研究与评论:制药学与纳雷竞技苹果下载米技术杂志
菜单e-ISSN: 2347-7857 p-ISSN: 2347-7849
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Sakshi Tripathi＊
印度德拉敦图形时代大学生物技术系
收到日期:01/09/2016;接受日期:14/09/2016;发表日期:26/09/2016
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透皮给药系统已经在治疗实践中做出了重要的承诺，但尚未完全实现其作为口服给药和皮下注射的相反选择的潜力。第一代透皮给药系统在临床应用中不断增加，用于输送少量、亲脂性、低剂量药物。利用复合增强剂、非空腔超声和离子导入的第二代递送框架又带来了临床项目;离子导入连续控制递送率的能力包括有用性。第三代递送框架侧重于利用微针、热去除、微晶磨皮、电穿孔和空泡超声对皮肤角质层的阻塞层进行附着。微针和温热清除目前正在通过临床试验推进大分子和免疫的输送，如胰岛素、甲状旁腺激素和流感抗体。利用这些新颖的第二和第三时代的升级方法，经皮输送准备完全增加处方的影响。
透皮给药系统，空腔超声，角质层，抗体
经皮给药与口服给药相比是一种诱人的选择，同时也为皮下注射提供了另一种选择。多年来，人们在皮肤上放置物质以治疗影响，在较长的时间里，已经创建了各种局部配方来治疗局部症状。第一个全身给药的透皮框架被开发出来。它是一种为期三天的贴片，可以提供东莨菪碱，帮助预防和治疗晕动病，并于1979年在美国被确认使用。10年后，尼古丁[1]补丁变成了第一个透皮的重头戏，提高了透皮传输在制药和开放的形象，当一切都说完了。今天，有19种透皮给药框架，用于雌二醇、芬太尼、利多卡因和睾酮等药物;混合含有多种避孕和激素替代药物的贴片;以及离子输送和超声波输送框架，以消除疼痛。大约在1979年和2002年的时候，另一个补丁被广泛认可。2)间隔。近年来(2003-2007年)，该比率已急剧增加到另一种定期的透皮输送框架。据估计，目前每年生产的透皮贴片超过10亿个。透皮给药有各种各样的兴趣点对比和口服疗程。具体来说，当肝脏有巨大的首次通过影响时，它会被使用，因为肝脏可能会迅速代谢药物。此外，经皮注射比皮下注射有更有利的条件，皮下注射是痛苦的，会产生危险的医疗废物，并代表了针头重复使用传播感染的危险，特别是在发达国家。更重要的是，透皮框架是非突兀的，更重要的是，可以自然地管理。它们可以排出很长一段时间(最多一周)。
经皮输送有不同的兴趣点对比和口腔过程。具体来说，当有值得注意的[3.肝脏可能会迅速代谢药物。同样，经皮输注比皮下输注有更有利的条件，皮下输注令人痛苦，产生有风险的修复废物，并代表重复使用针头传播疾病的危险，特别是在新兴国家。更重要的是，透皮框架是非突兀的，可以自然控制。它们可以排出很长一段时间(最多一周)。它们还增强了容错一致性，框架总体上是合理的。
另一个令人难以置信的兴趣是[4-8抗体的输送。尽管要远离皮下针，但经皮抗体传输可以通过将抗体传输到皮肤中的免疫原性朗格汉斯细胞来增强不敏感反应。考虑到外部位置和患者对补丁的控制，同样可以想象创建调整或脉动传输，其中可能包括批评控制。毫无疑问，疼痛缓解贴片最近在美国得到了认可，它利用持续定向输送芬太尼来控制疼痛(离子导入)，这在欧洲也得到了推动。
