一项比较s -氨氯地平2.5mg与外消旋氨氯地平5mg治疗轻中度高血压疗效和耐受性的随机前瞻性研究

摘要

比较s -氨氯地平2.5mg与外消旋氨氯地平5mg治疗轻中度高血压的疗效和耐受性。纳入108例新诊断的轻中度高血压患者。随机分组后，54例患者被分配接受s -氨氯地平2.5mg, 54例患者接受外消旋氨氯地平5mg，每天1次，持续12周。每2周监测血压、心率、踝围等不良反应。每组50名患者完成了研究。结果采用学生t检验进行分析。在2周和6周时，R氨氯地平组降低收缩压和舒张压的疗效更好(p=0.0001)。12周时，两个研究组在降低平均收缩压(32.410.8;29.6±9.0)和舒张(13.45.9;12.0±9.9)血压(p=0.16 & 0.38)。 There was a significant increase in the mean ankle circumference in the Racemic amlodipine group compared to S-amlodipine group at 2, 6 & 12 weeks (p<0.05). There was no statistically significant change in renal & liver function tests. S-amlodipine 2.5 mg is found to be equivalent in efficacy and better in tolerability compared to Racemic amlodipine in mild to moderate hypertension at 12weeks.Racemic amlodipine proves to be more potent than s-amlodipine in reducing blood pressure.

关键字

高血压，s -氨氯地平，外消旋氨氯地平，踝围

简介

全身性高血压是人类最常见的疾病之一，影响全球约20%的人口[1］．印度各阶层人口都患有该病，城市人口(30.9%)的患病率高于农村人口(21.2%)。大多数早期高血压患者没有症状，定期监测血压有助于早期发现高血压[2］．根据2007年美国心脏协会指南，钙通道阻滞剂是治疗无并发症高血压的一线药物之一[3.］．系统- eur试验显示长效钙通道阻滞剂氨氯地平可降低孤立收缩期高血压患者的心血管死亡率和发病率[4］．

氨氯地平，III代二氢吡啶与其他DHPs的药代动力学特性不同，如吸收慢，t1/2长(40hrs)。它产生外周动脉和冠状动脉血管扩张和较少的反射性心动过速。可方便地单次给药，起始剂量为2.5mg，可增加至10mg [5］．虽然氨氯地平作为降压药在很多方面都有优势，但有9.3%的患者因踝关节水肿的副作用而不得不停药[6］．这种不依从性可能显著导致血压控制不良和高血压相关的发病率和死亡率。第二种药物的加入增加了药丸数量，可能会使患者暴露于第二组不良反应，从而增加了不服药的风险。

在结构上，氨氯地平是两种对映异构体S和r的外消旋混合物，由于氨氯地平外消旋混合物对小动脉平滑肌的作用优于静脉，足部毛细血管由于毛细血管前扩张和毛细血管后收缩的反射作用而暴露于非生理的高静水压力下，通过Starling机制导致液体渗出[7］．这种水肿不能用利尿剂缓解，但可以用ACE抑制剂和arb在一定程度上减轻，这证明氨氯地平的水肿不是液体潴留的结果[8，9，10，11］．

手性转换或外消旋药物的单手性版本被认为是获得现有外消旋物的更安全替代品的一种手段。外消旋氨氯地平R异构体与CCB一样无活性，被认为是导致脚底水肿的原因。S-氨氯地平，较新的化合物只含有氨氯地平的S-对映体。与r -异构体(34.9小时)或对映体(44.2小时)相比，s -异构体具有更长的半衰期(49.6小时)，与r -异构体相比，具有一致的药代动力学，在一半的外消旋体剂量下有效，更少的代谢负荷，预防r -异构体在老年人中的积累和可忽略的脚部水肿是s -异构体的额外优势[8］．

先前的研究表明，s -氨氯地平的水肿发生率要低得多(1.3%)，有趣的是，外消旋氨氯地平剂量的一半可降低血压[8］．由于我国在这方面的研究较少，我们的目的是通过比较外消旋氨氯地平5mg O.D和s -氨氯地平O.D在其外消旋体剂量(2.5mg)的一半时对轻中度高血压患者的疗效和耐受性来评估手性的概念。

材料与方法

这项随机、比较、单盲、单中心、前瞻性和平行组研究在获得机构伦理委员会批准并以当地方言获得所有参与研究的患者的书面知情同意后，在一家三级保健医院的高血压门诊进行了为期12个月的研究。

所有年龄在45 - 75岁之间的男性和女性新诊断的轻度至中度高血压患者(平均舒张压在90 - 110 mmHg之间)被纳入该研究。

舒张期血压>110mmHg、心脑血管疾病患者排除在研究之外。妊娠高血压和继发性高血压患者未被纳入研究。糖尿病患者和已经服用抗高血压药物的患者不包括在这项研究中。在评估患者营养状况、外周水肿、黄疸、心肺状态、腹部及眼底检查后，进行尿液分析、血糖、尿素、血清胆固醇、肌酐、肝功能检查、胸部X线片、心电图、腹部超声检查等基线实验室检查。

