因退出而导致的不完全纵向临床试验的选择模型分析:多中心试验数据在开放获取期刊中的应用雷竞技app下载苹果版<gydF4y2Ba/title> <link rel="stylesheet" href="https://stackpath.bootstrapcdn.com/bootstrap/4.1.3/css/bootstrap.min.css"> <link rel="stylesheet" href="https://cdnjs.cloudflare.com/ajax/libs/font-awesome/5.11.2/css/all.min.css"> <link rel="stylesheet" href="https://maxcdn.bootstrapcdn.com/bootstrap/4.5.0/css/bootstrap.min.css"> <link rel="stylesheet" href="https://cdnjs.cloudflare.com/ajax/libs/font-awesome/4.7.0/css/font-awesome.min.css"> <link href="//www.cheescube.com/css/global.css" rel="stylesheet"> <link href="//www.cheescube.com/css/rroij_journal_styles.css" rel="stylesheet"> <link href="//www.cheescube.com/css/styles.css" rel="stylesheet"> <link href="//www.cheescube.com/css/author.css" rel="stylesheet"> <link href="https://fonts.googleapis.com/css?family=Muli" rel="stylesheet" type="text/css"> <link rel="stylesheet" type="text/css" href="//www.cheescube.com/css/main-coolautosuggest.css"> </head> <body> <ul class="social-icons 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</a>各自期刊的。<gydF4y2Ba/div> </div> </div> <div class="container full-text"> <div class="row m-t"> <div class="col-md-12 contnet-home"> <h1 style="margin-top:5px;">因退出而导致的不完全纵向临床试验的选择模型分析:在多中心试验数据中的应用<gydF4y2Ba/h1> <div class="col-xs-12 col-sm-9"> <strong>阿里Satty<gydF4y2Basup><a href="#corr">＊<gydF4y2Ba/a></sup></strong> <p>苏丹喀土穆Elneelain大学统计与精算科学系数学科学与统计学院<gydF4y2Ba/p> <dl class="dl-horizontal"> <dt> 通讯作者:<gydF4y2Ba/dt> <dd> 阿里Satty<gydF4y2Baa name="corr" id="corr"></a> <br>苏丹喀土穆Elneelain大学统计与精算科学系数学科学与统计学院<bgydF4y2Bar> <strong>电话:<gydF4y2Ba/strong>+ 27720370016<bgydF4y2Bar> <strong>电子邮件:<gydF4y2Ba/strong> <a href="//www.cheescube.com/cdn-cgi/l/email-protection" class="__cf_email__" data-cfemail="9dfcf1f4eefce9e9e4aca4a5acddfaf0fcf4f1b3fef2f0">(电子邮件保护)<gydF4y2Ba/a> </dd> </dl> <p><strong>收到:<gydF4y2Ba/strong>29/08/2015<gydF4y2Bastrong>接受:<gydF4y2Ba/strong>20/11/2015<gydF4y2Bastrong>发表:<gydF4y2Ba/strong>30/12/2015<gydF4y2Ba/p> <p><strong>浏览更多相关文章<gydF4y2Ba/strong><a href="//www.cheescube.com/ArchiveJSMS/currentissue-statistics-and-mathematical-sciences.php" title="研究与评论:统计与数学雷竞技苹果下载科学杂志gydF4y2Ba">研究与评论:统计与数学雷竞技苹果下载科学杂志<gydF4y2Ba/a></p> </div> <div class="col-xs-12 col-sm-3"> <div class="card shadow-sm sidebar mb-3"> <div class="list-group list-group-flush qr_code_image"> <img title="QR" src="https://chart.googleapis.com/chart?chs=185x185&cht=qr&chl=https%3A%2F%2Fwww.cheescube.com%2Fopen-access%2Fan-analysis-of-selection-models-for-incomplete-longitudinal-clinicaltrials-due-to-dropout-an-application-to-multicentre-trial-data-.php%3Faid%3D66277%26view%3Dmobile&chld=M|0&icqrf=00b1e4" alt="研究与评论:统计与数学雷竞技苹果下载科学杂志gydF4y2Ba"> <nav