经皮注射为增强免疫组织提供了很好的机会。尽管抗体是有规律的9-12]大分子、病毒颗粒或其他巨大的超分子结构，它们的小剂量(微克)促进了经皮传输的可能性。抗体通过皮肤传输明显更有吸引力，因为它专注于强大的表皮朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞，可以在比深度注射低得多的剂量下产生坚固的无坚不摧的反应7。迄今为止最好的免疫方法是天花抗体，它[13，14在世界范围内消灭这种疾病的方法是通过皮肤控制，通过一个小针头装置的引导来打破角质层阻塞。尽管很有说服力，但这种方法并不能很好地控制传输，这激发了新的传输技术的发展。
处置[15-20.对皮下注射针的需求进一步促进了经皮免疫的发展。在目前的现实情况下，针头重复使用每年至少有130万人死于乙型肝炎和艾滋病，没有针头，贴片接种可能会产生重大影响。此外，由准备不足的工作人员或患者自己监督抗体贴片的可能性不仅可以鼓励与正常、偶尔和大流行的接种需求保持一致，而且同样可以加快难以获得医务人员的新兴国家的免疫斗争。通过皮肤的强力免疫可通过扩大皮肤孔隙来实现[21]的抗体使用的策略，作为本次审核的一部分。部分物理改进技术已被证明具有额外的辅助影响，进一步抑制膨胀反应。加入复合佐剂同样可以提高耐药反应。
终于有了……的可能性。22传递药物，以及通过皮肤去除原子(分析物)。到目前为止，这已经通过利用电子手段提取间质液来完成葡萄糖检测，并且是使用不同方法(例如超声波)的临床试验的一部分。
从世界范围来看，我们建议[23-25透皮传输框架的进步可以被归类为经历了三个时代的改进，从最初的框架开始，通过合理选择能够以恢复皮肤的速度穿过皮肤的药物，创造了今天的大部分补丁，几乎没有升级;在那个时代，通过扩大皮肤穿透性，为小原子传输带来了额外的进展，并为透皮传输提供了主要动力;进入第三个时代，使小颗粒药物、大分子(计算蛋白质和DNA)和[26基于/不同抗体的感染，通过皮肤角质层的集中渗透。
在这项调查中，我们描述了每个时代的透皮传输策略。然后，我们评述了它们目前和未来在药物方面的潜在作用。
第一代透皮给药系统
原透皮[27，28到目前为止，大部分已在临床使用的透皮贴片均由传输框架负责。贴片创新和公开承认的关键进展，使原始透皮贴片在商业领域的后期激增。在任何情况下，随着合理的药物治疗，这种激增将会减少。29，30.]这些框架的属性已经耗尽。原始转让申请人必须是低原子量，亲脂性和足够低的测量。通常，由于口服生物利用度低，需要或渴望较少的连续给药或持久的给药剖面，或不同的元素，它们的透皮给药应该比口服给药更具吸引力。
在所有透皮[31-33药物被放在一个储存库中，储存库的一边有一个不渗透的支撑，另一边有一个与皮肤接触的粘合剂。雷竞技网页版一些计划利用在液体或凝胶中分解的药物，这可以重新定义并允许使用液体复合增强剂，例如乙醇。这些轮廓通常由四层组成:一层不透水的支撑膜;药店;一种可作为速率约束障碍的半穿透膜;还有一层胶水。不同的计划将药物巩固为强聚合物[34框架，重新安排制造。网格框架可以有三层，擦掉半多孔膜，或只有两层，通过加入药物专门到粘合剂。
最初处理透皮传输的方法主要受到[35-37皮肤的周围层叫做角质层，厚度为10 ~ 20 μm。该层下为活表皮，长50 ~ 100 μm，无血管。更深层的是真皮层，它有1-2毫米厚，在真皮层和表皮的交叉点下面有一个丰富而细长的床，用于全身药物滞留。进一步检查角质层障碍发现[38-40这是一种砖和砂浆结构，其中的砖与主要由交叉连接的角蛋白构成的无生命的角质细胞对话，而细胞间砂浆是在很大程度上以双分子层排列的脂质的混合物。药物在角质层上的转运有规律地包括通过细胞间脂质的传播，这种传播方式是绕着角质细胞蜿蜒而行，在细胞中，亲水原子[41]穿过脂质头部束区，亲脂性颗粒穿过脂质尾部。角质层脂质双分子层内的排列和分散的辅助和溶解需要极大地约束了这一载体途径。
与原始传输框架的常规透皮贴片略有不同的是，不包括任何方式的贴片，但应用了[42在消失或滞留时，可使少量亲脂性药物进入角质层，从而在数小时内充当药物储存库，增加对实际表皮的放电。例如，睾酮凝胶已经被使用了很长一段时间，经皮淋浴已经被证实用于输送雌二醇。