在使用计算机随机数字表进行随机分组后，54名被分配到对照组的患者给予氨氯地平5mg, 54名被分配到试验组的患者给予S-氨氯地平2.5mg，每天早上一次，持续12周，同时建议限制盐(不添加盐)和定期体育活动。两组患者均给予类似片剂进行适当的致盲。患者被指示每两周到高血压诊所接受药物治疗14天，如果有任何不良事件立即报告。通过药片计数监测依从性。对照组和试验组每2周评估一次临床反应。如果患者在6周时收缩压未从基线降低≥10mmHg，则计划退出研究[12］．

两组患者休息10 min后，每2周随访一次，用标准水银血压计测量血压(坐位SBP/DBP)，测量踝围在内踝中点以上5cm处观察水肿情况。12周重复血糖、胆固醇、肝肾功能检查，以检测药物诱导的生化改变。

两个研究组的基线特征均采用非配对学生t检验和皮尔逊卡方检验进行匹配。采用配对t检验分析和解释组内药物的疗效和耐受性，采用非配对t检验在不同时间间隔内分析和解释各组间药物的疗效和耐受性。采用独立学生't'检验分析实验室参数。上述统计分析是在S.P.S.S.(社会科学统计包)(version-13.0)中完成的。p值<0.05 (p<0.05)为有统计学意义。

结果

在328名接受筛查的患者中，108名被随机分配到研究组，每组50名患者完成了研究。［图1]显示参加者报名情况及跟进情况。

在分析患者的基线特征时，两组患者在年龄、性别、收缩压、舒张压、踝围、肝功能检查和肾功能检查方面具有统计学差异(P<0.05)，见表1．

外消旋氨氯地平和s -氨氯地平在第2、6、12周时进行疗效分析。2周时，消旋氨氯地平将平均收缩压从平均基线值154.4 mmHg降低至133mmHg，而s -氨氯地平将平均收缩压从平均基线值152.2 mmHg降低至140.8mmHg。在这两种情况下，降低是显著的(p =0.0001,0.0001)。

在第6周分析数据时，发现外消旋氨氯地平组的平均收缩压比基线值154.4mmHg下降了125.4mmHg, s -氨氯地平组的平均收缩压从基线值152.2mmHg下降到132mmHg。两组的这种降低都是显著的(p=0.0001,0.0001)。

2周时，外消旋氨氯地平将平均舒张压从基线值98.6mmHg降低到88.2mmHg，而s -氨氯地平则将平均舒张压从基线值97.2mmHg降低到90mmHg。(p = 0.0001, 0.0001)。外消旋氨氯地平治疗患者6周时平均DBP为85.8mmHg, s -氨氯地平治疗患者为88mmHg (p=0.0001.0.0001) [表2］

在比较两种研究药物对收缩压降低的差异时，外消旋氨氯地平治疗患者的平均收缩压在2周和6周时都比s -氨氯地平治疗患者的降低更显著(p=0.0001,0.0001)。

此外，在外消旋氨氯地平与s -氨氯地平相比，2周和6周时平均舒张压的降低更大(p=0.0245,0.013)。

治疗12周时，外消旋氨氯地平组收缩压较基线平均降低32.4±10.8mmHg(p=0.0001)。s -氨氯地平组从基线到第12周的平均收缩压降低为29.6±9.0mmHg (p=0.0001)。

氨氯地平使舒张压较基线平均降低13.4±5.9 mmHg，具有统计学意义(p=0.0001)。在S氨氯地平治疗组，舒张压较基线的平均降低为12.0±9.7mmHg(p=0.0001)

在治疗12周时，比较外消旋氨氯地平和s -氨氯地平的疗效。平均收缩压降低32.4±10。外消旋氨氯地平组为8 mmHg, s -氨氯地平组为29.6±9.0 mmHg。研究组之间的平均差异无统计学意义(p=0.1626)。外消旋氨氯地平组舒张压平均降低13.4±5.9mmHg, s -氨氯地平组为12.0±9.9 mmHg。两药间比较差异无统计学意义(p=0.3853)。［表3］

在两个研究组中，踝水肿的出现是通过平均踝围来评估的，消旋氨氯地平在2周、6周和12周时的平均踝围比基线值20.01cm显著增加(p=0.010、0.008、0.0055)。s -氨氯地平在研究期间没有显著增加踝围(p=0.1593)，见图2．

两个研究组之间的平均踝围比较显示，在外消旋氨氯地平与s -氨氯地平相比，在第2、6和12周显著增加(p=0.0095、0.007、0.0094)。［Table3］．

