinyaku有限公司合作[2］．这是一种新型的孤儿药[3.]，主要见于
这种药物主要是阻断内皮素-1，有助于降低肺部血压，提高运动能力[2，9］．此外，在2型糖尿病患者中，一些肾脏、心脏和视网膜的改变被发现可以被马西坦所减弱[16］．此外，有关药物的数据证实了ETR的抗肿瘤作用拮抗剂，结合化疗治疗卵巢肿瘤[17］．同样，马西坦也显示出在系统性硬化症中减缓皮肤纤维化过程的潜力在体外发现(18］．尽管它的制剂有一个方框警告，以警告患者和医疗保健提供者，该药物可能对开发人员造成致命的毒性胚胎，因此，孕妇不宜使用[5，6］．与其他etra不同的是，Macitentan具有双重ET一个/等B活性与增强的效力和亲和力结合ET一个［14]，而多环芳烃的病理过程更多地与之相关[1］．它对肝脏的不良影响较小[19和胆盐运输系统。它有一个增强的ETB受体抑制，增强口服效率和人类的OD剂量是由临床研究支持的。此外，它在内皮无阻碍系统[1，20.］．
随即，马西坦与一种具有前列环素受体(IP)激动剂特性的化合物结合，对多环芳香环和其他涉及内皮素的治疗具有很强的协同作用。此外，观察到与具有前列环素受体(IP)激动剂性质的化合物相关的明显副作用(例如潮红或全身低血压)下降[15］．的药物动力学马西坦在肝或肾损害患者中的剂量调整无关紧要。药物与药物的相互作用是隐匿的[19]，还有一个在循环从药理学上活性代谢物无所不在。考虑到肝脏安全性和水肿/液体潴留，与同类药物相比，马西坦的安全性优于其他药物，考虑到血红蛋白浓度降低时也相似。因此，马西坦属性在多环芳烃的长期治疗中具有革命性的重要性[1，21，22］．
肺动脉高压(pah)多环芳烃是一种慢性、进行性危及生命的心血管疾病，患者在心脏和肺之间的动脉中会出现异常的高血压[23］．如果不及时治疗，多环芳烃可导致右心衰，最终导致死亡[7］．它基本上是一种肺血管系统紊乱，导致平均肺动脉压(mPAP)升高。不同的分子和细胞机制相互作用，可导致多环芳烃的发展[20.］．多环芳烃的存活率很低[7］．
多环芳烃一词是在世界卫生组织(世卫组织)关于肺部疾病的研讨会上提出的高血压在1998年。肺动脉高压(PH)的第一个分类是在1973年。目前，PH值被分为五个亚组。多环芳烃属于特发性多环芳烃、遗传性多环芳烃以及由结缔组织病、艾滋病毒感染和先天性心脏病等因素引起的多环芳烃[7］．世卫组织的新分类由四个类别组成(表1) [20.］．
| 类 | 症状 |
|---|---|
| 我 | 无呼吸困难、胸痛、晕厥先兆或其他影响正常体力活动的症状 |
| 2 | 通常的体力活动会引起呼吸困难、胸痛或晕厥先兆 |
| 3 | 活动不足会引起呼吸困难、胸痛或晕厥先兆 |
| 4 | 休息时出现呼吸困难和/或疲劳。在用力时可发生晕厥先兆。 |
表1:世界卫生组织多环芳烃功能分类[20]。
多环芳烃的症状是非特异性的，包括呼吸困难和疲劳，通常在日常活动中出现，右心衰，运动能力下降，最终缩短预期寿命[20.］．在PAH患者中，呼吸短促和运动能力受限主要是由于右侧心脏负荷过重造成的，右侧心脏必须比正常情况下更加努力工作[5，23］．也会导致静脉注射/静脉注射前列腺素、肺移植和/或房间隔造瘘[21］．在流行病学上，多环芳烃在欧盟每1万人中影响不到1.8人(少于91,000人)[24］．PAH在50岁及以上的患者中更普遍，女性比男性更多(23)。鉴于多环芳烃仅影响百万分之一至两个人，这类病例很可能很容易被误诊[7］．
超声心动图在ph患者中，mPAP是一种重要的诊断工具，通过插入右心导管测量mPAP进行诊断。法线图处于静止状态(8-20 mmHg)之间。静止时mPAP持续高于或等于25mmhg，运动时mPAP持续高于或等于30mmhg，表明存在多环芳烃[20.］．欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会(ESC-ERS)指南制定了非常明确的筛查标准，主要基于三尖瓣反流峰值速度和收缩压(sPAP)来确定PH的存在[7-8］．
在组织学上，PAH是丛状病变的形成。丛状病变增厚导致血管阻塞，导致血管阻力增加，诱发异常血栓形成[20.］．Pathophisiologically (表2靶向内皮系统是一种减缓PAH进展的药理学策略。内皮素(ET-1, ET-2和ET-3)是自分泌或旁分泌肽，已知其血管收缩特性。内皮素参与多种生理活动，如血压控制、细胞凋亡、组织结构重塑、纤维化和炎症。内皮素-1 (ET-1)是心血管系统中主要的内皮素。参与介导内皮素系统的受体是ET一个和等B．ET表达B在平滑肌细胞和内皮细胞引起血管收缩和血管舒张,分别。然而，ET的表达一个对平滑肌细胞产生血管收缩。ET-1与ET结合一个和等B平滑肌细胞上的受体。等一个与ET相比，PAH的病理影响更大B［20.］．
| 生理途径 | 病理改变 | 效果 |
|---|---|---|
| 环前列腺素合成酶 一氧化氮合成酶 |
减少 | 血管收缩增加，血小板活化，血管平滑肌细胞增殖 |
| Endothelin-1肽 凝血恶烷 |
增加 | 血管收缩增加，血管平滑肌细胞增殖 |
| 血管内皮生长因子(VEGF) 血小板衍生生长因子 |
增加 | 平滑肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞增殖增加。 |
表2。可能参与PAH[20]发展的常见病理生理途径。
在预后和治疗方面，在过去的二十年中，从了解PAH的病理生理学到治疗指南和新疗法的发展，都取得了重大进展[13］．针对多环芳烃开发的药物针对这三个途径(图1)参与多环芳烃的发病机制，即内皮素受体拮抗剂(ERAs)、前列环素和磷酸二酯酶5抑制剂[7，8］．多环芳烃药物治疗包括特异性药物和非特异性药物，如口服抗凝剂和利尿剂。利尿剂仍然是多环芳烃治疗的一个组成部分，因为右心衰导致腹水和外周水肿[7，8］．
