新型乳化技术——纳米乳的研究进展

摘要

水溶性差仍然是配方科学家的主要原因，这可以通过纳米化来克服。纳米乳液是亚微米范围内两种不混溶液体的动力学稳定的各向同性体系。纳米乳液由分散在水介质中的油滴组成，并由表面活性剂分子稳定。纳米乳剂的优点包括增加药物装载量和提高生物利用度。制备纳米乳剂的方法包括高压ph法、微流态化法;纳米乳液在不同领域有着广泛的应用，如制药学食品科技和化妆品。本文主要介绍其应用。

关键字

Nanoemulsion、亚微米级液滴、自乳化剂、给药系统

简介

远景药物输送系统可以定义为机制引入治疗药物进入体内。咀嚼药用植物的叶子和根，吸入药用物质燃烧产生的烟灰，这些都是最早的药物传递的例子。然而，这些原始的给药方法缺乏给药的基本需求;即一致性和均匀性(所需的药物剂量)。这导致了在18世纪后期和19世纪早期不同的给药方法的发展。这些方法包括药片、糖浆、胶囊，片剂，灵丹妙药，溶液，提取物，乳剂，悬浮液，纪念印，锭剂，含片，雾化器，和许多其他传统的输送机制。许多这种药物传递机制使用的是从植物提取物中提取的药物[1］．随着技术的进步，科学家们发明了一些新的配方方法。大多数新发明的化学实体都存在溶解性差的问题。纳米技术和纳米科学被广泛认为具有巨大的潜力，可为许多研究和应用领域带来益处，这些领域的原料药溶解性差是一个问题[2，3.］．

纳米乳剂是两种不混溶液体的部分胶体分散体[4］．虽然有些溶致液晶相，也称为“胶束相”、“中间相”和“纳米乳’，看起来在成分和纳米级结构上与纳米乳剂相似，但实际上这两种相是截然不同的。溶致液晶是由液体和表面活性剂组成的平衡结构，如片层状薄片、六边形填充柱和通过热力学自组装自发形成的蠕虫状胶束相。相比之下，纳米乳液不能自发形成;必须施加外部剪切使较大的液滴破裂成较小的液滴。与微乳液相相比，人们对纳米乳液的生成和控制知之甚少。这主要是因为要克服表面张力的影响，使液滴破裂到纳米级别，必须施加普通混合设备远远达不到的极端剪切[1］．纳米乳液滴粒径一般在20-200nm范围内，粒径分布较窄[4］．自20世纪40年代制备出第一种纳米乳液以来，其可分为水包油(O/W)、油包水(W/O)和双连续型三种类型。这三种类型之间的转换可以通过改变乳剂的成分来实现。每种类型的纳米乳液都可作为制备聚合物乳液颗粒、纳米多孔聚合物固体等的模板。除此之外，具有药学上公认成分的纳米乳剂被用于口服给药药物配方的开发。相行为研究表明，液滴的大小受表面活性剂在反转点的相结构(双连续微乳液或片层状)的控制，这是由温度或成分引起的。通过相转换温度法对纳米乳液形成的研究表明，在双连续相的微乳液中，最小液滴尺寸与油的完全溶解之间的关系与初始相平衡是单相还是多相无关[4-7］．

纳米乳液具有优异的应用稳定性，免去了乳液的失稳过程，即乳化、絮凝、聚结和沉淀[8］．主要是GRAS(一般认为安全)纳米乳，由油、表面活性剂和助表面活性剂组成，无毒、无刺激性，并被FDA“普遍认为安全”，批准供人类食用[9) (表1）.

