进步在宿主抗病毒CCCH-Zinc手指蛋白质

文摘

识别和退化的病毒RNA抗病毒先天免疫反应至关重要。锌指蛋白(ZFPs)越来越密集的关注,因为他们是有吸引力的多种细胞过程的控制目标。在这个简短的评论中,我们集中在两个受欢迎的宿主抗病毒ZFPs锌抗病毒蛋白质(攻击)和单核细胞趋化现象的protein-induced蛋白1 (MCPIP1),并讨论他们的抗病毒效果,机制和前景

关键字

锌指蛋白;抗病毒;病毒RNA绑定

介绍

锌指蛋白(ZFPs)是最大的人类基因组的转录因子家族。他们最近成为一个领域的研究由于其广泛的生物功能,包括发展、分化、新陈代谢自噬,癌症进展和最近因为他们有吸引力的目标抗病毒疗法(1]。锌的手指开始被公认为相对较小的蛋白质图案在非洲爪蟾蜍转录因子iii a (TFIIIA),含有保守的半胱氨酸(半胱氨酸)和组氨酸(他)配体(1]。直到现在,大量锌结合图案被确认为锌指编码的1%的哺乳动物基因。到目前为止,8个不同类型的锌指主题报告,包括Cys2His2(乙炔),呕吐关节,高音谱号,锌丝带,Zn2 / Cys6 TAZ2域,锌绑定循环和金属硫蛋白。不同类型的锌指图案显示功能的多样性在不同的细胞过程,如转录激活、翻译调控、代谢和细胞增殖和细胞凋亡2]。

锌指结构不同,分类zinc-chelating残留物的性质和间距,它们中的大多数都是古典CCHH或预备锌指类型(3,4]。CCCH锌手指家族包含主题有三个半胱氨酸和一个他的残留,已知名的参与RNA稳定和新陈代谢5,6]。大约60 CCCH锌指蛋白在小鼠和人类已确定和大部分没有被调查7]。最早期和广泛研究成员之一Tistetraprolin (TTP,也称为Zfp36)家族,其中包含两个串联CCCH-zinc手指和可能导致信使rna降解绑定AU-rich元素(是)(3 'utr)的mRNA 3 '端非翻译区和增加的mRNA deadenylation和破坏率(8- - - - - -10]。TTP基因敲除小鼠系统性综合症的开发关节炎,皮肤损伤和自身免疫,以及骨髓增生由于过度肿瘤坏死factor-α(TNF-α)和集落刺激因子(gm - csf)积累(11,12]。此外,最近的研究显示,Rc3h1(也称为Roquin),其中包含一个无名指和CCCH-zinc手指,抑制自身免疫,促进T细胞的信使rna降解co-stimulator [13]。因此,研究几个已知CCCH锌指蛋白表明这个家庭可能是关键的免疫和炎症反应。在这个简短的评论,我们将强调两个家庭成员——锌抗病毒蛋白(攻击)和单核细胞趋化现象的protein-induced蛋白1 (MCPIP1)和讨论他们的抗病毒效果,机制和前景。

锌指抗病毒蛋白(杀死,也称为锌指CCCH-type抗病毒1 ZC3HAV1)防止病毒信使RNA的积累,针对病毒RNA在细胞质中退化。它最初发现在老鼠抑制Moloney小鼠宿主因素白血病病毒(MMLV)细胞(14]。后来证实抑制positive-stranded RNA病毒的复制(甲病毒和黄Togaviridae),负链RNA病毒(丝状EBOV和MARV等)和逆转录病毒(Retroviridae如艾滋病毒、乙肝病毒和MMLV)在人类细胞系。最近,我们已经证明了攻击的抗病毒特性对柯萨奇病毒B3 (CVB3)单链RNA病毒的肠病毒属内引起作为一个主要的病原体病毒性心肌炎(VMC),不仅在细胞系还在CVB3 -诱导急性心肌炎小鼠模型(15]。

ZAP发挥抗病毒作用表现为绑定病毒RNA通过其CCCH锌指主题和招募主机RNA外来体或细胞开瓶复杂降解病毒RNA在细胞质中16,17]。的目标病毒攻击取决于它有ZAP-responsive元素(ZRE)病毒RNA。没有明显的常见ZRE序列或结构已经被报道。MMLV zr和XMRV是位于3 'utr但ZRE艾滋病毒是映射到5 'utr拼接Mrna (16,18,19]。我们的数据显示,攻击目标没有得到3 'utr和序列(250 - 741)元片段中的5 'utr CVB3 RNA (15]。目前,很少有报道的抗病毒效应的主细胞或体内内源性杀死。2013年,阿基拉组生成ZAP基因敲除小鼠,发现攻击不足极大地增强了MLV mef中是独立的复制效率对维甲酸诱导基因I -像受体(17]。我们使用两个注入(间隔3天)PEI-packaged ZAP质粒策略保持ZAP overexpressing 7天没有任何心肌病理学和证明ZAP的增强抗病毒效应导致心肌炎的减轻。最近,高组构造攻击条件基因敲除小鼠和报告了其不同的影响对neurovirulent辛德毕斯病毒株(SVNI) [20.]。他们发现ZAP不足导致10天幼鼠但减少生存改善生存在23天刚断奶的老鼠,这是进一步的探索和发现,在刚断奶的基因敲除小鼠SVNI复制更高效的淋巴组织和诱导干扰素生产导致高限制病毒扩散到中枢神经系统(20.]。