图1:与多环芳烃相关的三种生理途径[7,8]。
由于最近多环芳烃治疗的进展，与十年前运动耐受性的症状改善相比，现在有可能延缓这种疾病的进展。虽然没有黄金标准或循证一线治疗，但治疗的选择是基于患者的偏好、疾病的严重程度和药物的特点[20.］．不幸的是，PAH的预后很差，因此它仍然是无法治愈的。然而，有充分的证据证明，目前多环芳烃药物单独或联合使用，可以显著改善运动能力，临床症状，血液动力学甚至存活率[13］．尽管取得了这些进展，仍需要早期干预、目标明确的治疗和联合疗法来管理和治疗这一致命疾病。然而，广泛的研究项目正在探索现有的和新的有效的抗增殖疗法，以寻找新的，安全有效的多环芳烃治疗方法。很有可能在不久的将来，针对不同和/或其他途径的新药物或分子被鉴定出来并在临床上使用[13］．
在2013年之前，波生坦(Tracleer®)和ambrisentan (Letairis®)是在发现和批准Macitentan (Opsumit)之前，仅有的两种fda批准的口服PAH ETRAs®Actelion股价)。波生坦和氨布里森坦使用的限制因素包括肝损伤液体潴留和血液学改变此外，波生坦(EARLY试验)和安布里森坦(ARIES试验)的III期临床试验是短期的，其主要终点基于使用6-MWD试验的运动能力，而不是像马西坦III期临床试验那样降低发病率和死亡率[9，20.，21］．马西坦从此成为ETRA类用于多环芳烃治疗的新药物[6］．与其他ERAs相比，它具有许多临床优势，如每日一次给药，禁忌症较少，可用于肝功能损害患者[1，20.］．
历史与发现首先，波生坦(Tracleer)结构中的一种不定的修饰®) (9) (Actelion制药公司在美国、欧盟和其他国家许可的用于治疗多环芳烃的ERA)导致烷基磺胺取代嘧啶的开发(13)，其中随机化合物Macitentan(化合物17)有趣地脱颖而出，有望最佳地提高体内疗效[14]，与其他ERA相比，有效耐受性和更大的组织穿透力[3.］．
简要回顾马西坦这些年的发展
2003年>选择马西坦进行临床前研究。
2004>进入一期
2005>开始剂量定程II期研究
2007> III期SERAPHIN研究开始用于多环芳烃患者[21］
2012>SERAPHIN研究达到了其主要目标。
2013>美国FDA批准在多环芳烃中使用Opsumit 10 mg片剂[5，6］．
马西坦临床试验细节和其他相关数据III期研究SERAPHIN(使用内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压以改善临床结果的研究)旨在通过症状性PAH患者的发病率和全因死亡率的主要终点来评估马西坦的安全性和有效性。在2009年12月之前，共有742名来自世界各地的患者被随机分为1:1:1，每天一次接受3毫克和10毫克剂量的马西坦或安慰剂。2012年底前，来自北美、南美、欧洲、亚太和非洲180个中心的研究结果可供参考[21］．
8月11:针对特发性肺纤维化患者的PII MUSIC研究未达到其主要疗效终点。然而，在治疗至少14个月的患者中，很少发现与10 mg剂量的马西坦相关的新的安全性问题[25］．
2月12:SERAPHIN PIII研究报告了120例死亡(n=740)。该公司表示，该试验不太可能显示该药物延长生命，但结果预计将在2012年第二季度公布。10，21］．
4月12:对关键的、长期的、事件驱动的SERAPHIN研究的初步分析表明，它已经达到了主要终点。在两种剂量下，与安慰剂相比，3mg和10 mg马西坦在治疗期间显著降低了发病率/死亡率事件的风险——10 mg剂量组降低了45% (p<0.0001)， 3mg gp组降低了30% (p=0.0108)。对于次要疗效终点，如6分钟步行距离(MWD)从基线到6个月的变化，WHO功能等级和时间(整个治疗期间)从基线到6个月的变化，到因多环芳烃死亡或因多环芳烃住院，也观察到剂量依赖效应(两种剂量均p<0.05)。观察到10 mg马西坦对全因死亡率的影响(p=ns) [9，10，21］．
10月12:Chest发表了PIII SERAPHIN研究的会议摘要。这项双盲事件驱动研究，将742名症状性PAH患者(≥12岁)随机分为安慰剂、马西坦3mg或10mg，每日1次。稳定的背景是允许口服或吸入PAH治疗。平均治疗时间分别为85.3周、99.5周和103.9周。与安慰剂(主要终点)相比，马西坦在3mg组显著降低了30%的发病率和死亡率事件发生风险(97.5% CI:4-48%;P=0.0108)，在10mg组显著降低了45% (97.5% CI:24-61%;P < 0.0001);这种影响与背景PAH治疗(主要是磷酸二酯酶5型抑制剂)无关;在有背景PAH治疗的情况下，马西坦3mg和10mg的风险降低率分别为17% (95% CI:-16-41%)和38% (95% CI:11-57%)，在没有背景PAH治疗的情况下，风险降低率分别为47% (95% CI:15-66%)和55% (95% CI:28-72%)。马西坦3mg和10mg也使PAH/住院的风险死亡率降低了33% (97.5% CI:3-54%;P=0.0146)和50% (97.5% CI:25-67%; P<0.0001), respectively. Data on the six-minute walking distance and overall survival was not reported. Macitentan in general was well tolerated except few incidences of elevated liver aminotransferases and peripheral edema in all groups. Headache, nasopharyngitis and anemia were found to be the most frequently observed adverse effects of Macitentan [21］．
