识别神经肌肉阻滞剂潜在二价敏化剂的建模方法

摘要

摘要目的:过敏反应神经肌肉阻断剂(nmba)可在第一次接触时发生，也可能是由于其他药物或化学物质的交叉致敏。雷竞技网页版我们的目的是研究与nmba具有相同化学特征的二价分子是否可能导致交叉敏化。方法:我们从所有nmba的共同化学特征(两个阳性或可电离特征相距1.0807 nm)构建了一个药效团密钥，并使用该密钥筛选drug Bank®数据库中fda批准的小药物分子(1541个分子)。所选择的分子根据三个主要参数(拟合值、相对能量和平均极性表面积)的值进行分类。结果:从药效团关键筛选筛选出13种nmba药物和88种非nmba药物。在这88种药物中，42种具有高参数值，被认为是优先交叉增敏剂。这些包括多巴胺D2受体配体阿立哌唑和多潘立酮。福可定、尼扎替丁、雷尼替丁、安特非宁、卡麦角林和洗必泰在极性、生物利用度和电离率等方面均符合要求。结论:我们的数据支持福可定可能是一种潜在的NMBA交叉增敏剂的假设。他们证实了患者血清抑制试验的结果，提示多巴胺D2受体配体可能是交叉增敏剂。 They also identified chlorhexidine, a widely used disinfectant incriminated in several cases of immediate hypersensitivity reactions, as a potential cross-sensitizer. Pharmacophore modelling is an inexpensive, straightforward approach that can be used to identify potential NMBAcross-sensitizing代理。

关键字

采购产品神经肌肉阻断剂，增敏剂，交叉增敏剂，分子模型，药效团，伏可定，洗必泰。

简介

过敏反应是一个备受关注的问题，主要由神经肌肉阻断剂(nmba)通过免疫球蛋白E (IgE)介导的机制引起[1］．

由nmba引起的过敏反应可在第一次接触时发生，可能是由于接触其他药物或化学物质致敏所致。雷竞技网页版这一问题并非nmba所特有，因为第一次接触无线电造影剂时经常发生反应，这表明之前通过未知分子致敏[2］．

nmba属于多种化学家族，都有两个铵基，间隔1-1.45 nm。这些铵基，不是两个就是两个季铵离子(QAI)或一个QAI和一个叔质子化胺，可诱导神经肌肉阻滞[3.]但也负责NMBA与IgE的结合。相隔1.5 nm的两个结合位点可使两个肥大细胞结合的IgE分子交联[4］．

然而，与大多数ige介导的过敏事件不同，许多nmba诱导的反应在第一次接触时发生[雷竞技网页版4，5］．此外，NMBA反应性IgE抗体不仅能识别一种NMBA，还能识别其他NMBA。这促使人们认为，一些药物和环境因子可能作为能够结合nmba的IgE分子的增敏剂和诱导剂。早在20世纪80年代，人们就开始尝试鉴定具有季铵离子的增敏剂，当时的研究是使用过敏患者的血清抑制与nmba特异性IgE分子的结合[6］．这种方法主要识别具有一个(单价)，两个(二价)或更多季铵盐基团的分子，但受过敏患者血清可用性的限制。

在我们寻找NMBA过敏反应中潜在的增敏剂时，我们使用了一种以药效团为导向的策略，该策略定义了构成一组分子公共有的化学特征，在没有生物靶标结构信息的情况下被广泛应用于药物发现[7]，并于近期推出，以改善意外不良反应的早期发现[8］．从一组具有代表性的NMBA中生成一个药效团，并筛选小分子池以确定推定的NMBA致敏药物。

方法

药效团生成协议是使用催化剂开发的^®基于广义CHARMm力场的算法在Accelrys Discovery Studio 2.5中实现。图1示配体制备、药效团关键字生成和药物筛选的步骤A或A’到D。

配体的准备

配体制备(步骤A或A ')，无论是用于药效团密钥生成还是药物筛选:(i)使用“制备配体方案”进行电离态归属和生成三维坐标。利用药物库的预估pKa值预测pH值在5.5-9.5范围内的电离状态^®数据库，(ii)生成一致性使用“最佳”选项的相应协议的完全覆盖构象空间［9］．

药效团的一代

为了设计药效团，我们叠加了四个NMBA(步骤B)，每个NMBA代表一个类(图2): tubocurarine和atracurium，分别是一种刚性和柔性的双氢异喹啉，琥珀胆碱，一种柔性的乙酰胆碱二聚体，pancuronium，一种氨基类固醇。“HipHop”算法[10]的“药效团生成协议”产生了一系列分子对齐，并确定了分子共同的正电离特征或电荷的配置。得到的药效团密钥由两个带正电荷或可电离的部分组成，平均中心距离为1.081 nm(公差为0.741-1.421 nm)。

数据库筛选

我们筛选了美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物库小分子药物^®资料库(1541种药物)[11]，并插入福可定，以考虑目前涉及该药物的信息(pKa1=8.38;pKa2 = 6.67) (12]在过敏反应的成因中[13，14］．我们使用“药效团映射协议”(步骤D)和“灵活拟合”选项来最小化药效团键特征之间的距离，并映射分子中的原子。拟合参数为拟合值(FV)、相对能量(RE)和平均极表面积(MPSA)。FV是一个无量纲参数(范围0-2)，描述了化学特征之间的重叠药效团关键和构象模型。由公式FV=Σ [1- Σ (D/T)]给出。²]其中D是该特征从位置约束中心的位移，T是该特征的位置约束球面的半径(又名公差)。RE是一个构象模型的总能量和最低可用能量之间的差值(范围0到∞，kcal.mol^－1)．RE与对足够大的构象种群的要求有关，这意味着能级的相对种群是RE的函数。FV阈值高于1.5而RE阈值低于20 kcal.mol的分子^－1被认为具有较高的参数值。MPSA是分子中所有极性原子的表面和(Å)²)，并对每个分子进行测量，以解释nmba的极性特征。与正电离特征或电荷不同，疏水参数的包含在几何上没有很好地定义，可能会导致假阳性。