然而,快速的表达没有产生广谱抗病毒的状态。DNA病毒和单纯疱疹病毒1(1型单纯疱疹病毒)和RNA病毒包括疱疹性口炎病毒(VSV),黄热病病毒和脊髓灰质炎病毒,可以逃离ZAP的抗病毒活性18- - - - - -23]。病毒蛋白可能直接影响稳定性的杀死了郑和的集团(24]1型单纯疱疹内膜蛋白UL41废除ZAP表达式的感应和抗病毒活性的攻击目标的信使rna降解后1型单纯疱疹病毒感染。病毒也可以通过干扰逃脱ZAP-mediated免疫攻击和病毒rna相互作用或电击功能域为其抗病毒活性是必需的。小鼠gammaherpesvirus 68 (mhv - 68)感染诱导ZAP表达但mhv - 68反式激活因子,复制和转录激活剂(等),引起了攻击的抗病毒活性间接扰乱ZAP裂解阶段的氨基端分子间相互作用(25]。它表明两个病毒已经进化策略来对抗攻击的抗病毒功能缩小ZAP的抗病毒谱。

单核细胞趋化protein-induced蛋白1 (MCPIP1,也称为Zc3h12a或监管核糖核酸酶1),包含CCCH-zinc手指和YacP核酸酶领域,最近涉及具有广谱抗病毒效应通过病毒RNA绑定和退化26]。它最初发现在人类外周血单核细胞诱导的单核细胞趋化蛋白(MCP)作为负调节巨噬细胞激活(27,28]。积累的证据表明MCPIP1也可以由IL-1β,TNF-α,有限合伙人或其他刺激和消极的调节炎症反应在先天和适应性免疫反应(29日- - - - - -31日]。MCPIP1曾经报道作为deubiquitinase抑制物和NF-κB信号通路通过移除肿瘤坏死因子receptor-associated因素的泛素根(TRAFs) [32]。其他的研究表明MCPIP1充当一个重要PilT N-terminus-like核糖核酸酶衰变特定mrna IL-12p40和il - 6的针对一个守恒non-AU-rich元素(是)(UTR)[3 '端非翻译区30.,31日]。2013年,林集团报道,MCPIP1核糖核酸酶表现出广谱抗病毒效应对乙型脑炎病毒(JEV)和登革热病毒(穴)25]。此外,感染其他RNA病毒,如辛德毕斯病毒和脑心肌炎病毒和流感病毒,以及DNA病毒、腺病毒等,还可抑制MCPIP1 [25]。MCPIP1进一步发现抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)的复制和肝炎病毒(HCV) (33,34]。然而,MCPIP1并不表现出一个普遍的抗病毒效果通常包括所有病毒和病毒肠病毒71 (EV71)和MCPIP1 VSV病毒复制到正常水平——过表达细胞(25),但潜在的分子机制尚未阐明。的抗病毒机制MCPIP1致力于病毒RNA的降解直接通过其RNA结合能力和核糖核酸酶活性通过CCCH锌域和NYN域(26,33,34),类似的机制利用MCPIP1影响细胞因子mRNA的稳定性(30.,31日]。MCPIP1据报道降解四种不同sub-fragments JEV RNA,后来发现裂开HCV基因组3 'utr地区(26,34]。我们最近的研究显示,MCPIP1抑制CVB3复制和virus-mediated炎症反应通过定位没有得到地区3 'utr CVB3 RNA (35]。所有这些数据表明MCPIP1也是一个重要的宿主抗病毒因子和它的体内生物相关性需要进一步调查。

作为CCCH-zinc手指蛋白质家族的成员,攻击和MCPIP1有其不同的抗病毒机制。ZAP病毒RNA结合通过其锌指领域但需要招聘的外来体组件和RNA解旋酶的降解病毒成绩单(17]。MCPIP1也通过其锌指病毒RNA结合域但直接降解病毒RNA通过其内在的核糖核酸酶活性没有额外的帮助RNA-degradation机械(26,32,33]。RNA识别主题,没有明显的公共子序列或结构被杀死。的ZAP-targeted zr可能位于3 'utr MMLV和XMRV但映射到5 'utr拼接mRNA的艾滋病毒(16,18,19]。我们发现,攻击目标没有得到3 'utr和序列(250 - 741 - nt)片段中的5 'utr CVB3 RNA15。的共同特征ZAP-targeted zr是非AU-rich元素,这是不同于TTP。然而,MCPIP1目标没有得到序列和特定的3 'utr的茎环结构细胞因子信使RNA和丙肝病毒RNA (26,34]。不仅如此,攻击和MCPIP1扮演不同的角色在先天的规定和炎症反应。ZAP曾经报道天然免疫抗病毒免疫调节通过提高人类细胞系(rig - i信号36]。但是彰组织报道,杀死不规范RIG-I-dependent I型干扰素反应主要老鼠细胞和抑制MLV RLR-IRF3/7信号独立轴(17]。我们的研究也未能发现任何增加干扰素表达过度后杀死体内(15];虽然MCPIP1是公认的重要天然免疫与适应性免疫负监管机构。

ZFPs代表先天抗病毒效应物一样重要和ZFPs的主导角色在活的有机体内及其生理意义等待进一步调查。未来的研究使用新开发的基因敲除小鼠感染患者和临床样本应该关注分配不同的病毒防护或致病功能的生理条件,研究细胞和组织类型特定的行动的机制,并探索策略的规定各级ZFPs病毒感染。自ZFPs可能有一个更广泛的抗病毒谱比现在,似乎有必要阐明ZFPs如何激活和调节病毒感染,以及他们的抗病毒功能是如何引起了病毒蛋白。新方法旨在阻止或抑制关键病毒限制因素,如UL41,可明显提高的活动会搞坏对1型单纯疱疹病毒在天生的阶段。更好的理解病毒的分子进化机制,以抵消ZFP抗病毒活性有望导致识别和开发的药物,特别干扰病毒进程。

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