脑靶向药物分子研究进展

关键字

血脑屏障，药物，中枢神经系统

简介

治疗精神的新药的发展并没有跟上分子神经科学的发展，因为发现的大部分新药都没有穿过血脑屏障(BBB)。1]。现在，药物分子的一天目标传递到大脑是药学科学中最严格的研究领域之一[2，3.]。血脑屏障(BBB)是大量药物的障碍，包括抗生素、抗肿瘤药物[4-6]，以及多种中枢神经系统活性药物，尤其是神经肽。因此，人们提出了增加胶体药物载体、脂质体、纳米颗粒以及嗅觉给药途径和纳米技术等不同方案，以提高各种药物对该组织的疗效[7-10]。这篇综述简要介绍了血脑屏障的现状，大脑的独特病理，如神经退行性疾病，脑血管和炎症疾病。本课题的主要内容是审核血脑屏障的意义，并将药物输送到大脑中。纳米技术和脂质体的应用主要用于靶向各种中枢神经系统疾病。本主题的后半部分包含了脑药物靶向的未来方向和一些药物的专利[11-12]。

大脑定位系统的重要性

•中枢神经系统(CNS)药物的全球商业部门非常不成熟，需要发展超过500%才能与心血管药物的全球商业部门相当[13，14]。全球脑药物业务背后的指导方针是，绝大部分药物不会穿过大脑狭窄分隔物，这在体内构成了血脑屏障(BBB)。

血脑屏障(BBB)是大量药物的障碍，包括抗生素、抗肿瘤药物和各种中枢神经系统(CNS)活性药物，尤其是神经肽。血脑屏障位于脑毛细血管水平，那里有多种细胞类型的并发;少突胶质细胞、周细胞、星形胶质细胞及小胶质细胞[15-20.]。

•形成血脑屏障的脑微血管内皮细胞(BMEC)显示出基本的形态学属性，例如，细胞之间紧密相交的附近[21-23]，没有开窗和胞泡作用减少，这些共同有助于限制混合物从血液进入大脑的其他细胞环境[24，25]。

•每条纤细的血管都由一层单独的内皮细胞结合，并紧密交叉，这使得大多数分子难以离开血管并渗透到大脑中。紧密的交叉给BMEC带来了巨大的跨内皮电阻(TEER)，并阻碍了潜在的修复操作分子如寡核苷、抗体、多肽和蛋白质的进入。此外，BMEC表达了一种混合的催化剂，包括胞浆和附加的细胞膜，这额外增加了血脑屏障的禁止方式。

•p -糖蛋白(P-gp)也存在于BMEC的管腔质膜中[26-28]。

脑部疾病

脑膜炎

脑膜炎是脑膜的炎症。脑膜是覆盖在大脑和脊髓上的细长组织层。脑膜炎最常见的病因是感染(细菌、病毒或真菌)。它也可以通过流入脑膜、恶性肿瘤、耐药系统感染和其他因素产生。最不安全的脑膜炎类型是由细菌引起的。这种疾病很严重，可致命[29-31]。

脑炎

脑炎意味着大脑的炎症。这种由病毒和细菌疾病引起的大脑炎症。脑和脊髓都包括在内，脑脊髓炎问题。脑炎可轻可重，可导致神经系统的永久性损伤和死亡。

脑炎是一种罕见的疾病。每10万人中大约有0.5人会发生这种情况。这在儿童和免疫系统衰弱的个体中是最正常的。少数患有脑炎的人脑部会持续受损[32-37]。

血脑屏障解剖

脑的一个解剖生理突出部分，被认为由局灶感觉系统的血管壁和包围的星形胶质细胞层组成。

该边界将焦点感觉系统的实质与血液隔离开来(图1)．血脑屏障预测或调节一些药物和其他物质混合物、放射性粒子的进入，以及产生有机实体的感染，例如，从血液进入中枢神经系统的感染[38-42]。

障碍的重要性

•血脑屏障

•血-脑脊液屏障

•鼻脑屏障

•蛛网膜物质脑脊液屏障

如果没有血脑屏障，不受欢迎的分子就会毫无保留地从血管扩散到包围脑细胞的液体中

•这些不良分子包括:

毒素:由动植物产生的对人类有毒的物质[43]。

离子:有多余电子或失去电子的原子。

酸和碱:常见的溶液无处不在，除了水，我们日常生活中遇到的几乎每一种液体都含有酸性和碱性物质。它们具有完全不同的性质，并且能够中和生成H2O，这将在后面的小节中讨论[44-46]。

•血脑屏障还包括将某些物质运输到:

葡萄糖:人体每个细胞都需要的通用能量来源。

氧:优秀的电子受体，没有它就死定了。

某些离子:阳离子、阴离子、氯、钙等。参与神经系统传播[47]。

•血脑屏障也会让各种物质进入，因为它要么无法将它们泵出，要么它的机制无法区分它们与它自然运输的一种物质之间的区别:乙醇——通过让葡萄糖进入的相同途径进入，这就是为什么喝酒会影响大脑。维生素C、尼古丁、咖啡因[48，49]。

血脑屏障的多重功能

1）作为主动泵:

底物与ATP分子的结合同时发生。在捆绑之后，ATP水解将底物移动到可以从细胞排出的位置。磷酸盐(来自第一个ATP原子)的到达与底物放电同时发生。ADP被释放，另一个ATP粒子与可选的ATP结合位点结合。水解以及ADP和磷酸分子的到来重置蛋白质[50-52]。

2）代谢物屏障功能:

5-羟色胺迅速穿过血脑屏障，并且迅速脱羧为血清素(5-羟色胺或5-羟色胺)，因此可能对治疗抑郁有价值。然而，血清素的半衰期相对较短，因为它是由单胺氧化酶快速代谢的，因此它的充足性很容易受到限制。

3）血脑屏障在脑药物开发中的限速作用:

现今在布林药物发展的不协调表现为对中枢神经系统药物工业的部分属性的思考。尽管98%的小原子药物不会穿过血脑屏障，大约100%的大分子药物不会穿过血脑屏障，一些研究将聚山梨酯80(一种可以干扰血脑屏障的清洁剂)与药物共同注入，以平衡专家，并错误地将清洁剂的影响归因于他们自己的特定纳米颗粒。在不同的研究中，使用的大尺寸脂质体产生了微栓塞，给人一种大脑摄取的虚假印象[53-64]。

药物通过血脑屏障转运

•载体介导的运输同样可以划分为各种不同的工具，受制于另一种物质的活力和/或共同运输。共输可以在同一方位(共输)或另一种方式(反输)。这个过程继续从高固定区域到低聚焦区域。

•内吞作用可分离为体相内吞，或称为液相内吞和介入内吞(受体和吸收性中介作用)。

•体积期内吞作用(胞饮作用)是指细胞外液体的非特异性摄取，在细胞内的组成水平上通过系统发生，这些系统独立于配体连接。体相内吞作用是温度和活力从属的，非聚焦的，不饱和的。脑微血管内皮细胞的大体积期内吞作用受到极大限制[65-69]。

受体干预的内吞作用(RME)对大分子的摄取有特殊的影响。细胞具有吸收各种配体的受体，包括激素、发育变量、化合物和血浆蛋白。RME发生在大脑中的物质，例如转铁蛋白、胰岛素、瘦素和IGF- i & IGF，是一种非常特殊的活力ward运输。

•吸收中介转运(AME)由强带电物质(通常是肽的带电部分)和相反带电的质膜表面(即糖萼)之间的静电连接激活。AME与受体干预的内吞作用相比具有较低的喜好和较高的限制[70-76]。

影响药物穿过血脑屏障的因素

药物的吸收取决于药物的脂溶性、配方和给药途径。

•药物必须是脂溶剂才能渗透到膜中，除非有一个动态的运输系统，或者它很小，以至于它可以通过膜中的液体分流。

•传统的口服或肠外组织可能无法在其活性部位实现理想的药物恢复浓度。口服组织后，药物在肠道或肝脏的代谢系统可能导致系统生物利用度降低。现代技术已经创造了传输系统，允许通过更非常规的途径精确控制药物数据进入人体。

脑药物传递系统的策略

•血脑屏障(BBB)仍然是治疗中枢神经系统(CNS)药物有效输送的显著障碍。专家们正在研究各种各样的方法，以保护血脑屏障阻止不安全和有毒物质进入大脑的能力，并允许有效的药物用于治疗中枢神经系统。“关键的测试是在治疗有中枢神经系统问题的人的同时，试图与医生的誓言‘首先不伤害’保持一致。”［77]