表1。纳米乳[9]的配方成分。

与那些热力学稳定的微乳液(也称为溶致微乳液相)相比，长寿命的亚稳态纳米乳液被认为有些冲突[10］．纳米乳液是由表面活性剂的界面膜稳定的精细油/水或水/油(取决于人们想要的配方体系类型)分散体分子纳米乳液由于其特殊的尺寸，在肉眼看来是透明或半透明的[10］．纳米乳剂是一种动力学和热力学稳定的体系，具有良好的物理稳定性。纳米乳中含有高浓度的表面活性剂，从公认的安全剂(GRAS)列表中选择。如果它们与油及其他配方成分混合(表1)可避免Oswald成熟等失稳过程[11］．分散相主要是水相，几乎不与分散介质如油和/或脂相相混溶。在这样的体系中，通过在油滴周围形成膜，如辅表面活性剂和表面活性剂，界面张力被最小化。主要选择低碳链长且能与两亲体形成稳定体系的油类。表面活性剂的浓度使体系趋于纳米尺寸[11，12］．很多时候，高剪切速率适用于形成纳米大小的小球[8］．由于剪切作用，系统倾向于形成纳米球，剪切作用支配着两亲体向纳米球的运动[10］．主要部件(表1)与微乳液体系的组分相同[13]、油或脂类成分、表面活性剂、辅助表面活性剂、水相和稠度粘合剂和渗透增强剂等添加剂[5，8，14-17］．纳米乳可配制成(图1)采用高压均质、超声波、微流态化及滴定法等技术[18］．

为了接枝稳定的乳剂，配方器必须控制大量的因素。从成分选择开始，就必须控制剪切方法的加入顺序。分散相分子必须本质上不溶于连续相，以便奥斯特瓦尔德成熟不会在非常高的拉普拉斯压力下迅速发生。抑制Ostwald成熟可通过其他方法实现[19]，但选择非常不溶的液体作为分散相是最简单的方法。表面活性剂的选择也很重要，因为表面活性剂可以通过溶致液晶态形成微乳液[20.］．第三个要求是连续相中有大量过量的表面活性剂。在乳化过程中，这些多余的部分使得纳米级液滴的新表面积能够迅速被包覆，从而抑制剪切诱导的聚结。简而言之，它形成胶束，吸附在油滴上并赋予稳定性。在地球表面的自然环境中，结合适当的液体和表面活性剂的极端剪切应力很少出现。在石油渗入海洋的地区，由波浪作用形成的天然乳剂很常见，但液滴的大小很少达到亚微米。应用极限剪切必须用于生成纳米液滴。通常，应力水平必须达到所需尺寸液滴的拉普拉斯压力，通常在10- 100atm范围内。

形成胶束所需的表面活性剂的量可以通过假设液滴界面上表面活性剂分子的平衡表面密度ρs来粗略估计。纳米乳液一旦形成，就有可能以各种有用的方式对其进行操作。多分散的纳米乳液可以按大小分离成多个单分散的纳米乳液，这一过程称为分馏。一种持续数月的动力学稳定性，对稀释的稳定性，甚至对温度变化的稳定性，完全不同于(热力学稳定的)微乳液[3.］．乳液是热力学不稳定的系统，由于乳液形成的自由能(ΔG_f)大于零。大的正界面能项(λΔA)超过了液滴形成的熵(TΔS_f)，也是正面的。术语λ和ΔA分别表示表面张力和乳化获得的表面积。因此，由正符号ΔG引起乳液不稳定性_f(方程1)。

ΔG_f= gΔtΔ年代_f

乳剂的不稳定与它在两个不混溶相之间的最小界面面积的自然倾向有关，这可以通过两种机制来实现:(i)絮凝之后主要是聚结，以及(ii)奥斯特瓦尔德成熟。在纳米乳液体系中，由于液滴的亚微米尺寸，空间位稳自然地阻止了絮凝。简而言之，当界面液滴层重叠时，空间排斥发生，主要有两个来源[3.，19，20.］．第一个是吸附层稳定链的不良混合，取决于界面密度、界面层厚度δ和弗洛里-哈金斯参数χ(反映界面层与溶剂之间的相互作用)。第二种是构型熵的降低，这是由于链的弯曲应力，当液滴间距离h小于δ时发生。自由能的降低将导致界面面积的减小，从而使较小的分散液滴形成较大的分散液滴，这是由于较小液滴在体积中的溶解度较高，即所谓的奥斯特瓦尔德成熟，并且在整个过程中会增加[21］．