结果

图1总结了我们数据库中1542种小分子药物的筛选结果，其中101种药物为nmba, 13种为nmba, 88种为非nmba。举个例子，图3显示福可定拟合药效团的关键。

每个NMBA都有两个条目表1: i-最佳FV和相关的RE, ii-最低RE和相关的FV。所有13个nmba都有高FV或低RE。大量的nmba，用我们的药效团密钥选择，包括六氟铵(一种烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂)，表明这个密钥确实是这类药物的公分母。通过以下方法验证了我们的药效团密钥鲁棒性:(i)我们两次随机选择了四个nmba图2得到另外两个药效团，其各部分的距离分别为0.9094和1.2293 nm。在三个药效团中，我们的初始药效团密钥对所有nmba的平均FV最好(1.95，而其他两个为1.88和1.78);(ii)我们在四个选定的NMBA中，将一个NMBA换成了同一个班级的NMBA。两个基团之间的距离不变(1.081 nm)。我们数据库中唯一没有被选中的NMBA是哌库溴铵，因为它特殊的电离剖面。

表1:NMBA的参数值符合药效团。

在入选的88种非nmba药物中，42种药物因其FV和RE匹配参数值较高而被认为是“优先增敏剂”(表2)．

表2:被认为是优先增敏剂的42种非nmba药物的参数值。

这42种药物中有许多是由于它们的药理学特性(乙酰胆碱酯酶抑制剂ambenonium和demecarium)或由于它们作为NMBA增强剂的作用(8种氨基糖苷，3种多肽和2种四环素)而被预期的。此外，有4种抗生素(2种大环内酯类、1种链霉素(quinupristin)、1种糖肽(万古霉素))、4种抗肿瘤、2H2拮抗剂、3种抗精神病药物(其中2种是多巴胺D2受体配体(阿立哌唑和多潘立酮)、2种-受体阻滞剂和11种杂药。有些人不太可能是“优先致敏者”，因为他们的MPSA高于nmba。所选MPSA高的药物均为抗生素，包括已知的NMBA增强剂，以及4种杂药(铁铁胺、去加列克斯、特利加压素和瓦普肽)。从FV、RE、MPSA和电离态等参数拟合最佳的药物为尼扎替丁、雷尼替丁、安特拉非宁、卡麦角林和福可定。其余46种药物被标记为“非优先增敏剂”(表3)．它们包括22种平面结构的亚胺化合物，与QAI的四面体结构形成鲜明对比，16种低匹配参数的药物(FV<1.5和/或RE>20 kcal.mol .)^－1)、5个不含钆的配体和3个无处不在的氨基酸(l -精氨酸也是一种亚胺化合物)。

表3:46种非nmba药物被认为是非优先增敏剂的参数值。

讨论

筛选使用我们的药效团密钥，在我们数据库的14个NMBA中鉴定出13个包含小分子药物，从而证实了该密钥是NMBA结构的公分母。该密钥还识别出88名非nmba毕业生。其中有42种“优先增敏剂”，它们是根据高药物-键重叠(FV>1.5)或适合该键所需的低能量(RE <20 kcal.mol)选择的^－1)．还考虑了药物的MPSA，以解释除了两个铵中心之外的nmba的极性特征。42种“优先增敏剂”包括抗生素、抗肿瘤药、H2拮抗剂、抗精神病药、-受体阻滞剂，以及福可定、氯己定、安特拉非宁、卡麦戈林、卡泊芬净、colestipol、deferoxamisome、plerixafor甚至精胺。

存在洗必泰在42种非nmba药物中，福可定值得关注。关于福尔可定，因为它可能有助于nmba麻醉期间其作为过敏反应敏化剂作用的假设[13-15]和洗必泰，因为这种药物既是作为中心静脉导管涂层的外用消毒剂[16］．

在选定的生物利用度高的药物中，有些药物含有两种碱性胺(如尼扎替丁、雷尼替丁、安特拉非宁、卡麦角林和福可定)，因此电离率很高[12]，因此符合所有标准。抗精神病药吡乙酯和两种多巴胺D2受体配体阿立哌唑和多潘立酮，以及β受体阻断剂卡替洛尔和卡维地洛，至少有一个弱碱性功能，具有较低的电离率，因此不太可能结合。

我们的一些发现与Baldo的发现非常接近[4他们对两名阿尔库溴铵过敏反应的受试者进行了抑制实验，并确定了戊嗪和多巴胺D2受体配体异丙嗪和氯丙嗪作为交叉反应分子。我们还发现了两种多巴胺D2受体配体(阿立哌唑和多潘立酮)以及戊托利铵，但排名较低。

总之，这种廉价、直接的分子方法被证明是初步鉴定潜在NMBA敏化剂的有效工具。我们的药效团关键鉴定出88种假定的NMBA增敏剂，其中42种具有高参数值，5/42符合所有标准，即福可定、尼扎替丁、雷尼替丁、安特拉法宁和卡麦角林。洗必泰也在42种药物之列。

没有在体外交叉增敏剂的鉴定方法和迄今为止交叉增敏剂的鉴定主要基于临床观察。通过计算分析筛选候选致敏药物可能是第一步，并帮助临床医生确定具有强致敏潜力的药物。

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