NCT01847014 (SYMPHONY Extension)是AC-055-401的延伸，AC-055-401是一项多中心、开放标签、单臂、PIIIb研究，对275名PAH患者进行心理测量学验证PAH- sympact仪器。主要结局是基线至第16周期间治疗发生的不良事件、严重不良事件、明显的实验室异常和导致停药的不良事件的频率。
9月13日:SERAPHIN PIII研究结果发表在N Engl J Med (2013;369;809)。742例症状性PAH患者被分配给安慰剂，马西坦3mg或10mg。主要终点分别为46%、38%和31%。3 mg和10 mg马西坦与安慰剂的风险比分别为0.7和0.55 [21］．
10月13:2013年CHEST上发表的SERAPHIN在初治患者中的亚组分析。与安慰剂相比，马西坦10mg降低了事件患者(在进入研究前不久诊断)60%的发病率/死亡率风险(HR 0.40, 95% CL 0.20-0.73);在流行患者(在参与研究前6个月以上确诊)中，马西坦也降低了53%的发病率/死亡率风险(HR 0.47, 95% CL 0.24-0.91)。与安慰剂相比，Macitentan治疗的事件和流行患者因PAH死亡或因PAH住院的次要终点风险降低分别为77% (HR 0.23, 95% CL 0.09-0.57)和62% (HR 0.38, 95% CL 0.16-0.92) [21］．
临床和临床前研究的细节临床前研究包括在体外马西坦的动物研究。评估马西坦的抑制效力、受体选择性和双受体拮抗作用的表达(即抑制ET一个和等B）;结论是，与其他代谢物相比，其效力和选择性高3到5倍。有希望的结果在体外，鼓励在动物体内进行分析[20.］．
在一项双盲、随机、安慰剂对照、单剂量递增的人体入门研究(一期)中，研究人员调查了健康男性受试者(7组56人)单剂量递增的耐受性、药效学和药代动力学。与其他etra不同，马西坦不抑制人肝脏转运蛋白，对血清胆盐总浓度无影响，这可能分别消除了诱导肝毒性和胆汁淤滞的可能性。研究人员确定了马西坦的主要活性代谢物ACT-1325779 (t1／2低于马西坦)，在血浆中与动物研究中发现的相似[20.］．
此外，在动物实验中，马西坦的半衰期较长(40小时)，在后续临床试验中被过量剂量取代。进行了一项双盲、安慰剂对照、多剂量上升研究(II期)，以评估马西坦的安全性，包括其与CYP3A4的相互作用以及对肝酶的影响。在32名健康男性受试者中，单次每日1、3、10和30 mg的马西坦给药10天。马西坦耐受性良好，除头痛外无副作用。第11天，马西坦和安慰剂之间的AST和ALT无症状轻度升高暗示安全性优于先前研究的ETRA [20.］．
此外，根据I期和II期临床试验结果，III期临床试验确定了10 mg / d的剂量，并观察了马西坦的药效学和药代动力学特性[20.］．
马西坦、SERAPHIN三期临床试验[21然后开始。这是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照和事件驱动的III期试验。在742名患者中评估了马西坦的发病率和死亡率，随机分配为安慰剂、3mg和10mg，每日一次。参与者年龄在12岁及以上，诊断为特发性或PAH(57%，经右心导管检查证实)，与结缔组织疾病(31%)，修复的先天性系统-肺分流(8%)，艾滋病毒，或药物使用或毒素接触有关。患者必须属于II、III和IV类PAH (WHO)。排除了静脉(IV)或皮下(SC)前列腺素治疗的患者，以避免掩盖ETRA的细微差别。死亡和PAH症状恶化是初始结局(表3 - 5) [20.，21］．6-MWD至少比基线降低15%。在第一次测试后两周内的另一天进行的第二次6分钟步行测试进一步证实了结果[9］．
| 马西坦vs安慰剂 | 危险比(多环芳烃恶化) | 置信区间(97.5%) | p | p |
|---|---|---|---|---|
| 3毫克vs安慰剂 | 0.67 | 0.52 - -0.96 | 0.01 | 0.01 |
| 10毫克vs安慰剂 | 0.50 | 0.39 - -0.76 | 0.001 | 0.001 |
表3。PAH恶化的主要终点[20,21]。
| 马西坦vs安慰剂 | 复合死亡终点的危险比 | 置信区间(97.5%) | P |
|---|---|---|---|
| 3毫克vs.安慰剂 | 0.67 | 0.46 - -0.97 | 0.01 |
| 10毫克vs安慰剂 | 0.50 | 0.34 - -0.75 | 0.001 |
表4。死亡的主要终点[20,21]。
| 集团 | 6-MWD平均增加/减少 | 治疗vs安慰剂(97.5% CI) | P |
|---|---|---|---|
| 安慰剂 | -9.4米 | - | - |
| 3毫克 | + 7.4米 | 16.8米(-2.7-36.4) | 0.01 |
| 10毫克 | + 12.5米 | 22.0米(3.2-40.8) | 0.008 |
表5:6个月时6-MWD的次要终点[20,21]。
多环芳烃症状恶化至少包括以下一种:
•更高的WHO PAH功能等级
•与基线相比，WHO IV级PAH患者无变化
•右心衰症状加重;患者对口服利尿剂治疗无反应。
•需要额外的多环芳烃治疗[20.]。
由Actelion制药公司资助的事件驱动研究也进行了;SERAPHIN ClinicalTrials.gov编号，NCT00660179 [21，得出结论，马西坦降低了PAH患者的发病率和死亡率;同时降低多环芳烃相关死亡或住院的风险。长期SERAPHIN OL临床试验进一步评估了Macitentan在PAH患者中的长期安全性和耐受性。最后，共有287名患者在115周的时间内发生了主要终点事件。在统计学上，服用3mg或10mg马西坦的患者比服用安慰剂的患者有更好的临床结果[6，20.］．
