药学与药学研究与评论“雷竞技苹果下载，
菜单e-ISSN:2320-1215 p-ISSN: 2322-0112
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1Saastra制药教育与研究学院药物分析系，印度安得拉邦Nellore-524311。
2安纳马里大学药学院，印度泰米尔纳德邦安纳马莱纳加尔608002。
收到日期:08/05/2013;修订日期:12/05/2013;接受日期:02/07/2013
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杂质被定义为与原药物共存的任何物质，如起始物质或中间体或由于任何副反应而形成的物质。杂质可以有三种类型:与产品密切相关并来自化学或生物合成途径本身的杂质，由于药物在储存期间或暴露于极端条件下自发分解而形成的杂质，或可能以杂质形式存在于最终产品中的前体。杂质含量超过0.1%时，应采用选择性方法进行鉴别和定量。所建议的杂质结构可以被合成，并将为其结构提供最终证据，之前由光谱方法确定。因此，了解原料药中这些杂质的结构，以改变反应条件，并将杂质的数量减少到可接受的水平是至关重要的。杂质的分离、鉴定和定量从各个方面帮助我们获得毒性较低且药物治疗安全的纯物质。本文综述了新原料药中杂质的研究。
杂质，毒性，新药。
建立了合理运用色谱、光谱和分析技术对原料药杂质进行测定的总体方案。讨论了在原料药的杂质剖面中要满足的各种参数。杂质被定义为与原药物共存的任何物质，如起始物质或中间体或由于任何副反应而形成的物质。这些有害化学物质的存在，即使是少量的，也可能影响药品的疗效和安全性。杂质分析(即药品中杂质的身份和数量)现在正受到监管机构的高度关注。不同的药典，如英国药典(BP)、美国药典(USP)和印度药典(IP)正在慢慢纳入原料药中允许杂质水平的限制。S或公式。人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)也发布了新原料药、产品、残留溶剂和微生物杂质中杂质分析方法的验证指南[1,2,3.,4］．
有机药品在生产过程中受到污染的方式与无机物完全相同。由于有机物质属于非常广泛的化学基团，同时污染杂质的性质也各不相同，检测杂质的任务就成为一项困难的工作。因此，有机药物的污染杂质可分为-类
•无机杂质。
•有机杂质。
•化学中间体污染[5),
与产品密切相关并来自化学或生物合成途径本身的杂质;由于药物在储存期间或暴露于极端条件下自发分解而形成的杂质，或可能以杂质形式存在于最终产品中的前体。
杂质含量超过0.1%时，应采用选择性方法进行鉴别和定量。所建议的杂质结构可以被合成，并将为其结构提供最终证据，之前由光谱方法确定。因此，了解原料药中这些杂质的结构，以改变反应条件，并将杂质的数量减少到可接受的水平是至关重要的。杂质的分离、鉴定和定量从各个方面帮助我们获得毒性较低且药物治疗安全的纯物质。
这些杂质的定量测定可作为原料药质量控制和验证的一种方法。美国FDA、CGMP、TGA和MCA等监管机构坚持对药物进行杂质分析。新原料药中的杂质可以从两个角度来解决，(1)化学方面，包括杂质的分类和识别，报告的生成，规格中的杂质清单，以及分析程序的简要讨论;(2)安全性方面，包括对临床研究中使用的原料药中存在的杂质进行定量的具体指导，杂质含量基本上较低。
在合成、纯化和储存原料药过程中最可能产生的实际和潜在杂质，应基于对合成过程中所涉及的化学反应的合理科学评价，总结出与原料药有关的可能导致原料药杂质特征的杂质。为检测原料药中的杂质而进行的实验室研究，包括在开发过程中制造的材料和商业工艺批次的测试结果。准备上市的药品批次的杂质情况应与开发中使用的进行比较。应描述为表征高于表观水平0.1%的原料药中实际杂质结构而进行的光谱研究(NMR、IR、MS等)(例如，使用原料药的响应因子计算)。在这些研究中，所有由拟议的商业工艺生产的批次中高于表观水平0.1%的重复杂质都应被识别出来。
