老年痴呆症吗?s的疾病:一种常见的神经退行性变

关键字

中枢神经系统，神经退行性疾病，阿尔茨海默病，衰老，淀粉样β肽，活性氧

简介

人类的神经系统是一个极其复杂的结构，有数十亿个神经细胞或神经元[1]。中枢神经系统(CNS)是重要的器官系统[2-4]。中枢神经系统的神经细胞在分化后很少分裂[5]。神经退行性变是指神经元的进行性丧失。老年痴呆症和帕金森病是老年人最常见的神经退行性疾病[6,7]。脑神经元回路中的进行性细胞死亡经常发生在帕金森病和阿尔茨海默病等疾病引起的脑损伤中[8]。阿洛伊斯·阿尔茨海默报告了1906年55岁死于痴呆症的一名妇女大脑的尸检结果。他解释了一种“大脑皮层特殊的严重疾病过程”，伴有“粟粒灶”(β-淀粉样斑块)和“原纤维”(神经纤维缠结)。这种疾病在1910年Kraepelin的精神病学教科书中被称为“阿尔茨海默氏病”。1998年，使用现代组织化学和遗传技术重新检查原始的组织学切片时，阿尔茨海默病的发现引起了人们的注意[9,10]。阿尔茨海默病是最具破坏性的神经退行性疾病之一[11]。年龄是决定神经退行性疾病发病率和流行率的最重要因素[12]、认知障碍及痴呆[9,13,14]。在美国的一项队列研究中，全因痴呆症的年龄特异性发病率从65-69岁年龄组的每千人4.85例增加到90岁以上年龄组的每千人84.19例[9,15]。与AD病理无关，社会隔离似乎会增加认知能力的下降，而AD病理的有害影响被社会参与最小化[9,16]。65岁以后，AD的患病率每5年翻一番。此外，2002年，70岁以上的晚发型阿尔茨海默病患者中AD的患病率为230万。2000年，美国65岁及以上患者中AD的患病率为450万。2008年，后者的患病率更新为530万。据估计，2010年全球阿尔茨海默病的患病率约为3560万。未来的患病人数仍将超过这一数字，估计2030年将有6500万人罹患AD, 2050年将有1.15亿人罹患AD，全球经济将损失6040亿美元[17,18]。Perea RD等人认为，与非痴呆的老年受试者相比，处于阿尔茨海默氏症痴呆早期阶段的个体似乎没有明显的白质退化[13,19,20.]。AD的特征是细胞内神经纤维缠结，神经元内过度磷酸化tau形式的积累和细胞外淀粉样β肽(Aβ)沉积，有助于老年斑[11,15,21]。Aβ负责老年斑(SPs)和tau负责神经纤维缠结(NFTs)。但是，AD的主要原因是Aβ的沉积[22]。a β是一种肽，是较大蛋白质淀粉样前体蛋白(APP)的一部分[23APP是一种单次跨膜蛋白，具有较大的胞外结构域。APP调节细胞生长、运动、神经突生长和细胞存活[24,25]。APP在阿尔茨海默病发展中最重要的作用取决于Aβ肽的毒性。Aβ原纤维因其氧化作用对神经元有急性毒性，导致细胞死亡[26-29]。Aβ产生活性氧(ROS)，导致神经元损伤[30.-34]因为a β肽的单个氨基酸突变会消除其产生ROS的能力。Hugon J等报道Aβ寡聚物可导致TNFα的产生[35,36]会导致老鼠和猴子的记忆障碍[37]。可溶性Aβ还控制tau蛋白的裂解和磷酸化，这两者对神经纤维缠结(NFT)的产生都很重要[25]。由tau原纤维(NFTs)组成的神经纤维缠结越来越被认为是AD发病机制的一部分。它们在神经末梢周围的细胞内形成表明Aβ斑块在细胞外积累。AD大脑中tau蛋白的原纤维被称为成对螺旋纤维(PHFs)，这是tau蛋白在AD中聚集的一种结构形式。AD中Tau蛋白被Aβ蛋白包围。[38-40]。自由基[41-43一旦淀粉样肽在神经元外形成，就会产生这些自由基，这些自由基被发现对海马细胞和突触体膜具有神经毒性。这些自由基还会破坏神经元的脂质膜(脂质过氧化)，导致死亡[44-49]。氧化应激诱导金属离子，如铁(Fe)、铜(Cu)、锌(Zn)和铝(Al)可能有助于AD大脑中SPs/NFTs的形成和神经元损伤。铝(50,51]是引起自由基产生的主要金属之一，给兔子大脑注射磷酸铝可引起癫痫和神经纤维改变[21,45,52]。Al与Aβ和p-tau的聚集有关，也参与了Aβ的沉积。因此，由于铝的自由基生成特性，它促进了啮齿动物和人类的认知障碍[21,52]。Bastian等人讨论了细菌作为神经退行性疾病的致病因子，并将螺旋体作为神经退行性疾病(主要是AD)的模型参与脑病的发病机制的证据联系起来[53]。Gardener等人讨论了饮食在神经退行性疾病发展中的作用。饮食在阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发展中起着重要作用。越来越多的证据表明，我们食用的食物中的成分相互作用，可以预防疾病，提高健康水平。54]。根据胆碱能假说，AD是由乙酰胆碱(神经递质)合成减少引起的[55-57]，此时乙酰胆碱酯酶(AchE)水平升高，导致胆碱能神经元损伤，最终导致认知障碍[12,58]。