FDA指南Opsumit带有一个方框警告，提醒患者和医护人员，该药物不应用于孕妇，因为它可能会损害发育中的胎儿。女性患者只能通过Opsumit风险评估和缓解策略(REMS)项目接受该药[23，25］．这一限制分配计划要求处方者通过注册该计划进行认证;所有女性患者纳入该计划，并在开始治疗前遵守适用的妊娠检测和避孕要求;药店必须经过认证，并且只能将Opsumit分发给被授权接受它的患者。在年龄、性别、种族、地理区域、病因、单药或联合其他多环芳烃治疗以及WHO FC (I/II和III/IV)中，马西坦10 mg对主要终点的疗效已得到很好的证实。最常见的药物不良反应为鼻咽炎(14.0%)、头痛(13.6%)和贫血(13.2%)、咽痛、支气管炎、头痛、流感和尿路感染。大多数不良反应的强度为轻度至中度[5，23］．
FDA的批准2012年10月，Actelion向美国FDA提交了一份新药申请，寻求批准Macitentan (Opsumit®)对多环芳烃患者的影响[3.］．口服马西坦10mg，每日1次，2013年10月13日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准;加拿大紧随其后[3.］．Opsumit目前由总部位于旧金山的Actelion Pharmaceuticals美国公司销售。5］．
2012年11月22日，Actelion证实其已向欧洲药品管理局(EMA)申请市场授权申请(MAA)，并已收到欧盟的批准函，并正在跟进。3.]，来自人用药品委员会，用于治疗多环芳烃;此外，它正在接受全球其他几个国家(瑞士、澳大利亚、台湾和墨西哥)的监管审查，以治疗后者[3.，26］．
未来的方面目前，马西坦正在多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组III期研究MAESTRO(马西坦治疗艾森曼综合征恢复运动能力)中进行研究，以评估马西坦对艾森曼综合征受试者运动能力的影响。在这项正在进行的研究中，大约220名受试者按1:1的比例随机分为2个治疗组(马西坦10mg或安慰剂)，为期16周。在获得良好的临床前试验结果后，一项I/Ib期开放标签研究开始在复发性胶质母细胞瘤患者中使用马西坦。Actelion还希望扩展其与selexipag的协同多环芳烃特许经营权，selexipag是一种处于III期试验中的IP受体激动剂。GRIPHON的主要试验结果将于2014年公布[5，6，27］．
生化的特性马西坦的系统名称(IUPAC)为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺胺或磺胺，N-[5-(4-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基胺(图2）.马西坦的一种代谢物在ET受体上也具有药理活性，估计其效力约为母体药物的20%在体外［6，28］．
图2:马西坦及其活性代谢物(ACT-132577)的化学结构。
马西坦是一种稳定的结晶粉末，不吸湿，不溶于水，不感光。应存放在密闭容器中，室温下，远离高温、潮湿和光线直射[5，23］．它不应该被冷冻和放在孩子够不到的地方。按照标签上的指示处理掉。10毫克片剂的售价为3.08美元[29］．
溶出度曲线表明，所有配方都能在45分钟内快速崩解，马西坦的90%溶出度为>。生物等效性标准满足AUC0-t和AUC0 -∞．片剂的平均Cmax比胶囊低19%，其较低的90%置信限低于可接受的生物等效性范围[28，30.］．
分布系数(Log D)马西坦在正辛醇和磷酸水缓冲液(pH 7.4)之间的Log D为800:1 [1］．与其他ERA相比，由于其低血药浓度和肝脏内的蓄积量极少，因此明显不容易发生药物-药物相互作用(表6) [19］．
| 财产 | 价值 |
|---|---|
| 分配系数D (n辛醇/水缓冲) | 800:1 |
| 日志D | 2.9 |
| 非电离形式(pH值7.4) | 6％ |
| 状态 | 固体 |
| 水溶度 | 6.68 e-03g / l(不溶性) |
| logP | 3.05 |
| logP | 3.69 |
| 日志 | -4.9 |
| pKa(最强酸性) | 7.76 |
| pKa(最强碱性) | 2.26 |
| 生理上的电荷 | 0 |
| 氢受体计数 | 9 |
| 氢供体计数 | 2 |
| 极表面积 | 128.22 |
| 可旋转键数 | 9 |
| 折射性 | 126.98 |
| 极化率 | 50.55 |
| 环数 | 3. |
| 生物利用度 | 1 |
| 五法则 | 没有 |
| Ghose用过滤器 | 没有 |
| Veber法则 | 没有 |
| MDDR-like规则 | 是的 |
表6:马西坦[19]的理化参数。
商业剂型(OPSUMIT)马西坦10mg(薄膜包衣片。5.5毫米，圆形，双凸，白色至灰白色，镀有薄膜片，一面刻有“10”字)[5］．我tcontains excepients like 37 mg of lactose (as monohydrate), approximately 0.06 mg of lecithin (soya) (E322) Microcrystalline cellulose (E460i), Sodium starch glycolate Type A Povidone, Magnesium stearate (E572), Polysorbate 80 (E433) Film coat, Polyvinyl alcohol (E1203), Titanium dioxide (E171), Talc (E553b), Xanthan gum (E415), etc. [5］．
