识别神经肌肉阻滞剂潜在二价致敏剂的建模方法

摘要

摘要目的:过敏反应神经肌肉阻滞剂(nmba)可在初次接触时引起，也可能是由于其他药物或化学物质的交叉致敏。雷竞技网页版我们的目的是研究与nmba具有相同化学特征的二价分子是否可能导致交叉敏化。方法:利用所有nmba共有的化学特征(两个正极或可电离特征相距1.0807 nm)构建药效团键，并利用该键筛选drug Bank®数据库中经fda批准的药物小分子(1541个分子)。根据三个主要参数(拟合值、相对能量和平均极性表面积)的值对所选分子进行分类。结果:从药效团键中筛选出nmba类药物13种，非nmba类药物88种。在这88种药物中，42种具有较高的参数值，被认为是优先的交叉致敏剂。这些药物包括多巴胺D2受体配体阿立哌唑和多潘立酮。福可定、尼扎替丁、雷尼替丁、安曲芬、卡麦角林和氯己定在一定程度上最符合极性特征、生物利用度和电离率的要求。结论:我们的数据支持了福可定可能是潜在的NMBA交叉增敏剂的假设。他们证实了患者血清抑制试验的结果，表明多巴胺D2受体配体可能是交叉致敏剂。 They also identified chlorhexidine, a widely used disinfectant incriminated in several cases of immediate hypersensitivity reactions, as a potential cross-sensitizer. Pharmacophore modelling is an inexpensive, straightforward approach that can be used to identify potential NMBAcross-sensitizing代理。

关键字

神经肌肉阻滞剂，增敏剂，交叉增敏剂，分子模型，药效团，伏可定，氯己定。

介绍

过敏反应主要由神经肌肉阻滞剂(nmba)通过免疫球蛋白E (IgE)介导的机制引起的[1]。

nmba引起的过敏反应可在第一次接触时发生，也可能是由于与其他药物或化学品接触致敏。雷竞技网页版这个问题并不是nmba所特有的，因为对造影剂的反应经常发生在第一次接触时，这表明以前通过未知分子致敏[2]。

nmba属于多种化学家族，它们都含有两个相距1-1.45 nm的铵基。这些铵基，要么是两个季铵离子(QAI)或一个QAI和一个叔质子化胺，能够引起神经肌肉阻滞[3.但也负责NMBA与IgE的结合。两个相距1.5 nm的结合位点可以使两个肥大细胞结合的IgE分子交联[4]。

然而，与大多数ige介导的过敏事件不同，许多nnba引发的反应发生在第一次接触[雷竞技网页版4，5]。此外，NMBA反应性IgE抗体不仅可以识别一种NMBA，还可以识别其他NMBA。这促使人们想到，一些药物和环境因子可能作为致敏剂和诱导剂，使IgE分子能够结合nmba。早在20世纪80年代，人们就开始尝试鉴定含有季铵离子的致敏剂，研究使用过敏患者的血清抑制与nba特异性IgE分子的结合[6]。该方法主要鉴定具有一个(单价)、两个(二价)或多个季铵基团的分子，但受过敏患者血清可用性的限制。

在寻找NMBA过敏反应的潜在致敏剂时，我们使用了一种以药效团为导向的策略，该策略定义了构成一组分子的共同特征的化学特征，并在没有生物靶点结构信息时广泛用于药物发现[7]，并于最近引入，以改善意外不良反应的早期发现[8]。从一组具有代表性的NMBA中产生药效团，并筛选一组小分子以确定可能的NMBA致敏药物。

方法

使用Catalyst开发药效团生成协议^®在Accelrys Discovery Studio 2.5中实现的基于广义CHARMm力场的算法。图1图中为配体制备、药效团关键生成和药物筛选的步骤A或A′至D。

配体的准备

配体制备(步骤A或步骤A’)，无论是药效团关键生成还是药物筛选，都涉及:(i)使用“制备配体协议”进行电离状态归属和三维坐标生成。使用药物库的估计pKa值预测pH范围为5.5-9.5的电离状态^®(ii)使用相应方案的“最佳”选项生成符合性，以完全覆盖构象空间［9]。

药效团的一代

为了设计药效团，我们叠加了四个NMBA(步骤B)，每个NMBA代表一个NMBA类(图2):管库尔碱和阿曲库尔铵，一种刚性和柔性的双四氢异喹啉;琥珀酰胆碱，一种柔性的乙酰胆碱二聚体;潘库尔铵，一种氨基类固醇。“HipHop”演算法[10]的“药效团生成协议”产生了一系列的分子排列，并确定了分子共有的正电离特征或电荷的配置。得到的药效团密钥由两个带正电或可电离的基团组成，平均中心间距为1.081 nm(误差范围为0.741 ~ 1.421 nm)。

数据库筛选

我们筛选了美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物库中的小分子药物^®资料库(1541种药物)[11]，并考虑当前涉及该药的信息，插入福可定(pKa1=8.38;pKa2 = 6.67) (12]在过敏反应发生中的作用[13，14]。我们使用“药效团映射协议”(步骤D)和“灵活拟合”选项来最小化药效团键的特征之间的距离，并绘制分子中的原子。匹配参数为拟合值(FV)、相对能(RE)和平均极面面积(MPSA)。FV是一个无量纲参数(范围0-2)，描述了化学成分之间的重叠药效团键和构象模型。公式FV=Σ [1- Σ (D/T)]²]，其中D是特征从位置约束中心的位移，T是特征的位置约束球的半径(即公差)。RE是构象模型的总能量和最低可用能量之差(范围0到∞，kcal.mol)¹)。RE与对足够大的构象种群的要求有关，这意味着能量水平的相对种群是RE的函数。FV阈值高于1.5和RE阈值低于20 kcal.mol的分子¹被认为具有高级参数值。MPSA是分子中所有极性原子的表面总和(Å)²)，并对每个分子进行测量，以解释nmba的极性特征。疏水参数的包含，不像正电离特征或电荷，没有很好的几何定义，可能会产生假阳性。