在基线和研究12周时进行的实验室检测结果显示，两组均无显著变化。在研究过程中未观察到其他特殊不良反应。

讨论

根据文献，收缩压和舒张压均随年龄增长而升高，直到55岁后，舒张压下降，收缩压逐渐升高，形成孤立性收缩压[13］．根据全国健康和营养调查(1999-2000年)，这一年龄组的男性和女性高血压患病率分别为43.6%和53.7%。本研究外消旋氨氯地平组患者平均年龄为55.5岁，s -氨氯地平组患者平均年龄为57岁，两组之间无统计学差异。该研究包括52%的女性，外消旋组48%的男性，56%的女性，s -氨氯地平组44%的男性，显示女性略占优势，这与该年龄组的全球患病率相关[14］．

随机分为外消旋氨氯地平组和s -氨氯地平组患者的平均基线血压分别为154.4 mmHg(收缩期)、152.2 mmHg(收缩期)和98.6 mmHg、97.2 mmHg(舒张期)，属于JNC 7分级的I期和II期高血压[13，15］．两组间平均基线血压无统计学差异。

对两组患者进行的血清胆固醇、血糖、肝肾功能测试等实验室调查的基线结果进行了比较，发现差异不显著。每两周进行一次体检，实验室参数排除了引起外周水肿的心脏、肝脏和肾脏原因。

本研究观察到，两组患者在2周、6周和12周时的平均收缩压和舒张压均较基线显著降低(p<0.0001)，证明两种研究药物均可将血压降至目标水平。比较两组结果，外消旋氨氯地平组在2周和6周时收缩压和舒张压的平均降低明显高于s -氨氯地平组(2周和6周时收缩压p<0.0001, 2周时舒张压p= 0.0243, 6周时p=0.013)，而在12周时，两研究组的收缩压(32.4±10.8和29.6±9.0 mmHg)和舒张压(13.4±5.9和12.0±9.9mmHg)的平均降低几乎相同(p=0.16和p=0.38)。这表明在外消旋氨氯地平在研究的最初几周比s氨氯地平在控制血压方面更有效，但在12周时，两种研究药物的疗效相当。因此，我们的研究证明，s -氨氯地平2.5mg与外消旋氨氯地平5mg相比，在降低血压方面同样有效，其他研究也证明了这一点[8］．在我们的研究中，这种等效疗效在12周时就被注意到了，但在其他研究中更早[16，17，18，19，20.］．

在我们的研究中，通过连续测量踝关节围来评估踝关节水肿的出现、DHP-CCBs遇到的常见不良反应。由于用卷尺测量踝围在门诊设置中比其他测量外周水肿的方法显示出更高的可靠性和可行性，因此选择了这种方法[21］．外消旋氨氯地平组在2周、6周和12周时脚踝围较基线显著增加(p分别为0.01、0.008和0.005)，而s -氨氯地平组较基线无显著增加(12周时，p=0.15)。独立进行的各种临床试验以及与其他CCBs相比，已引用该药物可增加外周水肿发生率[22，23］．

研究组间比较显示，外消旋氨氯地平组在第2、6、12周时踝关节围比s -氨氯地平组增加有统计学意义(p分别=0.009、0.007、0.009)。其他研究也得到了类似的结果，表明与s -氨氯地平相比，外消旋氨氯地平的踝部水肿发生率更高[8，20.］．在我们的研究中，踝关节水肿是通过一系列测量客观确定的，并被归类为轻度[24］．本研究显示s -氨氯地平踝关节水肿发生率较低，这与r -对映体成分可能是外消旋氨氯地平出现水肿的原因相吻合。发病率较低的另一个原因也可能是与外消旋氨氯地平相比，该药物在最初几周的疗效较差。尼泊尔的一项研究对s -氨氯地平引起的踝关节水肿给出了相互矛盾的报告[25］．

两项研究提到s -氨氯地平和外消旋氨氯地平均显著增加肝酶、AST和ALT。但在我们的研究中，研究组之间的肝功能测试没有统计学上的显著变化[20.，21］．其他实验室参数评估，如血清胆固醇，血糖，肾功能测试也在正常范围内。在两个研究组中，常见的与CCBs相关的主观症状如潮红、心悸和头痛均未被注意到。

从上述结果和讨论来看，s -氨氯地平2.5mg在12周时与外消旋氨氯地平5mg治疗轻中度高血压的疗效相同，但在2周和6周时疗效较差。耐受性也令人满意，脚踝水肿和其他副作用的发生率较低，有利于长期治疗原发性高血压。

本研究是一项短期研究，进一步的长期研究可以提供更有吸引力的结果，关于s -氨氯地平在踝关节水肿和肝功能测试方面的副作用，其疗效以及与其他降压药联合使用的相互作用。

结论

我们的结论是，在治疗12周后，s -氨氯地平2.5 mg O.D与外消旋氨氯地平5 mg O.D相比，对轻中度高血压同样有效。与外消旋氨氯地平5mg相比，s -氨氯地平2.5 mg在踝关节水肿方面具有更好的耐受性，但这方面需要长时间的研究。

确认

衷心感谢Thoothkudi医学院医学系Dr. P.Rajavel Murugan M.D.助理教授对本研究的支持和指导。

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