不兼容不适用。
保质期3年
储存特别注意事项不要在30°C以上储存。
容器的性质和内容白色，不透明的PVC/PE/PVdC/铝箔水泡纸箱，内含15或30片覆膜片。白色高密度聚乙烯瓶，硅胶干燥剂，纸盒装30片覆膜片(3)。
药物动力学马西坦对氧化去种群产生一种活性代谢物ACT-132577。马西坦和ACT-132577均可排出体外[31]通过尿液(约占所有代谢物的2/3)和粪便(1/3)(4,5)(表7) [6］．大体上，马西坦吸收缓慢，剂量为300mg时，可使t1／2为17.5 h。C马克斯(95% CI)为0.83，表明低于马西坦的剂量比例药代动力学。在血浆中，发现了一种具有药理活性的氧化去丙基代谢物ACT-132577，而在尿液中检测到两种轻微的代谢物。t1／2(95% CI)为65.6 h(53.1)。马西坦剂量依赖性地使内皮素-1浓度在600 mg剂量时增加了2.2倍(95% CI)，但对总胆盐没有一致的影响[32］．马西坦在300毫克的剂量下耐受良好。最大耐受剂量。头痛、恶心和呕吐是剂量限制的不良事件[6］．
| 财产 | 价值 |
|---|---|
| 半衰期 | 16个小时 |
| 血浆浓度峰值时间 | 8小时后到达 |
| 与血浆蛋白结合 | 99%与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。 |
| 配送量 | 50 L |
| 新陈代谢 | 它主要由CYP3A4代谢。 |
| 消除 | 50%在尿液中24%在粪便中 |
| 肾损害CrCl (15-29 ml/min) | 分别增长了30%和60%。这种增加被认为不具有临床意义。 |
| 肝损伤 | 减少轻度、中度或重度肝功能损害的暴露。然而，这种减少在临床上并不显著。 |
表7:马西坦[6]的药代动力学分析
通过实时RT-PCR对LS180细胞进行mRNA水平诱导定量，发现马西坦显著诱导细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)、p -糖蛋白(P-gp, ABCB1)、有机阴离子溶质载体1B1 (SLCO1B1)和尿二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A3 (UGT1A9)的mRNA表达。通过报告基因分析，马西坦被确定为一种有效的孕烷X受体(PXR)激活剂。利用转运蛋白过表达细胞系和各自转运蛋白的荧光特异性底物，对药物转运蛋白进行评估，发现马西坦是P-gp、乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)、SLCO1B1和SLCO1B3的抑制剂。使用商业试剂盒证明，马西坦是CYP3A4和CYP2C19的中度抑制剂。单次口服10mg马西坦后，药代动力学参数，包括曲线下面积从0到∞(AUC∞)由血浆浓度-时间剖面[19］．对于肝肾功能受损的患者，没有必要调整马西坦的剂量，因为马西坦的药代动力学改变被认为与临床无关[33，34］．
在一项对6名健康男性受试者单次口服10 mg剂量c -马西坦的马西坦的配置和代谢研究中(14)，使用液体闪烁计数器测定基质中的放射性。粪便和尿液中放射性的平均(±SD)累积回收率为给药剂量的73.6%(±6.2%)，尿液中放射性的累积回收率为49.7%(±3.9%)，粪便中放射性的累积回收率为23.9%(±4.8%)。所提出的代谢物结构基于质谱特征，并在可用时与参考化合物ACT-132577(主要在尿液中)和羧酸代谢物ACT-373898(主要在粪便中)进行了比较。与血浆相比，全血中的总放射性浓度较低。这些结果表明，马西坦及其代谢物与红细胞结合或渗透较差[31，33，34］．
在这项单中心、开放标签研究中，每组各种族血统的10名健康受试者，男女比例为1:1，给予单次口服10mg剂量的马西坦。采集血液样本以测定马西坦及其活性代谢物ACT-132577的血浆水平。使用标准评估监测安全性和耐受性(表8) [30.，31］．
| 药品名称 | 半衰期(小时) | 日，达到稳定状态。 | 配送量 |
|---|---|---|---|
| 行为- 132577 | 48 | 天# 7 | 40 L |
| Macitentan | 16 | 天# 3 | 50 L |
表8:马西坦与其代谢物(ACT-132577)的药代动力学差异[30,31]
对于马西坦及其代谢物，女性对ACT-132577的暴露量比男性受试者高约15%。ACT-132577(低效代谢物)，半衰期约48小时，累积约8.5倍。在健康受试者和肝脏SRFI受试者中，马西坦和ACT-132577(活性)的血药浓度-时间分布相似[30.，34］．
马西坦在给药后8小时内达到最大血药浓度。口服后的绝对生物利用度尚不清楚。此后，马西坦及其活性代谢物的血浆浓度缓慢下降，其明显的消除半衰期分别约为16小时和48小时。在健康的受试者中，食物不会干扰吸收;因此，马西坦可伴食或不伴食服用[6，33］．
分布马西坦及其活性代谢物与血浆蛋白高度结合(> 99%)，主要与白蛋白结合，少量与α - 1-酸性糖蛋白结合。马西坦和ACT-132577的表观分布体积(Vss/F)分别约为50 L和40 L，表明两者在组织中分布良好[6］．
新陈代谢马西坦经历四种主要的代谢途径。磺胺氧化脱丙基生成具有药理活性的代谢物。这种生物转化依赖于细胞色素P450，主要是CYP3A4(约99%)，还有少量的CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19。活性代谢物在人血浆中循环，可能有助于药理作用。其他代谢途径产生无药理活性的产物。CYP2C家族的几个成员，即CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19，以及CYP3A4，参与了这些代谢物的形成[6，31］．