在纳米粒子工程过程中，即对于多组分乳液液滴，通过添加单体、聚合物或简单的表面活性剂或助表面活性剂，可以超越上述近似。当添加剂在本体相中的溶解度大大低于液滴的主要成分时，成熟速率可以降低几个数量级。这一现象已被广泛研究。3.，22-24]，因为它似乎是一种有效的方法来降低奥斯特瓦尔德成熟率，即使使用少量的添加剂。简而言之，它是由所述分散相(1)和添加剂(2)在连续相中的溶解度的差异来解释的，在本例中溶解度较低。第一步与不添加添加剂的成熟相似，因为只有组分(1)从较小的液滴扩散到较大的液滴，这是由于较小液滴内的材料具有更高的化学势。由于组分(2)的存在，较大液滴中的化学势逐渐增大，直到(1)的扩散过程停止。在两种相反的作用之间达到了平衡，极限过程变成了可溶性较低的添加剂(2)的扩散，显著降低了成熟速率和纳米乳液的失稳。

奥斯特瓦尔德成熟是一个扩散控制的过程，但这一假设没有考虑到表面活性剂，聚合物乳化剂或稳定剂可在液滴界面处形成一层厚厚的空间位阻，从而降低内部扩散速率[23，24］．

纳米乳液的表征

纳米颗粒作为药物输送装置的独特品质和性能直接来自于它们的物理化学性质。因此，它热衷于理解和确定它们来表征其行为。好的理解可以预测在活的有机体内性能以及允许颗粒设计、配方开发和工艺故障排除以合理的方式进行[25］．它将包括诸如热力学稳定性测试[8，9，16，26]，稀释稳定性[22，27]，透射率测量[8，28]，球粒大小分布[15，28]，泽塔势[29]和体外试验。除此之外，还应评估其pH值、电导率、折射率等。

纳米乳液的应用

纳米乳液在本节所述的许多领域都很有用。与纳米乳液相关的专利在表2而表3描述已上市的纳米乳液配方。

表2。专利nano-emulsion。

表3。商业配方。

生物技术中的纳米乳液

许多酶生物催化反应是在纯有机或水有机介质中进行的。双相介质也用于这些类型的反应。使用纯a极性介质会引起生物催化剂的变性[14］．

防水介质的使用相对有利。酶在低含水量条件下表现出来并具有活性

a)在非极性反应物中的溶解度增加。

b)改变热力学平衡有利于冷凝的可能性。

c)提高酶的热稳定性，使反应能够在更高的温度下进行。

许多酶，包括脂肪酶、酯酶、脱氢酶和氧化酶，通常在疏水的微环境中的细胞中起作用。在生物系统中，许多酶作用于疏水和亲水结构域之间的界面，这些界面通常由极性脂类和其他天然两亲性分子稳定。纳米乳剂中的酶催化已被应用于多种反应，如酯类、多肽的合成和糖缩醛酯交换反应;各种各样的水解反应和类固醇转化。在微乳化反应中使用最广泛的一类酶是脂肪酶。

化妆品

纳米乳液被用作可控递送的载体和有效的运输载体。它会降低跨表皮的水位。Kemira纳米凝胶-纳米乳液载体体系是一种美容用专利体系，它可以促进皮肤原料药的生成和渗透。除此之外，它还会提供良好的皮肤感觉[16］．局部给药本身具有诸多优点，与纳米乳配合使用可提供更好的给药方式。可绕过药物的肝首道代谢及相关毒性作用[28，30.］．人们可以通过编译交付站点来实现有目标的交付，此公式有助于实现这一目的[28］．纳米乳配合外用抗菌剂对体内真菌感染有帮助[5，28］．

抗菌nanoemulsion

这些是O/W型纳米乳液，粒径范围为200-600 nm，由表面活性剂和酒精稳定。它们对细菌和病毒甚至孢子都有广泛的活性。因电荷相互作用而与含脂生物融合[17］．

预防生物恐怖袭击

基于其抗菌性能的研究已开始将其应用于预防治疗。研究表明它用于治疗炭疽和埃博拉病毒。它也被美国军队测试在坏疽和肉毒梭状芽胞杆菌［18］．

无毒消毒清洁剂

环境系统公司研制了一种纳米乳剂无毒消毒剂清洁剂。具有广谱活性，可杀灭病毒、细菌、孢子、真菌和结核杆菌。它不需要警告标签。它不会刺激眼睛。PCMX (parachloromeaxylenol)是一种以EcoTruTM [31］．