第二代透皮给药框架
透皮的第二个时代43，44传输框架认为皮肤孔隙度的提升有望增加透皮药物的程度。完美的增强剂如果:(i)通过可逆地破坏角质层结构来增加皮肤穿透性，(ii)提供额外的主要推力以运输到皮肤，(iii)避免对进一步的活组织造成伤害。尽管如此，在这个时代创造的技术升级，例如常规调制增强剂，离子导入和非空化[45]超声，在实现角质层横向扩张运输的同时，又能保护其他组织免受伤害。因此，传输框架的第二个时代通过增强有限的、皮肤的、矫正的和一些系统应用的小颗粒传输，基本上推进了临床实践，但对大分子的传输几乎没有影响。
认识到需要扩大皮肤孔隙，第二时代的输送[46，47方法在很大程度上转向了物质增强剂的改进。这种方法是对传统药物工具包的合理扩展，因为它从根本上包括规划与复合辅料的新定义。大量强制性的物质增强剂通过将两亲性原子嵌入角质层中，破坏亚原子压迫，或利用溶剂和表面活性剂提取脂质，形成纳米级的脂质压迫畸形，从而破坏了角质层中细胞内脂质极为要求的双层结构。已经研究了几种独特的混合增强剂，包括现成的混合剂和为此特别组合和组合的其他增强剂，例如Azone(1-十二烷基环庚烷-2- 1)和SEPA (2-n-壬基-1,3二恶烷)。
这种方法的一个测试是，扩大的扩散升级，即使是小颗粒，通常对应着扩大的皮肤恶化。这些增强子的一小部分[48．49]，膨胀表皮多孔性已被有效地利用来传输小原子，但在传输亲水混合物或大分子的问题上有限制的影响。总的来说，物质增强剂可以扩大皮肤孔隙度，并通过扩大药物进入皮肤(随后扩大固定倾斜度驱动传播)来增加运输的主要推力，然而，为了避免对更深层皮肤中的活细胞的干扰或危险，将其限制在角质层的麻烦极大地迫使它们的应用。
他们利用傅立叶变化红外光谱(FTIR)作为筛选仪器，[50-52]建议，强效且无干扰的增强剂应能改变角质层脂质CH2对称延伸(与皮肤孔隙度扩大有关)，并规避角质层蛋白酰胺I带摄入的变化(与皮肤干扰有关)。这些标准大纲[53]预计，升级药物运输的理想物质结构是两亲性的，浸泡碳尾或含有大量芳香环的混合物;这些创造者暂时接受了他们的预测。
脂质体、树状大分子和微乳液还被用作[54，55超分子结构的物质增强剂，可扩大皮肤孔隙度，增加皮肤细节和药物包裹的药物增溶性。他们的超分子措施通过和大块块进入皮肤，以这种方式限制对角质层的冲击。这些方法已经发现了一些小原子的改进传输的成就，特别是局部皮肤病学和修复应用。目前，一种极易变形的脂质体计划正在进行胰岛素输送的临床试验。
另一种经皮输注方法[56-58]与前药的使用有关。通过可切割物质束的膨胀，通常会建立药物亲脂性，这种前药物可以促进皮肤上的药物交换。这是通过包括，例如，烷基侧链与酶可切割的连接物，例如酯或碳酸盐。一种前药方法依赖于两种相同的或两种不同的小颗粒药物通过不稳定键相互连接，这降低了它们的亲水性，但不利于扩大亚原子质量。
由于前药方法学依赖于修改[59药物结构，而不是皮肤结构，前药物可以避免皮肤恶化。事实上，即使沿着这些路线，这一领域的进展也受到前药物轮廓的复杂性，以及方法论对小原子药物的针对性的限制[60以及需要获得美国食品和药物管理局(FDA)对前药作为另一种化合物元素的认可(而不仅仅是对官方确认的药物的透皮输送过程的认可)。
Ionotophoresis
离子导入已被集中用于moto增量[61，62一个多世纪以来，通过通常施加恒定的低压电流进行透皮输送。虽然可以扩大皮肤渗透性，但离子透入基本上是给角质层横向运输提供电的主要推动力。带电的药物通过电泳移动，而带电和不带电的混合物可以通过电渗透水流移动，这种水流是由角质层中便携式阳离子(如Na+)的特殊发展而产生的，而不是沉淀的阴离子(如角蛋白)。由于离子导入并没有本质上改变皮肤阻力本身，它在很大程度上与传递能量和几个大分子到几千道尔顿的小原子有关。
