回顾药物分子瞄准大脑

关键字

血脑屏障,药物、中枢神经系统

介绍

头脑的新药的发展没有跟上进步分子神经科学,根据新药发现的事实,更大的部分不穿过血脑屏障(BBB) [1]。现在一天目标药物分子的大脑是最严格的研究在医药科学(2,3]。血脑屏障(BBB)代表大量药物的障碍,包括抗生素、抗肿瘤的药物(4- - - - - -6),和各种中枢神经系统(CNS)活性的药物,尤其是神经肽。因此,不同的场景提出了增加各种药物的结果这一组织增加胶体药物载体,脂质体、纳米颗粒和嗅觉的给药途径和纳米技术7- - - - - -10]。本文在短BBB的状态,独特的大脑像神经退行性的病态心理,脑血管和炎性疾病。这个主题的主要部分预计审计的重要性BBB和传达药物进入大脑。纳米技术的使用和脂质体作为主要用于目标多种中枢神经系统疾病。后来这个主题包含未来的一部分大脑方面的药物靶向和一些专利的药物(11- - - - - -12]。

大脑针对系统的重要性

•全球业务部门对药物对中枢神经系统(CNS) isextraordinarily不成熟,需要发展超过500%公平与电视界全球业务部门对心血管药物(13,14]。behindthis指导目的是致力于全球大脑的毒品生意是巨大的大部分ofdrugs不穿过大脑缩小分配器,该帧血脑屏障(BBB)体内。

•血脑屏障(BBB)代表大量药物的障碍,includingantibiotics,抗肿瘤的代理,和各种中枢神经系统(CNS)活性的药物,尤其是神经肽。血脑屏障位于大脑毛细血管水平,不赞同的各种细胞类型;少突神经胶质、周、星形胶质细胞和小胶质细胞15- - - - - -20.]。

•大脑小血管内皮细胞(BMEC)形成血脑屏障,显示essentialmorphological属性,例如,细胞之间的紧密交叉路口附近(21- - - - - -23),来袭的不到法院和降低胞饮的行动,一起帮助制造品混合从血液进入大脑的额外的单元环境(24,25]。

•每个细长船受一个孤独的层内皮细胞,通过tightintersection有关,随后让它非常麻烦对大多数分子离开容器,渗透进入大脑。紧张的十字路口给巨大transendothelial electricalresistance (te) BMEC阻碍潜在恢复运营商suchasoligonucleosides的入口,抗体,多肽和蛋白质。BMEC表达大杂烩ofcatalysts,除此之外,在额外的细胞胞质和电影,另外添加的prohibitiveway BBB。

•22 (P-gp)也出现在腔的质膜BMEC [26- - - - - -28]。

脑部疾病

脑膜炎

脑膜炎是一种脑膜的炎症。脑膜是细长层覆盖大脑和脊髓的组织。由感染脑膜炎是最通常创世纪(由细菌、病毒或真菌)。它同样可以由排水脑膜,恶性肿瘤,抗感染的系统,不同的因素。最不安全类型的脑膜炎是由细菌带来的。这种疾病是强烈的,可以是致命的(29日- - - - - -31日]。

脑炎

脑炎意味着大脑的炎症。这个大脑的炎症引起的病毒性和细菌性疾病。包括大脑和脊髓,脑脊髓炎的问题。脑炎范围从温和到极端可能带来不变的神经伤害和死亡。

脑炎是一种罕见的疾病。它发生在或多或少0.5每100000人。在孩子们中最正常和个人免疫系统衰弱。剩下的一些个人脑炎脑损伤(32- - - - - -37]。

血脑屏障的解剖学

anatomic-physiologic突出的大脑认为组成血管壁的焦点感觉系统和包括星形胶质层。

边界隔离的实质焦点从血感觉系统(图1)。血脑屏障预期或温和派的一些药物和其他物质混合,放射性粒子,和感染创造有机实体,例如,从血液进入中枢神经系统感染38- - - - - -42]。

壁垒的重要性

•血脑屏障

•Blood-Cerebrospinal流体屏障

•Nose-Brain障碍

•蛛网膜脑脊液屏障

没有BBB,不良分子毫无保留地液体从血管扩散,包括大脑细胞

•这些不良分子包括:

毒素:物质是由植物和动物,对人类有毒的(43]。

离子:电子原子与额外的电子或失踪。

酸和碱:常见的解决方案存在无处不在,几乎所有的液体,在日常生活中我们遇到由酸性和碱性,除了水。他们有完全不同的属性,能够中和形成水,这将在稍后讨论在一个分段(44- - - - - -46]。

•运输某些物质的BBB还包含机制:

葡萄糖:宇宙的能量来源,它需要每一个细胞在你的身体。

氧气:卓越的电子受体没有它而死。

某些离子:阳离子,阴离子,氯,参与神经系统传输(钙等。47]。

•BBB还允许各种各样的物质,因为它不能泵出来或itsmechanisms不能区分它们的物质它naturallytranports:乙醇-进入同样的途径让葡萄糖,这就是为什么喝酒affectsthe大脑。维生素C、尼古丁、咖啡因(48,49]。

血脑屏障的多种功能

1)作为一个活跃的泵:

绑定的衬底和ATP分子同时发生。采取后续捆绑,ATP水解底物释放到一个位置从细胞。的磷酸(从第一个ATP原子)与衬底放电同时发生。ADP是出院,另一个粒子的ATP关系可选ATP-tying网站。水解和ADP和磷酸分子重置的蛋白质(50- - - - - -52]。

2)功能代谢障碍:

5-HTP迅速穿过血脑屏障,而且是迅速脱羧血清素(5 -羟色胺或5),因此可能有价值的治疗可怜。Howeverserotonin半衰期适度短,因为它是由单胺氧化酶迅速代谢,达到容易限制充分性。

3)病原反应脑药物开发的BBB的作用:

现在的矛盾表现在布林药物发展的思想所示部分中枢神经系统药物产业的属性。尽管98%的小原子药物不穿过BBB,和大约100%的大分子药物不穿过BBB,一些研究有公司注入聚山梨酯80,可以扰乱BBB的清洁剂,毒品是一种平衡专家,错误地将清洁剂影响他们自己的特定的纳米颗粒。在不同的研究中,所使用的大型的脂质体微栓塞产生了一个虚假的印象的大脑吸收(53- - - - - -64年]。

药物传输通过血脑屏障

•Carrier-mediated运输同样可以划分为不同的独特instrumentssubject活力和/或co-transport另一种物质。Co-transport可能samebearing(同向转移)或其他方法(反向转运)。这个过程继续从highfixation区低关注的一个领域。

•内吞作用可以被孤立到体相,否则称为流体相内吞作用andintervened内吞作用(受体和吸收)说情。

•体相内吞作用(胞饮)是细胞外的非特异性吸收液体andhappens本构层面内的细胞通过系统,自主ofligand捆绑。体相内吞作用是温度和活力下属,non-focused andnon-saturable。体相内吞作用罢工一个极其受限程度的endothelialcells脑微脉管系统(65年- - - - - -69年]。

•Receptor-intervened内吞作用(RME)给出了一个打算特定吸收的大分子。细胞受体的吸收各种各样的配体,包括激素、发展变量、化合物和血浆蛋白。RME发生在大脑forsubstances,例如,转铁蛋白,胰岛素、瘦素和IGF-I & IGF和运输是活力的深刻particularsort病房。

•Absorptive-interceded传输(AME)是由静电连接激活anemphatically带电物质,通常收取一半的肽,相反chargeplasma膜表面(即glycocalyx)。AME的喜爱和更高的下限thanreceptor-intervened内吞作用[70年- - - - - -76年]。

影响因素药物通过血脑屏障渗透

药物吸收取决于药物的脂溶性,它的制定和政府的路线。

•药物需要脂溶剂渗透膜,除非有一个动态transportsystem或很小,它可以通过流体转移膜。

•传统口服或肠外组织可能不会完成理想的恢复性ofdrug浓度在其网站的活动。口腔组织后,药物在肠道或代谢系统livermay带来系统性的生物利用度较低。现代科技创造了conveyancesystems允许精确控制药物进入体内的数据更多非传统路线。