靶向给药

Briji-700延长了豚鼠注射D1-179黑色素瘤后钆的滞留。大豆油在血液中的浓度最高。PCL-NE用于更深的皮肤渗透，绝对BA为70.62%。通过这种方法，利培顿经鼻腔递送到大脑已成功实现。它也可以与光动力疗法(PDT)一起使用[26］．

注射用药物的交付

如果液滴尺寸小于1微米，很明显可以达到100%的生物利用度[32］．含有脂肪、碳水化合物、维生素等营养物质的纳米乳是一种非常有用的原始方法[19，24］．脂质纳米乳已被广泛应用于母体药物递送。该系统可通过肠外途径实现疫苗、重组人蛋白(生物技术产品)、靶向抗癌药物等的输送。基于纳米乳的流感和艾滋病疫苗正在进行二期临床试验。促进抗原提呈细胞摄取似乎是其作用机制。密歇根大学已经开发出纳米生物^®混合了病毒的O/W纳米乳液。

口服交付

口服纳米乳配方与常规口服配方相比，具有多种优点[8，23，33］．由于配方中存在脂质，能最大限度地溶解亲脂性药物，并被表面活性剂分子进一步稳定，直接降低剂量，省去毒性，这是剂量依赖的[15］．肽类和蛋白质类药物具有很强的药效和特异的生理功能，并可在纳米乳的作用下与油脂基质结合，从而免受消化酶的侵害[3.］．

眼交付

与其他配方相比，纳米乳液具有较好的渗透性[17，32］．对于眼科疾病的治疗，药物基本上是在缩短接触时间的情况下交付的。雷竞技网页版眼用O/W纳米乳剂是有用的，因为它可以溶解亲脂性药物，增加吸收并达到延长释放的作用[13］．

纳米乳液可作为多种纳米体系的tamplet，进而可作为药物传递载体。从吸收的角度来看，snedss是有效的口服生物利用度提高剂。然而，snedss的药代动力学特征存在固有的缺陷。一般来说，口服给药后，以脂为基础的输送系统在胃肠道中进行显著的消化。由于SNEDDS的粒径较小，重组的纳米乳液可被快速消化，从而实现快速吸收[10］．其药代动力学与常规口服剂型有些相同。下面提到了它的一些tamplete应用程序。

Self-emulsifying胶囊

在给药后，含有常规液体SE配方的胶囊，形成微乳液滴，随后分散在胃肠道到达吸收部位。然而，如果微乳液发生不可逆的相分离，药物吸收的改善就不能指望了。为了解决这个问题，在SE配方中加入了十二烷基硫酸钠。出于类似的目的，设计了过饱和的SEDDS，在配方中使用少量HPMC(或其他聚合物)，通过在体内产生和维持过饱和状态来防止药物沉淀[34，35］．

坚实的种子

SEDDS通常以液体形式制备，因此必须在软明胶胶囊中给药，导致更高的生产成本和更低的稳定性，更低的便携性和更低的药物负载。这一问题导致了固体SEDDS的发展，它结合了传统SEDDS的优点(即增强的溶解度和生物利用度)和固体剂型的优点(例如，低生产成本，过程控制方便，高稳定性和可重复性，以及更好的患者依从性)。固体SEDDS专注于将液体/半固体成分掺入粉末，采用不同的凝固技术，如喷雾干燥、熔融造粒、成型、熔融挤压和纳米颗粒技术。然后，该粉末可配制为固体剂型，如自乳化片剂和自乳化微丸。开发固体SEDDS的替代方法包括固体载体吸附，如微晶纤维素、胶体二氧化硅和不同粘度等级的HPMC，以及使用高熔点固体辅料，如LutrolR和GelucireR [36-39］．