消除马西坦只有在广泛代谢后才会排出体外。主要排泄途径为尿液，约占剂量的50% [6］．
特殊人群年龄、性别或种族对马西坦及其活性代谢物的药代动力学无临床相关影响[5］．
肾功能损害重度肾损害患者暴露于马西坦(CrCl 15-29 mL/min)及其活性代谢物分别增加1.3-(60%)和1.6-(30%)倍。然而，这种增加被认为与临床无关[34］．
肝损伤在轻度、中度或重度肝功能损害(Child-Pugh A级、B级和C级)的受试者中，马西坦的暴露量分别减少21%、34%和6%，活性代谢物减少20%、25%和25%。这种减少被认为与临床无关。其他ERAs也会引起转氨酶升高、肝毒性和肝衰竭[6，34］．
怀孕给孕妇服用马西坦可能会对胎儿造成伤害。孕妇禁用马西坦[6］．
血红蛋白降低马西坦和其他ERA可引起血红蛋白浓度和红细胞压积的降低。这些减少发生在早期，之后稳定下来。严重贫血患者不建议开始使用马西坦。建议在开始治疗前检查血红蛋白，治疗期间检查混响[6］．
与酶诱导剂/抑制剂相互作用这种药物是由一种肝脏酶CYP3A4代谢的。强CYP3A4诱诱剂，如利福平，可显著降低马西坦暴露(降低药物血浆浓度AUC 79%)，而同时使用强CYP3A4抑制剂，如酮康唑，马西坦暴露约加倍。许多HIV药物如利托那韦(CHEMBL163)是CYP3A4的强抑制剂[6］．环孢素联用对马西坦及其活性代谢物的浓度只有轻微影响[31］．
内皮素受体存在于血管和平滑肌的内皮细胞中。马西坦通过与内皮素A和B受体(ET)结合拮抗/阻断内皮素受体一个和等B)，阻止激动剂内皮素-1 (ET-1)结合和刺激ET一个和等B受体(6］．
作用机制马西坦是一种内皮素受体拮抗剂(ET一个)，可阻止ET-1与ET- a和ET- b受体的高亲和力结合，并持续占用肺动脉平滑肌细胞中的ET受体。它的一种代谢产物，虽然20%的效力，也在ET系统中活跃。内皮素(ET -1)及其受体(ET一个和等B)可介导多种有害作用，如血管收缩、纤维化、增生、肥大及发炎[6］．在多环芳烃等疾病中，局部ET系统上调，对血管肥大和器官损伤产生有益影响[5］．
马西坦是一种口服有效的双内皮受体拮抗剂(ERAs)，对两种内皮细胞A (ET)均有效一个)和内皮B (ETB)受体。马西坦对ET的选择性一个是ET的100倍B在体外(1).马西坦抑制内皮素(ET) -1与两种ET的结合一个和等B受体。因此，它可以阻止内皮素介导的第二信使系统的激活，从而导致血管收缩和平滑肌细胞增殖[20.，33］．马西坦显示血浆内皮素(ET) -1浓度呈剂量依赖性增加。增加的原因是ET的封锁B受体，负责清除肺水平的ET-1。马西坦及其活性代谢物(ACT-132577)对ET的选择性分别高50倍和16倍一个受体比ET的受体要多B受体(5，6］．
肺血流动力学研究PAH患者的临床疗效研究是在治疗6个月后通过患者的血流动力学参数进行评估的。接受10mg治疗的患者(N=57)与安慰剂治疗的患者(N=67)相比，肺血管阻力的中位数降低了37% (95% CI 22-49)，心脏指数增加了0.6 L/min/m2 (95% CI 0.3-0.9)。
心脏电生理研究在一项随机、安慰剂对照、健康受试者阳性对照的四向交叉研究中，重复剂量马西坦10和30 mg(推荐剂量的三倍)对QTc间隔没有显著影响[5，6，35］．
马西坦治疗多环芳烃的症状，其特征是将血液从心脏右侧(心室)输送到肺部的大动脉中的高血压。当肺的小血管出现血流阻力时，右心室必然会更加努力地将足够的血液泵入肺部。因此，马西坦可以放松这些血管，增加肺的供血，从而减少心脏的负荷[23］．
马西坦及其主要代谢物联合使用可降低硬皮病成纤维细胞48小时后的SMA水平，并伴有损伤性皮肤症状(26)。研究显示，卵巢癌细胞[17]，多药耐药，通过内皮素轴表达，对双重ET拮抗剂治疗精确敏感，并可对紫杉醇和顺铂再敏感。这种联合治疗显示肿瘤缺陷显著减少[17］．
它正在成为一种治疗与慢性组织ET系统激活相关的心血管疾病(即心力衰竭、心绞痛、肺动脉高压和全身性高血压以及勃起功能障碍)的新型药物[15］．实验已经conﬠrmed, ET系统在2型糖尿病慢性并发症的发病机制中起signiï¬Â的作用。这种糖尿病引起的改变可通过马西坦治疗减轻[16］．
Macitnetan (OPSUMIT®)可与食物一起或不吃食物口服，根据临床结果，马西坦的推荐剂量为10mg，每天一次。这种药应该每天同一时间服用。如果患者漏服了一剂药，应尽快服用，然后在预定时间定期服用下一剂药。如果漏服一剂药物，应避免同时服用两剂。多环芳烃(WHO第一类)的治疗可延缓疾病进展[5］．
65岁以上老年患者慎用此药。此外，对于肝或肾损害的患者，根据药代动力学数据不需要调整。不建议透析患者使用该药。此外，马西坦在儿科人群中的临床安全性和有效性尚未确立[5，6］．
剂量的修改儿科:在儿科人群中，尚未对年龄与马西坦疗效的关系进行适当的安全性和有效性研究[20.］．
老年:到目前为止进行的适当研究还没有显示出限制马西坦在老年人中的作用的老年特异性问题。然而，65岁以上的患者不需要调整剂量。75岁以上患者的临床经验有限。因此，在该人群中应谨慎使用马西坦[23］．
肾功能损害:严重时(CrCl 15-29 mL/min)，不需要修改剂量。根据PK数据，肾损害患者不需要调整剂量[23］．
肝损伤:轻度、中度或重度(Child-Pugh A、B和C类):不需要改变剂量。然而，在伴有中度或重度肝功能损害的PAH患者中使用马西坦尚无临床经验。严重肝功能损害患者不得使用马西坦[5，6，23，35］．
该药增加转氨酶水平(大于正常上限(> 3 × ULN)的三倍，10mg OD剂量(表9）.