无机杂质通常使用药典或其他适当的标准进行检测和定量。催化剂对原料药的转移应在开发过程中进行评估。
应讨论原料药生产过程中所用溶剂的残留控制问题。接受标准应基于药典标准或ICH指南或已知的安全数据，取决于剂量、治疗持续时间和给药途径。
原料药相关杂质有机杂质，无机杂质，溶剂残留与配方相关杂质在配方过程中形成杂质，老化时形成杂质。药物是活性药物成分的配方形式。药品中的杂质有两种类型:(1)与活性药物成分有关的杂质;(2)在配制过程中或在陈化过程中形成的杂质或与配制形式有关的杂质。
在原料药生产过程中，最终产品的降解也会形成杂质。然而，由于贮存或配制成不同剂型或老化而产生的降解产物是药品中常见的杂质。青霉素和头孢菌素的降解是降解产物的一个众所周知的例子。ß-内酰胺环以及C6/C7侧链中a-氨基的存在在它们的降解中起着关键作用[6］．
试剂、配体和催化剂——这些化学物质在原料药中不太常见;然而，在某些情况下，它们可能会造成杂质问题。
一般来说，单个原料药可能含有上述所有类型的有机杂质，含量从可忽略不计到显著不等。由制造商和不同的研究小组对半合成青霉素中的杂质进行了详细的调查。一篇关于青霉素类和头孢菌素类的综述论文描述了降解产物和抗原聚合副产物的分离、检测和定量方法。研究表明原料药中存在微量氨苄西林聚合物和水解产物[7还发现某些化学物质如三乙胺的存在对产品有降解作用。三水合氨苄西林样品的三乙胺含量为2000ppm至4000ppm(由Gist- Brocades, Delft，荷兰开发的视觉颜色法测定)(7)在加速稳定性测试下被发现是稳定的。然而，当三乙胺含量达到7000ppm时，产品表现出明显的降解。最新药典[8]包括氨苄西林和阿莫西林大宗原料中痕量杂质的限量检测。与这些原料药相关的残留溶剂也已确定[7］．
由于有机杂质是最常见的产品-以及与工艺相关的杂质，原料药制造商和用户(即配方商)都有责任根据ICH指南或纲要处理这些杂质。
此外，对于光学活性单异构体药物，原料药中可能存在对映体杂质。
对映体杂质:手性药物的单对映体形式现在被认为是一种改进的化学实体，可以提供更好的药理特征和增加的治疗指数，并具有更有利的不良反应特征然而，左氧氟沙星(s型异构体)和氧氟沙星(r型异构体)的药代动力学特征具有可比性，表明单一异构体在这方面缺乏优势[9］．在任何情况下，成本和病人都有好处?在选择药物时需要考虑S依从性。对于单一对映体药物(eutomer)的制造商，药物管制中不希望出现的立体异构体与其他有机杂质一样。目前正在市场上销售的主要单异构体药物包括左氧氟沙星(s -氧氟沙星)、左旋丁醇(r -沙丁胺醇)、埃索美拉唑(s -奥美拉唑)。无机杂质也可能来自原料药的生产过程。它们通常是已知和识别的，包括以下内容:
•试剂、配体和催化剂-有这些杂质的机会是罕见的:然而，在某些工艺中，这些可能会造成问题，除非制造商在生产过程中采取适当的注意。
•重金属,重金属的主要来源是工艺和反应器(如果使用不锈钢反应器)中使用的水，在那里发生酸化或酸水解。这些重金属杂质可以很容易地避免使用脱盐水和玻璃衬里反应器。
•其他材料(如:助滤剂，木炭)-过滤器或助滤剂，如离心袋，通常用于原料药制造厂，在许多情况下，也使用活性炭。定期监测原料药中的纤维和黑色颗粒对避免这些污染至关重要。
残留溶剂是在生产过程中使用或产生的有机挥发性化学物质。通过清理过程完全去除这些溶剂是非常困难的;但是，应尽最大努力达到安全数据。在原料药的生产中应避免使用一些已知会引起毒性的溶剂。根据对人体健康的可能风险，残留溶剂分为三类。应避免使用苯(I类，2 ppm限制)和四氯化碳(I类，4 ppm限制)等溶剂。另一方面，最常用的溶剂如二氯甲烷(600 ppm)、甲醇(3000 ppm)、吡啶(200ppm)、甲苯(890 ppm)、N,N-二甲基甲酰胺(880 ppm)和乙腈(410 ppm)属于II类。III类溶剂(乙酸、丙酮、异丙醇、丁醇、乙醇和乙酸乙酯)允许每日接触50毫克或更少。在这方面，ICH指南[10]，以严格遵守限制。