自乳化固体分散体

尽管低水溶性药物的生物利用度有所提高，但仍存在一定的生产困难和稳定性问题。自乳化是最佳的溶液，因为SE赋形剂有可能进一步增加低水溶性药物的吸收。Gelucire1 44/14、Gelucire1 50/02、Labrasol1、Transcutol1、TPGS(生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐)等SE辅料已广泛应用于该领域[40-42］．

自乳化缓释片

脂类与表面活性剂结合制备硒酸钠片具有很大的潜力，已被广泛研究。为了显著减少将SEDDS转化为固体剂型所需的凝固辅料的数量，Patil等人开发了一种凝胶SEDDS。在他们的研究中，胶体二氧化硅(Aerosil 200)被选为油基体系的胶凝剂，它具有减少所需凝固辅料数量和帮助减缓药物释放的双重目的。舒瓦兹在一项专利[36-39］．

自乳化缓释微丸

微丸作为一种多单位剂型，与传统固体剂型相比具有许多优势，如制造的灵活性，减少受试者内和受试者间血浆剖面的变异性，在不降低药物生物利用度的情况下最大限度地减少胃肠道刺激。因此，通过SE颗粒将颗粒的优点与SEDDS的优点结合起来是非常有吸引力的。SES含有单甘油酯和聚山梨酯80。有另一篇报道称，SE缓释基质微丸可以成功地用甘油棕榈硬脂酸酯(Gelucire 54/02)和甘油behenate (Gelucire 70/02)配制而成[43，44］．

Self-emulsifying珠子

莪术油(ZTO;一种传统中药)表现出强大的药理作用，包括抑瘤、抗菌和抗血栓活性。以ZTO为油相，采用球形结晶技术中的准乳液-溶剂-扩散法制备了固体SE缓释微球76。醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯与Aerosil 200的比例可控制ZTO的释放行为[36，45，46］．

Self-emulsifying纳米颗粒

纳米颗粒技术在硒纳米颗粒的生产中是有用的。溶剂注入就是其中一种技术。单油酸甘酯、壳聚糖、聚乳酸-共乙醇乙酸酯和聚乙烯基聚合物是制备纳米粒子的重要材料。该方法获得了约100 nm的纳米颗粒，载药效率高达74%。GMO的SE性质增强了PTX的溶解度，为壳聚糖的聚集提供了基础，同时使PTX的负载和包封效率接近100% [46，47］．

Self-emulsifying植入物

SE植入物的研究极大地提高了SSEDDS的实用性和应用。例如，1,3 -二(2-氯乙基)- 1-亚硝基脲(carmustine, BCNU)是一种用于治疗恶性脑肿瘤的化疗药物[35］．

Self-emulsifying栓剂

该配方包括甘草酸和C6-C18脂肪酸甘油酯和C6-C18脂肪酸聚乙二醇酯的混合物，用作慢性肝病的SE栓剂(表2而且3.）.

临床、伦理和监管问题

纳米乳可用于提高药物溶出度和生物利用度，增强细胞摄取，改善肿瘤靶向和诊断目的。公众虽然对纳米技术有一定的了解，但认为健康益处是基于纳米技术的产品的主要优势。虽然纳米技术产品对普通人的可及性存在伦理问题，但这项技术不太可能出现新的伦理问题。空气中纳米颗粒的毒性，虽然是一个问题，考虑到先前开发的纳米颗粒为基础的产品用于制药目的，不太可能是一个主要问题。此外，公众认为这项技术的利大于弊。FDA对新技术产品采取基于风险的管理方法。制造商最终负责开发基于纳米颗粒的安全有效的药物产品[11，13，33］．

结论

本文综述了纳米乳作为药物传递载体的研究进展。纳米乳配方为药物、生物制剂或诊断制剂的递送提供了几个优势，并能够保护不稳定药物，控制药物释放，增加药物溶解度，增加生物利用度和减少患者变异性。亲脂性分子是药物溶解的主要成分，整个混合物作为胶体载体(粒径小于100nm)越来越受到关注。多样化的纳米化策略为开发针对不同药物和给药途径的定制纳米疗法提供了灵活的选择。这些技术还可用于恢复毒性药物的临床疗效，或促进仅因缺乏溶解度而被视为失败的候选药物的临床转化。

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