| 转氨酶升高 | Macitentan10毫克 | 安慰剂 |
|---|---|---|
| >3 × ULN | 3.4% | 4.5% |
| >8 × ULN | 2.1% | 0.4% |
表9:SERAPHIN研究中氨基转移酶升高的发生率
过量:在接受单剂量600 mg OPSUMIT的健康志愿者中观察到恶心、头痛、呕吐等严重不良反应®(初始批准剂量的60倍)。因此，在药物过量的情况下，必须采取支持措施。由于马西坦蛋白结合程度高，透析不太可能有效[5，6，35］．
在本文前面讨论的长期试验(SERAPHIN)中，使用发病率和死亡率的主要终点来评估马西坦的临床疗效和安全性。研究中所有的恶化事件都由一个独立的裁决委员会确认，对治疗分配不知情[5，21］．涉及马西坦(10mg)治疗的安全性研究显示，与安慰剂治疗的13%患者相比，22%的患者在第6个月时至少改善了一个WHO功能等级。所有这些事件时间终点均采用Kaplan-Meier方法估计，并采用log-rank检验进行分析。为解释过早停止治疗而进行的敏感性分析与初步分析一致。马西坦可显著降低症状性多环芳烃患者的发病率和死亡率[26，36］．
根据马西坦的临床研究，最常见的不良反应为鼻咽炎(14%)、支气管炎(12%)、贫血(13%)、头痛(13.6%)、贫血(13.2%)、支气管炎(12%)、流感(6%)和UTI(9%)。大多数不良反应的强度为轻度至中度[21，23］．更常见的不良症状包括皮肤苍白、用力时呼吸困难、异常出血或瘀伤、疲劳或虚弱。比较少见的有:腹部或胃部疼痛或压痛;大便呈黏土色，尿色深，排尿困难，有灼烧感或疼痛，尿频，下背部或侧痛，肌肉疼痛，呼吸困难，胸闷，眼睛或皮肤发黄[23，32］．
在一项长期双盲研究中，7.0%的PAH患者使用10mg马西坦后出现低血压，而安慰剂组为4.4%。这与马西坦10mg组3.5个事件/100名患者-年有关，而安慰剂组2.7个事件/100名患者-年。使用马西坦也有水肿/液体潴留的报道，这也是右心衰和潜在多环芳烃疾病的临床表现[23］．可能会出现一些通常不需要就医的副作用，而且随着身体适应药物，这些副作用通常会在治疗期间消失[5，6，23，35］．
马西坦可能与下列药物发生反应。因此，不建议同时使用这两种药物与马西坦。但如临床情况需要，处方者可改变给药剂量或给药时间[23］．与马西坦相互作用的药物包括;波塞普韦、波生坦、卡马西平、克拉霉素、科尼瓦坦、达拉非尼、德拉韦林、地塞米松、依非韦仑、埃利卡巴韦/考比司他特/恩曲他滨/替诺福韦、埃斯利卡巴平、依特拉韦林、福萨姆普纳韦、伊马替尼、茚地那韦、异烟肼、酮康唑、洛匹那韦、那夫西林、奈非那韦、奈韦拉平、尼卡地平、奥卡西平、苯妥巴比妥、泊沙康唑、primidone、奎尼丁、利福喷丁、利托那韦、利托那韦、伏立康唑、米托坦、西地那韦、阿他那韦、cobicistat、enzalutamide、磷苯妥英、伊曲康唑、奈法唑酮、苯巴比妥、苯妥英、利福平、沙奎那韦、圣约翰草、替那韦等。[5，6，23］．
体外研究马西坦由细胞色素P450酶代谢，主要为CYP3A4、CYP2C8、CYP2C19。马西坦10mg，每日1次，对细胞色素P450酶无抑制或诱导作用。此外，它既不是多药耐药蛋白(P-gp, MDR-1)的底物也不是抑制剂。
马西坦或其活性代谢物(ACT-132577)在临床相关浓度下不抑制肝或肾摄取转运蛋白，即有机阴离子转运多肽(OATP1B1)和(OATP1B3)。马西坦和/或其活性代谢物不是转运多肽的底物，而是通过被动扩散进入肝脏。它也不与胆盐输出泵(BSEP)和钠依赖性牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)相互作用[5，19，35］．在正常剂量下，马西坦及其代谢物也能抑制乳腺癌抵抗蛋白(BCRD)。
已研究马西坦及其活性代谢物的药物相互作用仅在健康成人中进行过研究[36］．
华法令阻凝剂:(避免)马西坦10 mg，每天1次，多次给药对单次给药25 mg华法林后暴露于s -华法林(CYP2C9底物)或r -华法林(CYP3A4底物)无显著影响。马西坦对华法林国际标准化比值(INR)的药效学无影响。此外，战争对马西坦及其活性代谢物(ACT-132577)的药代动力学没有影响。
西地那非:(不需要调整剂量)西地那非20 mg t.i.d的暴露量在同时给予马西坦10mg每日1次期间增加了15%。西地那非(CYP3A4底物)对马西坦的药代动力学没有影响，而暴露于马西那非活性代谢物(ACT-132577)的剂量减少了15%。所有这些变化都与临床无关，在肺动脉高压(PAH)患者中，一项安慰剂对照试验确定了马西坦联合西地那非的安全性和有效性[37］．
酮康唑:酮康唑是一种强效CYP3A4抑制剂，每日一次，服用酮康唑400 mg时，马西坦暴露量约增加2倍。然而，增加了大约。3倍，酮康唑200毫克，每日两次，使用生理药代动力学(PBPK)模型。马西坦的活性代谢物暴露量减少了26%。当马西坦与强效CYP3A4抑制剂同时使用时，必须采取预防措施。
环孢霉素A:(不需要调整剂量)马西坦与环孢素A 10mg b.i.d联合治疗，对马西坦及其活性代谢物的稳态暴露没有影响(ACT-132577)。
强效CYP3A4诱导剂(避免):利福平是一种有效的CYP3A4诱导剂，它使稳态状态下的马西坦暴露量减少了79%，但对其活性代谢物的暴露量没有影响。在利福平等强效CYP3A4诱导性药物的存在下，Macitentan的疗效降低。因此，应避免将马西坦与此类诱导剂联合使用。
激素避孕:虽然激素避孕药的特定药物-药物相互作用研究尚未得到证实，但马西坦不影响其他CYP3A4底物的暴露，如西地那非。因此，激素避孕药的疗效不会降低[5，20.，35］．