除原料药相关杂质外，原料药配方形式可能含有以各种方式形成的杂质。
已知杂质1-(2,6-二氯苯基)吲哚林-2- 1在双氯芬酸钠肠外剂型的生产中形成，如果用高压灭菌器进行最终灭菌[11］．高压釜法的条件(即123 + 2°C)促使双氯芬酸钠分子内循环反应生成吲哚啉酮衍生物和氢氧化钠。已发现该杂质的形成取决于配方的初始pH值。安瓿中合成产物中的杂质浓度超过BP中原料的限制。
降低稳定性的主要环境因素包括:
暴露在不利温度下:许多原料药对高温或热带温度不稳定。例如，作为原料药的维生素非常热敏，降解经常导致维生素产品的效力丧失，特别是在液体配方中。
光——尤其是紫外线:一些研究报告指出麦角新碱以及麦角新碱甲酯注射液在光照和高温等热带条件下是不稳定的，在许多实地样品中发现的有效成分含量非常低[12,13,14］．在测试的麦角新碱注射剂的市场样品中，只有50%的有效成分水平符合BP/USP规定含量的90%至110%的限制。定制的麦角新碱注射液(0.2 mg/mL)在阳光直射下放置42小时后几乎完全降解。
湿度:对于吸湿性产品，湿度被认为对散装粉末和配制的固体剂型都是有害的。阿司匹林和雷尼替丁就是典型的例子。
尽管制药公司在销售产品之前进行配方前研究，包括稳定性研究，但有时影响药物稳定性的剂型因素迫使公司召回产品。fluocinide外用溶液USP, 0.05%， (Teva Pharmaceuticals USA, Inc.， Sellersville, Pennsylvania)， 60ml瓶装，由于降解/杂质导致次效，在美国被召回[15］．一般来说，液体剂型极易受到降解和微生物污染的影响。在这方面，水含量、溶液/悬浮液的pH值、阴离子和阳离子的相容性、成分之间的相互作用以及主容器是关键因素。
在药物设计和监测药物化合物的质量、稳定性和安全性方面，无论是合成生产的、从天然产物中提取的还是通过重组方法生产的，都寻求了大量的应用。应用范围包括生物碱、胺类、氨基酸类、镇痛药、抗菌药、抗惊厥药、抗抑郁药、镇定剂、抗肿瘤药、局麻药、大分子、类固醇、杂项[16］．
最近，致力于保护人类健康的食品化学研究关注合成染料，合成染料通常添加到大量食品中，基本上比天然色素更受欢迎，主要是因为它们在生产工业过程中具有更大的稳定性[17］．
人工色素在食品中的使用有着悠久的历史。在18和19世纪，“非自然”的颜色和植物提取物都被用于食品和饮料中。例如，糖果是用铬酸铅、硫化汞、氧化铅和亚砷酸铜着色的。立法和新开发的化学合成染料消除了这些金属化合物的使用。合成染料比以前见过的任何染料都更亮、更便宜、更均匀、更稳定(在对高温、酸、二氧化碳、储存和光照的反应中)、更有效(即用更少的染料就能达到同样的效果)，而且颜色范围更广，因此它们比天然染料也有很大的优势。随着新染料的使用越来越普遍，它们的毒性也变得明显起来。从那时起，合成染料的使用有所增加，但我们也越来越意识到它的毒性。18］．
许多饮料含有抗坏血酸(维生素C)和苯甲酸钠。当苯甲酸盐和维生素C接触到高强度的光和/或热时，很有可能发生化学反应。雷竞技网页版苯就是这个过程的产物[19］．在一些饮料配方中，苯的形成可能发生在十亿分之一(每公斤微克)的水平(20)。苯甲酸钠是一种允许的食品防腐剂，可以添加到许多食品中，以确保食品的微生物安全。抗坏血酸也是一种被批准的食品添加剂(抗氧化剂)，可以添加到饮料中。它也自然存在于水果和果汁中。抗坏血酸与水中的金属(铜、铁)反应形成羟基自由基，羟基自由基与苯甲酸反应形成低含量的苯。在有意加入苯甲酸和抗坏血酸以确保微生物安全的饮料中，苯的含量可能更高[21］．