AD的症状

阿尔茨海默病最常见的症状是记忆丧失，并随着病情的发展而恶化。患有严重阿尔茨海默症的人无法沟通，日常活动完全依赖他人。6]。它的特点是丧失认知能力[59]和非认知功能。非认知症状发生在认知症状出现之前。AD的非认知症状包括行为和神经症状。认知功能是指个体的知觉、记忆、思维、社会意识和推理能力[17,60-62]。认知能力下降包括多个认知领域，如记忆力、方向感和执行功能的下降。抑郁和焦虑是轻度AD患者的常见现象，而攻击、躁动和冷漠则在病情严重的患者中更为常见[63]。Field T等人将嗅觉和味觉描述为神经退行性疾病的早期标志物。这些感觉功能障碍的病因和发展尚不清楚，但与多巴胺[64,65]、去甲肾上腺素、血清素、乙酰胆碱和眼窝额素[66,67皮质系统已在与嗅觉功能障碍相关的几种神经退行性疾病和神经精神疾病中被提出[68-70]。

治疗方案

AD治疗和管理的主要问题是血脑屏障(BBB)的穿透[52,71]。许多研究证据表明，各种抗氧化疗法在清除自由基和降低氧化应激方面起着重要作用，因此它们可能是治疗AD的治疗方案[45,72,73]。治疗阿尔茨海默症的药物主要有四类[74]:

•胆碱能治疗

抗谷氨酸治疗

•维生素和抗氧化剂

•非甾体抗炎药(NSAIDs) [75,76]

其中乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)是主要的治疗方案。乙酰胆碱抑制剂增加乙酰胆碱的可用性，从而促进胆碱能神经传递，从而对认知有积极的好处。盐酸多奈哌齐[77-81]是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过抑制乙酰胆碱酯酶来改善认知功能，并通过增加乙酰胆碱来激活胆碱能神经元[82]。使用非竞争性n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)拮抗剂(美金刚)阻断谷氨酸神经传递[83]随后减弱兴奋性毒性，这是由于细胞内钙过量，导致自由基的产生减少，从而减少神经退行性变[74]。

根据Bunik VI等人的研究，在服用硫胺(维生素B1)后，神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(AD)患者的认知功能得到了短暂的改善[84]。硫胺是中枢代谢酶的辅酶[85-88]。许多药物可用于治疗阿尔茨海默病，但它们只是减缓神经退行性过程，并不能治疗这种疾病[89]，这些药物通常可以治疗AD的症状，但不能阻止疾病的发展。此外，它们还有头晕、头痛、便秘和精神错乱等副作用。82]。越来越多的证据表明，非药物和心理社会干预措施的有效性，如个体化或以小组为基础的回忆疗法，与家庭成员联合回忆，以及刺激成年痴呆症患者的感官体验，有助于延缓疾病的进展[18,90]。Yellamma K等人认为，剂量为200 mg/kg体重的丝胶蛋白(丝蛋白)具有神经保护作用，可逆转ad诱导的大鼠记忆障碍[12]。

如何在体外诊断AD ?

研究人员进行了体外研究，以寻找治疗AD的新型治疗药物。在药理学研究中有很多参数需要研究。这些参数有两种类型:生化参数和行为参数[12,38]。

生化参数

其中包括估计乙酰胆碱(ACh)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽还原酶(GSH) [91-95]。

行为参数

大鼠AD的测定涉及多种参数。这些测试包括:Morris水迷宫测试(空间学习)、被动回避范式(记忆)、肌肉光度计运动能力测试(空间识别)等[12,96]。这些参数都有助于确定新药物的作用范围，从而有助于开发新的治疗剂。

当前Scenerio

最近的研究正在开发依达拉奉等新药。依达拉奉由南澳大利亚大学的科学家开发，可以缓解阿尔茨海默病的进行性认知缺陷[97,98]。依达拉奉与毒性淀粉样肽结合，这是导致神经细胞退化的主要因素，并抑制其作用。依达拉奉可以抑制β淀粉样蛋白对神经细胞的毒性作用——它是一种自由基清除剂，可以抑制氧化应激，氧化应激是导致大脑退化的主要原因。这种药物可以通过抑制β淀粉样蛋白产生酶来停止β淀粉样蛋白的产生。它还能抑制Tau蛋白的过度磷酸化，使其在脑细胞中形成缠结，损害大脑功能[99]。其次，阿斯利康开发的一种新药AZD05030倾向于阻断淀粉样β斑块形成过程中引发的损害，这是AD的一个显著特征。在实验中，被-淀粉样斑块轰击的细胞显示突触连接恢复，炎症减轻，动物在疾病过程中失去的记忆也恢复了。One hundred.]。

结论

阿尔茨海默症是导致长者失智的主要原因之一，也是最常见的失智形式[59影响了全球大约3390万人。它是美国第六大死亡原因[101]。衰老会导致大脑功能缓慢而稳定地恶化，导致认知能力下降、记忆丧失、运动障碍，最终导致功能衰退和死亡[102]。目前有许多治疗神经退行性疾病的药物，但它们并不能完全治愈疾病。这些药物通常可以减缓退化过程的速度，但最终会导致致命的情况。在最近的研究中，科学家声称有一种治疗神经退行性变的有效药物，但未能减缓或阻止疾病的进展。这些药物主要包括类黄酮类和其他自由基清除剂[103-106]。

未来的发展方向

研究人员即将找到治疗阿尔茨海默症的新药物。目前的药物有助于掩盖阿尔茨海默病的症状，但不能治疗潜在的疾病或延缓其进展。进展可能是治疗潜在疾病的药物，并阻止或延迟细胞损伤，最终阻止症状恶化。

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