大脑药物输送系统的策略

•血脑屏障(BBB)仍然是一个值得注意的梗阻的有效运输ofdrug治疗中枢神经系统(CNS)的问题。专家正在调查各种倾斜度处理保护BBB广场不安全的容量和有毒substancesfrom进入布莱恩和允许部分ofCNS可行的药物的治疗。“测试的关键是把个人经历中枢神经系统问题而试图stayconsistent医生的誓言,‘Firstdonoharm’。”[77年]

•一个创新赋予动态交通的小原子在BBB includesfocusing治疗内源性补充转运蛋白。这些转运蛋白是个体从thesolute载体(SLC)运输超级帮派。运输小粒子的BBB theselayer蛋白质被称为转运体介导运输(CMT) [78年- - - - - -80年]。

•利用另一个主要系统作为典型的哺乳动物生理学empowerrequired分子穿过BBB受体,介导运输(RMT)。大脑utilizesRMT运输蛋白质、肽和脂蛋白在theBBB大脑所需的工作。生物分子的例子被运送到大脑通过RMTincorporate胰岛素,胰岛素样生长因子(IGF),瘦素,转铁蛋白,低密度脂蛋白(LDL) (81年- - - - - -84年]。

大脑的方法交付策略

几种药物没有满意的生化的品质,例如,高脂质可溶性、低分子大小和正电荷在穿越BBB对成功是至关重要的

1)神经外科/侵入性策略:

•BBB破坏:-

这种方法背后的理念是单独的阻塞mannitolarrangement注入课程迅速的脖子。随后高糖固定在大脑毛细血管takesup水的内皮细胞,收缩他们这样开放紧密交叉85年- - - - - -87年]。的影响持续了20 - 30分钟,在此期间药物扩散无拘无束地,一般不再穿过BBB。这种技术允许的运输与脑淋巴瘤化疗药物住院病人,威胁中枢神经系统神经胶质瘤和传播生殖细胞肿瘤(88年- - - - - -89年]。

•脑室/ Intrathecaldelivery: -

这里使用一个塑料库嵌入皮下注射的头皮和相关与心室导管在大脑的一个出口。药物注入脑脊液是目的地附近的suitabletechnique心室。

•鼻内给药:-

在点鼻药物计划时转达了深刻和足够高到鼻腔,嗅觉粘膜可以来和药物传输到大脑和/或脑脊液通过嗅觉感受器神经元可能发生。

2)药理基础策略:

•胶体药物载体:-

胶体药物载体系统,例如,胶束安排,囊泡和液晶分散,纳米颗粒组成的小粒子散射的10 - 400纳米宽展示不可思议的保证作为药物输送系统。目标是获得系统改进药物堆积和放电特性,长时间跨度的可用性和低毒性。合并药物参加系统的微观结构,甚至可能影响它,因为分子关联,特别是药物部队amphiphillic和/或大分子特性(90年- - - - - -93年]。

药物载体

胶束

两亲性嵌段共聚物的自组装形成的胶束(5-50海里)在水的极大的热情安排药物运输应用程序(图2)。药物可以身体捕获在嵌段共聚物胶束的中心和运输固定可以超越自然水——偿付能力94年- - - - - -96年]。此外,亲水块可以形成氢键液体环境,严格在胶束壳芯结构。随后,疏水核心的实质是充分保护反对水解和酶贬值。功能化的嵌段共聚物与交叉可链接组织可以扩大与胶束的可靠性和提高他们的时间控制(97年- - - - - -99年]。

嵌段共聚物胶束

脂质体

在脂质体,每个分子的一端是水溶剂,而逆结束是水不溶性。Water-dissolvable药物添加到内部的水被关闭疏水的混合物;油脂溶剂药品被加入到磷脂层(One hundred.)(图3)。

纳米技术

大脑Nanoparticulate系统交付的药物

纳米粒子是由常规或模拟聚合物在聚合物粒子大小大约10至1000海里(1毫米)。药物可能会通知固溶体或散射或被吸附到表面化学。

例:聚氰基丙烯酸丁酯)纳米粒子代表唯一的纳米粒子,是迄今为止成功地用于药物的体内输送到大脑。第一个药物是de-livered大脑使用纳米粒子是hexapeptidedalargin (Tyr-D-Ala - g - Phe-Leu-Arg),与阿片Leu-enkephalin模拟活动(101年- - - - - -104年]。