杂质分析的过程，首先是用薄层色谱、高效液相色谱或气相色谱检测杂质。从合成有机化学家处采购标准杂质样品，包括，最后的合成中间体，可预测的副反应产物，降解产物，如果有的话，在标准样品鉴定不成功的情况下，确定杂质结构的最合理的方法是从研究紫外光谱开始的，在高效液相色谱(HPLC)的情况下，利用二极管阵列检测器很容易获得，利用密度计进行定量。在特殊情况下，充分了解军事药物的合成，可以根据核磁共振谱数据生成杂质的结构[22,23］．如果从紫外光谱中获得的信息不充分，杂质分析程序的下一步是获取杂质的质谱。这种合成材料与所述杂质的匹配的主要缺点如下所述[24］．光谱技术在不进行色谱分离的情况下进行药物杂质分析的可能性也是值得研究的方法是杂质的挥发性和热稳定性问题。在GC/MS分析中广泛使用衍生化反应是有问题的，因为衍生化反应的副产物可能与杂质混淆。杂质分析的下一步是合成具有所提议结构的材料(杂质标准)。合成材料与所讨论的杂质的保留和光谱匹配是如上所述进行的[24］．光谱技术在不进行色谱分离的情况下进行药物杂质分析的可能性也值得一提。使用高分辨率、高灵敏度的核磁共振光谱仪和APCI /ESI设备的质谱仪获得的光谱适用于提供关于样品纯度的指纹图像。与单一实体原料药产品相比，在FDC产品中检测到新的或更高水平的GTI，或在已上市产品中发现潜在GTI的初始GTI评估，可能会导致对该产品的额外监管审查，特别是如果之前未对该产品进行GTI评估。这可能导致额外的过程控制，甚至在未解决的问题得到解决时暂停分发一段时间。
对FDC产品进行GTI评估的其他可能触发因素包括原料药的配方选择或盐或形式的变化(例如从无定形到结晶)，或与专利药相比，FDC产品选择的仿制药(见图1)．虽然盐的变化通常不会自动触发GTI评估，但一些变化——例如转向甲磺酸盐形式——可能会提高监管关注的水平。FDC产品的配方考虑因素可能会增加或减少FDC产品中形成新gti的风险。例如，共配制可能会增加FDC产品中原料药之间相互作用的风险，从而增加潜在形成新的gti或更高数量的已知gti的风险。另外,“分层?片剂(例如双层或三层片剂)可通过限制FDC产品中api之间的相互作用来最大限度地降低风险[25］．
图1:药物杂质分析通用方案
对于新合成的原料药，规范应包括杂质的接受标准。稳定性研究、化学发展研究和常规批分析可用于预测那些可能出现在商业产品中的杂质。在规范中包含或排除杂质的理由应包括对所考虑批次中观察到的杂质情况的讨论，以及对拟议商业工艺制造的材料的杂质情况的考虑。对于已知具有异常效力或产生毒性或意想不到的药理作用的杂质，分析方法的定量或检测限应与需要控制的杂质水平相称。在未鉴定杂质的规范中包含适当的定性分析描述性标签。对于任何未指明的杂质，应包括不超过0.1%的一般验收标准。应根据原料药实际批次产生的数据设置验收标准，允许有足够的空间处理正常生产和分析变化以及原料药的稳定性特征。尽管正常的生产变化是可以预期的，批次与批次之间杂质水平的显著变化可能表明原料药的生产过程没有得到充分的控制和验证。验收标准应包括有机杂质的限度;每种指定的鉴定杂质，每种指定的鉴定杂质在0.1%或以上，以及任何不指定的杂质，限制不超过0.1%，总杂质，残留溶剂和无机杂质。
方法开发通常需要选择色谱柱、流动相、检测器和定量方法等。现有的方法可能是不准确的，人工的，或容易污染的，或者它们可能是不可靠的(精度或精密度差)。现有的方法可能太昂贵，耗时或能源密集，或者它们可能不容易自动化。现有的方法可能无法在感兴趣的样品中提供足够的灵敏度或分析物选择性。更新的仪器技术可能已经发展，可以为改进方法提供机会，包括改进分析物识别或检测限，更高的准确性或精密度以及更好的投资回报。
杂质分析在原料药的合成和剂型的制造过程中非常重要，因为它可以提供有关几种有机和无机杂质的毒性、安全性、各种检测限和定量限的关键数据，这些数据通常伴随原料药和成品。准确的方法开发和程序验证使杂质分析任务变得容易。