离子导入最基本的资源是药物的输送速度[63这种电流可以由微芯片及时控制，有时也可以由病人来控制。沿着这些路线，药物传输可以打开和关闭，甚至在一段时间后进行调整，以增强复杂的传输配置文件。尽管如此，最大的电流——因此也是最极端的传输速率——还是受到离子导入一般无力将其物质限制在角质层所带来的皮肤困扰和折磨的限制。
在这些品质和[64]缺点，目前的应用强调了离子导入控制药物剂量的能力，因为它与传递到皮肤的电荷量(即电流和时间的结果)有关。离子导入目前在临床上被用于快速输送利多卡因用于附近麻醉，匹罗卡品用于促进出汗作为囊性纤维化分析测试的主要方面，水龙头水用于治疗多水(即不必要的出汗)，也用于从皮肤中去除葡萄糖用于葡萄糖监测。最近认可的离子注入贴片使患者偶尔能够[65考虑到他们对减轻痛苦的需求，制定贴片来监督一剂芬太尼。与这个昂贵的芯片控制框架相反，另一个最近被认可的离子电泳补丁包括将药物存储库与稳定电压相关联，打印电池也可以有一些基本的控制硬件，并传输药物，直到电池耗尽。尽管利用这一便利的选择性并不能很好地控制药物传输率，但药物的总金额[66，67由于在皮肤上交换的总电荷量受电池极限的限制，定向是受控制的。另一种寻求在最小工作量和芯片控制传输之间实现和谐的选择包括在临床试验中单独使用离子电泳框架，用于传输阿昔洛韦治疗唇疱疹。
第三代透皮传输框架
第三个透皮时代[68，69由于其主要集中于角质层，因此将对药物输送产生巨大的影响。这种侧重于增强对角质层阻塞的基础干扰，因此更可行的透皮输送，同时还确保进一步的组织。沿着这些方向，新的合成增强剂、电穿孔、空泡超声以及更多的晚期微针、热去除和微晶磨皮术(Arora、Prausnitz和Mitragotri31)已被发现可传递大分子，包括[70恢复蛋白质和免疫，在人体临床试验中覆盖皮肤。这些进步在一定程度上是可以想象的，因为限制对角质层影响的创新的兴起，以及承认限制所管理的福祉应该使这些更有力的方法具有治疗价值。
最近的研究提出，合理地[71，72]概述了物质增强剂的混合物可以调整升级和干扰之间的交换，考虑到特定的增强剂混合物在特定的、受限制的部分出现时特别强烈的理论。这种方法使一种技术能够针对提高角质层皮肤穿透性的冲击，同时避免对更深层组织的干扰，在这些组织中定义组织被削弱或一般调整。
发现这种不寻常的混合物暂时集中在[73-75]并以这种方式从高通量筛选中获益。这样的研究已经完成，检查了近500套独特的调制增强剂，详细说明有5000多种成分。例如，在乙醇和磷酸盐支撑的生理盐水1:1的混合溶液中，发现月冠醚硫酸钠(阴离子表面活性剂)和苯哌嗪(含芳香氮的化合物)分别以0.35 wt%和0.15% wt%的浓度进行混合，具有低皮肤扰动潜力。体外筛选结果通过在裸鼠体内传递一种肽(乙酰亮丙酰酯衍生物)得到认可。这些结果建议[76混合增强剂可以成功地输送大分子，而单一增强剂大部分都失败了。这种方法在工业上得到应用。
生物化学增强剂
根据最近的研究，多肽已被检查[77，78增强皮肤孔隙度。在一种方法中，利用噬菌体展示来筛选肽库，产生了11氨基的腐蚀性制造肽，扩大了糖尿病大鼠胰岛素的透皮输送。额外的检查建议以毛囊通路为重点。我们的一个研究中心的工作已经证明，一种特征性的孔隙结构肽，麦麦宁，可以通过一种针对角质层脂质双分子层扰动的成分来构建皮肤穿透性，而不是更深层的组织。作为与表面活性剂复合增强剂协同共混的一部分，麦地宁的作用刚刚好，满足了扩大皮肤对药物穿透性和扩大麦地宁进入角质层的双重需要。利用前药方法，环孢素被共价附加到聚精氨酸-七聚体细胞浸润肽，这促使扩大局部保留，抑制皮肤炎症。在这些例证中，肽科学所赋予的深刻的特殊生物活性可以通过皮肤的集中课程来赋予传输能力。