结果

图1利用药效团键对数据库中1542种小分子药物的筛选进行总结，筛选出101种药物，其中13种为nmba, 88种为非nmba。举个例子，图3在药效团键中显示福尔可定。

每个NMBA都有两个条目表1: i-最佳燃料消耗量及相关燃料消耗量;ii-最低燃料消耗量及相关燃料消耗量。所有13种NMBAs要么具有高FV，要么具有低RE。使用药效团键选择的大量NMBAs，包括六氟铵(一种烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂)，表明该键确实是这类药物的共同点。我们的药效团关键稳健性通过以下方式得到验证:(i)我们两次随机选择了四个nmba，而不是图2得到两个药效团，其各部分的距离分别为0.9094 nm和1.2293 nm。在三个药效团中，我们的初始药效团键对所有nmba的平均FV最好(1.95，而其他两个药效团键的平均FV为1.88和1.78);(ii)我们将四个选定的NMBA中的一个换成了同一个班级的NMBA。两个片段之间的距离不变(1.081 nm)。我们的数据库中唯一没有选择的NMBA是哌库溴铵，因为它的特殊电离谱。

表1:NMBA的参数值符合药效团。

在入选的88种非nmba药物中，有42种因FV和RE匹配参数值较高而被认为是“优先致敏剂”(表2)。

表2:42种被认为是优先致敏剂的非nmba药物的参数值。

这42种药物中的许多都是由于其药理学特性(乙酰胆碱酯酶抑制剂氨苯铵和deecarium)或它们作为NMBA增强剂的作用(8种氨基糖苷类，3种多肽和2种四环素)而被预期的。此外，抗生素4种(大环内酯类药物2种、链霉素类药物(奎奴普汀)1种、糖肽类药物(万古霉素)1种)，抗肿瘤、2H2拮抗剂4种，抗精神病药物3种，其中多巴胺D2受体配体药物2种(阿立哌唑和多潘立酮)，受体阻滞剂2种，杂类药物11种。有些人不太可能是“优先致敏剂”，因为他们的MPSA高于nmba。MPSA较高的药物均为抗生素，包括NMBA增强剂，以及4种杂项药物(去铁胺、去格雷利克斯、特利加压素和vapreotide)。药效团的FV、RE、MPSA和电离态拟合参数最佳的药物为尼扎替丁、雷尼替丁、安曲芬、卡麦角林和福可定。其余46种药物被标记为“非优先致敏剂”(表3)。其中22种化合物的平面结构与QAI的四面体结构形成鲜明对比，16种药物的匹配参数较低(FV<1.5和/或RE bb0为20 kcal.mol)¹)， 5种钆配体(其构象是在不含钆的情况下生成的)和3种普遍存在的氨基酸(l -精氨酸也是一种含铝化合物)。

表3:46种被认为是非优先致敏剂的非nmba药物的参数值。

讨论

筛选利用药效团键鉴定出数据库中14种NMBA中包含小分子药物的13种NMBA，从而确认该键为NMBA结构的公分母。该键还确定了88名非nmba。其中有42种“优先敏化剂”，选择的依据要么是高药键重叠(FV bbb1.5)，要么是适合键所需的低能量(RE <20 kcal.mol)¹)。为了解释nmba在两个铵中心之外的极性特征，还考虑了药物的MPSA。42种“优先致敏剂”包括抗生素、抗肿瘤药、H2拮抗剂、抗精神病药、受体阻滞剂，以及福可定、氯己定、安曲宁、卡麦角林、卡泊芬净、colestipol、去铁胺体、plerixafor甚至精胺。

的存在洗必泰而在42种非nmba药物中，福可定值得关注。关于福可定，因为它可能有助于其作为致敏剂在NMBAs麻醉期间过敏反应中的作用的假设[13-15]和氯己定，因为这种药物既是一种外用消毒剂，也是一种包裹在中心静脉导管上的防腐剂[16]。

在生物利用度较高的药物中，部分药物含有两种碱胺(如尼扎替丁、雷尼替丁、安曲芬、卡麦角林和福可定)，因此电离率显著[12]，因此符合所有标准。抗精神病药物哌唑乙酯和两种多巴胺D2受体配体阿立哌唑和多潘立酮，以及β受体阻断剂卡替洛尔和卡维地洛至少具有一种弱碱性功能，电离速率降低，因此不太可能结合。

我们的一些发现与Baldo [4他对两名对铝库溴铵有过敏反应的受试者进行了抑制试验，并确定了戊olinium和多巴胺D2受体配体异丙嗪和氯丙嗪为交叉反应分子。我们还发现了两种多巴胺D2受体配体(阿立哌唑和多潘立酮)和戊托林，但排名较低。

总之，这种廉价、直接的分子方法被证明是初步鉴定潜在的NMBA致敏剂的有效工具。我们的药效峰键鉴定出88种NMBA推定敏化剂，其中42种参数值较高，5/42满足所有标准，即福可定、尼扎替丁、雷尼替丁、安曲宁和卡麦角林。氯己定也在42种药物之列，值得特别关注。

没有在体外鉴别交叉致敏物的方法，到目前为止交叉致敏物的鉴别都是基于临床观察。通过计算分析筛选候选致敏药物可能是第一步，并帮助临床医生识别具有强致敏潜力的药物。

参考文献

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