•增强小原子药物在血脑屏障上的动态转运的一个创新包括关注内源性补充转运蛋白。这些转运体是溶质载体(SLC)转运体超级群中的个体。小颗粒通过这些层蛋白在血脑屏障上的转运被称为转运体介导转运(CMT) [78-80]。

•受体介导转运(RMT)是典型哺乳动物生理学的一部分，用于赋予所需分子穿过血脑屏障的另一个主要系统。大脑利用rmt在血脑屏障上运输大脑工作所需的蛋白质、多肽和脂蛋白。通过RMTincorporate胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF)、瘦素、转铁蛋白和低密度脂蛋白(LDL)运输到大脑的生物分子的例子[81-84]。

大脑传递策略的方法

一些药物的理化性质并不令人满意，例如高脂溶性、低分子大小和正电荷，而正电荷对成功穿过血脑屏障至关重要

1）神经外科/侵入性策略:

•血脑屏障中断:-

这种方法背后的想法是通过在颈部注射甘露醇来快速分离阻塞。随后在脑毛细血管中的高糖固定从内皮细胞中吸收水分，以这种方式收缩内皮细胞，打开紧密的交集[85-87]。影响持续20-30分钟，在此期间药物扩散不受抑制，通常不会穿过血脑屏障。该技术可使化疗药物在脑淋巴瘤、威胁性胶质瘤和扩散的中枢神经生殖细胞肿瘤患者中运输[88-89]。

•脑室内/脑内给药:-

这里使用了一个塑料储存库它嵌入头皮皮下并通过一个出口导管与大脑内部的脑室相连。脑脊液药物注射仅适用于靠近脑室的目的地。

•鼻内给药:-

当鼻腔药物方案被传递到鼻腔的深度和足够高时，嗅觉粘膜可能会恢复正常，药物可能会通过嗅觉受体神经元传输到大脑和/或脑脊液中。

2）药理学策略:

•胶体药物载体:-

胶体药物载体系统，例如胶束排列、囊泡和液晶分散体，以及由10- 400nm宽度的小颗粒组成的纳米颗粒分散体，作为药物传递系统具有令人难以置信的保证。目标是获得具有更好的药物堆积和释放性能、长时间可用性和低毒性质量的系统。掺入的药物参与了系统的微观结构，甚至可能由于分子关联而影响系统，特别是如果药物迫使两亲性和/或中生性[90-93]。

药物载体

胶束

由两亲性嵌段共聚物(5- 50nm)在水中自组装而成的胶束在药物输送应用中具有极大的热情(图2)．药物可以在嵌段共聚物胶束的中心被物理捕获，并以超过其天然水溶性的固定位置运输[94-96]。此外，亲水块可以与流体环境形成氢键，并在胶束核心周围形成紧密的壳层。随后，疏水核心的物质被充分保护，防止水解和酶降解。具有交联基团的嵌段共聚物的功能化可以扩大相关胶束的可靠性并增强其时间控制[97-99]。

嵌段共聚物胶束

脂质体

在脂质体中，每个分子的一端是水溶剂，而反端是水不溶性的。添加到水中的水溶性药物被捕获在疏水封闭的聚集物内;脂溶性药物加入磷脂层[One hundred.) (图3)．

纳米技术

脑内药物输送的纳米系统

纳米颗粒是由常规或模拟聚合物制成的聚合物颗粒，大小在10到1000纳米(1毫米)之间。药物可能以固溶体或散射形式结合，或被吸附到表面或化学附着。

例:聚氰基丙烯酸丁酯纳米颗粒是迄今为止唯一成功用于在体内将药物输送到大脑的纳米颗粒。第一种使用纳米颗粒输送到大脑的药物是六肽达尔金(tir - d - ala - Gly- phi - leu - arg)，这是一种具有阿片类活性的亮氨酸脑啡肽类似物[101-104]。

纳米技术包括;-

涂布纳米颗粒

(六)聚乙二醇化纳米颗粒

(六)固体脂质纳米颗粒(SLN)