医疗保健专业人员必须被告知患者的完整历史，如果任何类型的过敏，如对食物，染料，防腐剂，或动物，或任何其他不寻常的过敏之前袭击患者。这些可能会干扰玛西坦治疗[23］．
黑匣子警告怀孕:马西坦是孕妇禁忌症，也适用于未使用可靠避孕措施的有生育潜力的妇女，因为它与孕妇的胎儿毒性有关。
怀孕类别:X;给动物服用会产生致畸作用。如果孕妇使用马西坦，可能会导致严重的出生缺陷。
适用于有生育潜力的妇女:只有在证实没有怀孕的情况下，才应开始对具有生育潜力的妇女进行马西坦治疗。妇女在停药后一个月内不应怀孕。建议在使用马西坦治疗期间每月进行妊娠测试，以便及早发现妊娠[35-38］．
研究:兔和大鼠均有心血管和下颌弓融合异常;在所有测试剂量水平下，从怀孕晚期到哺乳期的雌性大鼠给药均导致幼鼠存活率下降，后代雄性生育能力受损[25］．
母乳喂养:目前还没有数据表明，玛西坦是否会从人乳中排泄。马西坦及其代谢物被发现存在于哺乳期大鼠的乳汁中。处于母乳喂养危险中的孩子不应被排除在外。因此，哺乳期禁用玛西坦[5，6］．
男性生育能力在使用马西坦治疗后，许多研究观察到雄性动物睾丸管萎缩的发展。这一发现与人类的相关性尚不清楚，但不排除精子发生的恶化和精子数量的恶化。
研究:生育能力受损:对出生后第4天至第114天的幼鼠进行治疗，导致体重增加和睾丸管萎缩减少，暴露量是人类暴露量的7倍。
生育率没有受到影响在慢性毒性研究中，在大鼠和狗的暴露量分别大于人类暴露量的7倍和23倍时，观察到可逆的睾丸小管扩张。在2年的治疗后，大鼠在4倍于人类暴露的剂量下出现管状萎缩。在暴露于人类暴露的19到44倍的范围内，马西坦对男性或女性的生育能力没有影响，对雄性大鼠的精子数量、活力和形态没有影响。治疗两年后，小鼠睾丸未见异常[5，6，35］．
动物毒理学在狗身上，马西坦降低血压的暴露与治疗性人类暴露相似。治疗4至39周后，在人类暴露量的17倍处观察到冠状动脉内膜增厚。由于物种特有的敏感性和安全裕度，这一发现被认为与人类无关。在对小鼠、大鼠和狗进行的长期研究中，在暴露于人类暴露量的12至116倍的情况下，没有发现肝脏不良情况[5，6，35］．
影响驾驶和使用机器的能力马西坦已经证明对驾驶和使用机器的能力有轻微影响。在考虑患者驾驶和使用机器的能力时，应牢记患者的临床状况和马西坦的不良反应情况(如头痛、低血压)[5，6，35］．
报告疑似不良反应在批准药物疗效后报告疑似不良反应很重要。它允许持续监测药品的收益/风险平衡。在玛西坦手册中，卫生保健专业人员应通过国家报告系统报告任何可疑的不良反应[5，6，35］．
实验室异常(来自SERAPHIN研究)血红蛋白:在PAH患者的双盲研究中，与安慰剂相比，马西坦10mg导致血红蛋白平均降低1g /dL。大约8.7%的患者血红蛋白浓度下降至10 g/dL以下，而安慰剂治疗患者的这一比例为3.4%。
白细胞:马西坦10mg导致平均白细胞计数从基线0.7 × 109/L下降，但在安慰剂治疗患者中没有观察到变化。
血小板:马西坦10mg也与平均血小板计数下降17 × 109/L相关，而安慰剂治疗患者的平均血小板计数下降11 × 109/L。
水肿/液体潴留:经常使用ERAs引起水肿，也是右心衰和潜在PAH疾病的临床症状。马西坦10mg和安慰剂治疗组水肿发生率分别为11.0次/ 100患者年和12.5次/ 100患者年[5，6，35］．
其他医学适应症其他医疗问题的存在可能会影响马西坦的使用。马西坦可加重贫血或严重肝病。马西坦片剂，必须整片吞下，不可压碎、破碎或咀嚼。它还受限于发行计划。Macitentan附带一份额外的患者信息表，称为用药指南。因为，它与血红蛋白和红细胞压积浓度降低有关;如果存在严重贫血，则不建议使用ERAs治疗。如发生肺水肿，应考虑合并肺静脉闭塞性疾病的可能性，如确诊，应停止同时用药，并应避免与强效CYP3A4抑制剂联合使用[5，6，23，35］．
如上所述，Macitentan属于ETRA类治疗PAH的孤儿药，是一种新的更好的药物。与其他ETRA相比，它具有更长的受体结合性能和更大的组织渗透;它的禁忌症较少，但具有较好的肝脏安全性，每日仅使用一次[38］．马西坦可显著降低因多环芳烃而死亡或因多环芳烃住院的风险。进一步证实，马西坦可被视为一种革命性药物，在治疗性长期治疗中具有重要意义，是一种更好的多环芳烃相关结局的替代疗法。
没有一个
美国食品和药物管理局;ET/ERA 's /ETRA 's:内皮素受体拮抗剂;PAH:肺动脉高压;世界卫生组织职能类;CVS:心血管系统;MWD:分钟步行距离;OD:每日一次;国际纯粹与应用化学联合会;IPF:特发性肺纤维化;HIV:人体免疫缺陷病毒曲线下面积相对与无限大; CYP3A4: Cytochrome P450 3A4 (EC 1.14.13.97); Da (g/mol) : Daltons (gram per mole); AUC0−t and AUC0−∞: Area Under the Curve Relative and Infinity; Log P: Partition Coefficient; PVC/ PE/PVdC: Tripac; MDDR: Drug Data Report; Cmax: Peak Concentration of Drug in Blood; t1／2:半衰期;信使核糖核酸;SD:标准差;CrCl: Créatinine清除率;Vss/F:稳态吸收依赖表观分布体积;EU:欧洲联盟;RT-PCR:逆转录聚合酶链反应;AE:不良反应;ALT/AST:谷草转氨酶-丙氨酸转氨酶;有机阴离子转运多肽; UTI: Urinary Tract Infection; SMA: Spinal Muscular Atrophy.
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