电穿孔
短高压脉冲的利用非常出色[79-82作为一种技术可逆打乱细胞膜的质量转染和不同的应用。电穿孔也同样被认为破坏了皮肤中的脂质双分子层结构。尽管在电穿孔过程中连接的电场在几毫秒内提供了电泳的主要动力，但通过看似永恒的电孔的扩散可以持续长达数小时，最终目标是通过巨大的要求扩大透皮运输[83]用于小型模型药物、多肽、免疫和DNA。最近，电穿孔似乎将模型肽免疫传递到小鼠皮肤，以产生固体细胞毒性T淋巴细胞反应。
由于角质层电阻[84-88是比深奥组织更重要的伟大要求，在电穿孔中连接的电场首先填充在角质层中。因此，由于角质层脂质双分子层的不断供应，角质层电阻迅速而明显地下降，电场相应地更明显地分散到更深层的组织，其中包含有形神经元和引擎神经元。相关的折磨[89]和肌肉刺激可以通过使用牢固划分的微电极来控制角质层内的电场来避免。
透皮给药系统的比较
尽管有超过100种药物计划作为[90，91目前有19种药物或药物混合物使用fda确认的透皮传输框架进行控制。这些原始传输框架的很大一部分基本上取决于[92，95药物的特性，允许吸收到皮肤，没有巨大的皮肤饱和度改善。无论如何，通过第二和第三时代的透皮传输框架，该领域的进展为亲水原子、大分子和抗体的透皮组织开辟了道路。
大多数升级方法增加皮肤[96，97多孔性，而不给予额外的主要推动力，透皮运输。复合增强剂是一种特殊的情况，它可以扰乱角质层结构，增加药物的偿付能力，从而增加药物固定倾斜度的主要推力。微针是另一种特殊情况，因为它们会刺穿皮肤，[98可以通过强微针覆盖、举例或空针植入的方式将药物送入皮肤。尽管输注的电策略会影响皮肤的穿透性，而且还会产生主要的电推力，但离子导入的主要作用是将药物送入皮肤，而电穿孔的作用是[99]在很大程度上扰乱角质层结构。由于离子导入是车辆的主要动力，当与另一种建立皮肤多孔性的策略结合时，它可能特别有价值。这种联合升级系统在文献中已经得到了过去的考虑。
有效的透皮传输取决于实现适当的[One hundred.有力的传递和对皮肤的安全之间的和谐。第三时代框架的一部分是基于这样一种推测，即通常在角质层中巨大的、微米级的损伤应该被病人非常忍受，因为在适当的表皮和真皮中，明显的伤害不会对活细胞造成影响。
展望未来，原始贴片创新很可能会继续用于输送具有正确性质安排的小颗粒药物，特别是那些目前口服和输液监管的药物，这些药物的专利即将到期。第二时代的混合增强剂应该被发现继续作为局部皮肤药膏和香脂的定义赋形剂，以及一些小原子药物的全身贴片。它们大概不会对亲水药物和大分子的输送产生什么影响，因为最好的合成增强剂大部分会扩散出角质层，并干扰进一步的组织。第三时代的复合增强剂和生物化学方法的混合提供了更专注于改进的系统，但仍处于发展的早期阶段。
第二时代的物理改善利用离子导入已有效的临床效果，特别是快速，密闭输送到皮肤。其对传输速率的电子控制使离子导入具有独特的特性，可用于患者控制剂量和其他复杂的传输配置。尽管如此，由于离子导入并没有显著改变皮肤的阻力，除非将其与扩大皮肤孔隙的不同技术混合使用，否则实现大分子或抗体的传输似乎是不现实的。类似地，非空泡超声已被发现用于经皮传输对炎症有敌意的基于运动的康复，但似乎不适用于广泛的混合物的传输。
第三时代的物理改善利用空泡超声和电穿孔升级透皮运输在纳米尺度上镦粗角质层。空泡超声目前已被认可用于利多卡因的透皮输送，以后也可能被肯定用于多肽和其他小大分子。尽管成功，空泡超声的使用可能会受到限制，因为需要一种复杂的装置，只能在纳米尺度上扩大皮肤孔隙，这种方式可能不适用于大分子和免疫。