➢纳米凝胶

纳米技术的优势

•由于它们的小尺寸纳米颗粒进入甚至小的毛细血管，并在细胞内被吸收，允许有效的药物聚集在体内的重点部位[105]。

•利用生物可降解材料制备纳米颗粒，允许在注射后的几天甚至几周内保持药物在焦点附近的放电[106]。

基于生理的策略

•嵌合肽技术

当一种通常不通过血脑屏障运输的药物与药物靶向载体结合时，嵌合肽被框定。最近的一种内源性肽、修饰蛋白或拟肽单克隆抗体(mab)通过血脑屏障在内源性受体系统(例如胰岛素受体)上经历RMT(快速代谢转移)。拟肽单抗与血脑屏障受体上的外表位结合，这些表位从内源性配体结合位点排出，并在血脑屏障内部的内源性RMT系统上穿过血脑屏障[107]。

例:OX26小鼠单抗可以在大鼠脑内给药至大鼠tfr。通过基因工程嵌合HIR单克隆抗体，人脑药物递送成为可能。

•肽放射性药物的神经保护

脑成像实践利用与单胺或氨基腐蚀性神经递质系统相关联的小分子放射性化学物质。虽然单胺能或氨基酸能神经递质系统不足12种，但有几种肽能神经递质系统。因此，肽放射性药物的利用可以不可思议地建立神经成像技术的分析能力[108-111]。

例:神经成像的潜在候选者包括用于脑肿瘤早期检测的表皮生长因子(EGF)肽放射性药物和用于阿尔茨海默病诊断性脑部扫描的肽放射性药物。

•脑卒中中的蛋白质神经治疗剂及神经保护

所有小分子神经保护剂在临床中风试验中都失败了，原因是:(a)这些分子的安全性不佳，或者(b)药物不能穿过血脑屏障。

神经保护的恢复窗口期是中风后的最初3小时，在这段时间内，血脑屏障已经就位。在中风后的后期，血脑屏障出现了紊乱，然而现在，神经保护的机会已经失去了。沿着这些思路，如果要创造出强大的中风神经保护专家，这些分子必须具有良好的健康状况，并且必须具有穿越血脑屏障的能力。112-114]。

例:一种模型神经营养素，脑源性神经营养因子(BDNF)，被重新配制以使血脑屏障运输，BDNF嵌合肽在延迟静脉给药后具有神经保护作用。

脑药物传递的未来展望

在开发以下技术时，有许多技术挑战需要解决:

•生物相容性和可生物降解的纳米颗粒材料。

•用于识别配体与顺磁性纳米颗粒特殊捆绑后吸引力或物理性质变化的装置，可与配体的测量相连接[115-116]。

•细胞内传输的感染样系统。

纳米颗粒增强设备，例如，用于纳米颗粒放电的植入式设备/纳米芯片，或多源药物传输芯片

•纳米药物输送系统，将巨大但极其有限数量的药物输送到特定区域，以控制的方式排出

•可控释放，特别是敏感药物

•用于组织工程的纳米颗粒;例如，细胞因子的传递，以控制细胞的生长和分离，并刺激恢复;或者用生物可降解聚合物层中的纳米颗粒覆盖植入物以支持释放。

•易于理解芯片实验室设备，用于家庭疾病预防和控制。

•建筑/结构，例如，仿生聚合物，纳米管。

•用于输送治疗性肽/蛋白质的先进聚合物载体(生物制药)，以及在以下方面的改进:联合治疗和医学成像，例如，用于手术中检测和控制的纳米颗粒(例如，具有吸引力的颗粒的热疗法)。细胞和基因靶向系统。

最近的专利

结论

脑靶向治疗因其在不同的中枢神经系统疾病中的应用而受到众多分析人士的关注。只有少数药物可以渗透到血脑屏障并进入中枢神经系统，因此产生了不同的药物运输系统。这表明纳米技术和使用不同的给药过程，如鼻内手术，药物可以熟练地渗透到血脑屏障。此外，由于血液传播延迟，改变的胶体颗粒和不同的调整脂质体升级了血脑屏障的呈现，这支持合作和进入大脑内皮细胞。该系统具有临床优势，如减少药物测量，减轻症状，非侵入性途径，和更多的患者依从性。我们仍然需要开发一种具有成本效益的系统，可以有效地用于各种中枢神经系统疾病，副作用最小。

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