纳米技术包括;-

➢涂布纳米颗粒

➢聚乙二醇纳米颗粒

➢固体脂质纳米粒(SLN)

➢纳米凝胶

纳米技术的优点

•由于其小尺寸纳米颗粒进入甚至小毛细血管和细胞内部,允许一个有效的药物体内聚集在重点地区(105年]。

•纳米颗粒制备可生物降解材料的利用率,允许maintainedmedication放电在附近集中后注入超过一次的天或evenweeks [106年]。

生理基础策略

•嵌合肽技术

嵌合肽药物时框架通常不通过BBB运输,是药物的靶向共轭向量。最近是一种内源性肽、修改蛋白质,或peptidomimetic单克隆抗体(mab)经历RMT快速代谢转移通过BBB内生受体系统,例如,胰岛素受体。Peptidomimetic马伯领带exofacial抗原表位的BBB开除了内源性配体受体,将网站和交叉的BBB内生RMT系统内部的BBB107年]。

例:大脑在老鼠是可能的药物输送OX26鼠标马伯鼠总和生育率。人类大脑药物传输是可能与转基因嵌合HIR马伯,

•神经保护与肽放射性药物

大脑成像实践利用小分子无线电腐蚀性化学物质的领带一元胺或氨基酸神经递质系统。虽然还有不到一个打单胺能的或aminoacidergic神经递质系统,有几个肽能的神经传递系统。因而,肽放射性药物的利用率可能令人难以置信的构建的分析功能神经成像技术(108年- - - - - -111年]。

例:潜在候选人神经成像包括表皮生长因子(EGF)肽放射性药物脑部肿瘤的早期检测和肽放射性药物作为阿尔茨海默病的诊断脑部扫描。

•蛋白质Neurotherapeutic代理和神经保护的中风

所有小分子神经保护药物在临床中风试验失败的事实,这些分子不宜安全性配置文件(a)或(b)不穿过BBB的药品。

恢复窗口卒中后神经保护是初始3个小时,在这段时间,BBB。BBB心烦意乱在后期卒中后,然而现在,神经保护的机会已经失去了。沿着这些线路,如果要创建强大的神经保护专家对中风,这些分子必须有伟大的健康档案,必须有能力跨越BBB [112年- - - - - -114年]。

例:一个模型生成,脑源性神经营养因子(BDNF),新配方,使BBB运输,BDNF嵌合肽神经保护延迟后静脉管理。

大脑药物输送的未来前景

有很多技术挑战,在发展中以下技术:

•材料纳米粒子的生物相容性和生物可降解的。

•设备识别有吸引力的变化或物理性质特殊系的ligandson顺磁纳米颗粒能与配体的测量115年- - - - - -116年]。

•感染细胞内运输系统。

•纳米粒子增强设备,例如,植入式设备/奈米晶片nanoparticledischarge,或多供应医治运输芯片

•纳米药物传输系统,传达然而极其巨大数量ofdrugs局限于特定区域排放的控制方法

•可控释放资料,尤其是敏感的药物

•纳米组织工程;如细胞因子来控制细胞的运输growthand分离,并刺激复苏;或覆盖与纳米粒子植入inbiodegradable聚合物层的支持。

•容易理解芯片实验室设备为目的的考虑和疾病预防andcontrol在家。

•架构/结构,例如,仿生聚合物纳米管。

•发展聚合物载体治疗性多肽/蛋白质的运输(生物药剂学),和另外的改进:治疗和medicalimaging相结合,例如,确定和控制纳米颗粒在手术(e.g.Thermotherapy吸引力的粒子)。细胞和基因打靶系统。

最近的专利

结论

大脑针对有众多分析师的考虑,因为在不同的疾病和中枢神经系统的应用。只是一些药物可以渗透到BBB和进入中枢神经系统,所以不同的系统创建毒品运输。上升,纳米技术和利用不同课程的药品管理局鼻内手术药物可以渗透到BBB熟练些。进一步改变胶体粒子和BBB的不同调整脂质体升级演讲,因为延迟血液传播,支持合作,进入大脑内皮细胞。这个系统有临床优势像减少药物测量,减少症状,非侵入性的路线,和更多的病人的依从性。我们仍然需要开发一个成本效益的系统,可以用在多种中枢神经系统疾病有效用最小的副作用。

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