class="nav nav-pills social-icons-footer sidebar_social_icons a-pl-0"> <a title="" target="_blank" class="nav-link" style="padding-left:2%;" href="http://www.facebook.com/sharer.php?s=100&p[title]=An Analysis of Selection Models for Incomplete Longitudinal Clinical Trials Due to Dropout: An Application to Multi-Centre Trial Data&p[url]=https%3A%2F%2Fwww.cheescube.com%2Fopen-access%2Fan-analysis-of-selection-models-for-incomplete-longitudinal-clinicaltrials-due-to-dropout-an-application-to-multicentre-trial-data-.php%3Faid%3D66277%26view%3Dmobile"><img src="//www.cheescube.com/assets/socials/facebook.png" alt="脸谱网gydF4y2Ba"></a> <a title="" target="_blank" class="nav-link" style="padding-left:2%;" href="https://web.whatsapp.com/send?text=https%3A%2F%2Fwww.cheescube.com%2Fopen-access%2Fan-analysis-of-selection-models-for-incomplete-longitudinal-clinicaltrials-due-to-dropout-an-application-to-multicentre-trial-data-.php%3Faid%3D66277%26view%3Dmobile"><img src="//www.cheescube.com/assets/socials/whatsapp.png" alt="WhatsappgydF4y2Ba"></a> <a title="" target="_blank" class="nav-link" style="padding-left:2%;" 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<p>统计分析中遇到的一个常见问题是数据缺失，即某些变量在某些单位中存在缺失值。本文讨论了由于不可忽略的遗漏而导致的不完全数据的纵向连续测量的分析。在重复测量数据中，选择模型作为该问题的一种解决方案，假设结果依赖的dropout机制，并将重复测量的测量和dropout过程联合起来。我们考虑构建一种特殊类型的选择模型，该模型使用逻辑回归模型来描述辍学指标对纵向测量的依赖关系。我们将重点放在使用Diggle-Kenward模型作为工具，根据建模假设评估选择模型的敏感性。我们在这里的主要目标是研究可能由dropout过程施加在考虑的数据上的推断的影响。我们将注意力限制在重复高斯测量的模型上，这可能会导致非随机dropout。为了研究这一点，我们以多中心临床试验数据为例，对不完整的纵向临床试验进行了drop - out分析。<gydF4y2Ba/p> <h4>关键字<gydF4y2Ba/h4> <p>纵向数据不完整，Selection模型，Diggle和Kenward模型，Dropout, Missing not at random (MNAR)<gydF4y2Ba/p> <h4>介绍<gydF4y2Ba/h4> <p>纵向研究的一个典型特征是在重复的时间间隔内对研究对象进行测量。随着时间的推移，受试者的退出是很常见的。假设退出过程在本质上是随机的，通常取决于观察到的或未观察到的结果。它也可能取决于协变量，例如个体被分配到的治疗组。在某些有限的情况下，辍学可能被视为一种“失败”的结果。本研究主要关注的是描述原始结果统计行为特征的更普遍的情况，而退学被视为必须容忍的“讨厌”事件。因此，需要同时保持结果和退出过程之间的区别。鲁宾(<gydF4y2Baa title="1gydF4y2Ba" href="#1">1<gydF4y2Ba/a>]利特尔和鲁宾[<gydF4y2Baa title="2gydF4y2Ba" href="#2">2<gydF4y2Ba/a>]引入不同的机制来表示退出或无响应。如果无反应过程是一个独立于未观察到的结果和已观察到的结果的随机事件，则称为完全随机缺失(MCAR);如果无反应过程取决于观察到的结果，则称为随机缺失(MAR);如果无反应过程仅取决于未观察到的结果，则称为非随机缺失(MNAR)。在似然和贝叶斯推理的背景下，当描述测量过程的参数与描述非响应过程的参数在功能上独立时，MCAR和MAR可以忽略不计，而非随机过程则不可忽略[<gydF4y2Baa title="1gydF4y2Ba" href="#1">1<gydF4y2Ba/a>，<gydF4y2Baa title="2gydF4y2Ba" href="#2">2<gydF4y2Ba/a>]。当数据为MNAR时，分析中不能忽略缺失。在这种情况下，纵向测量过程和缺失指标可以联合考虑[<gydF4y2Baa title="3.gydF4y2Ba" href="#3">3.<gydF4y2Ba/a>]。<gydF4y2Ba/p> <p>当假设随机缺失机制不真实时，可以考虑更一般的模型[<gydF4y2Baa title="4gydF4y2Ba" href="#4">4<gydF4y2Ba/a>-<gydF4y2Baa title="8gydF4y2Ba" href="#8">8<gydF4y2Ba/a>]。These belong to the so-called selection models family [<a title="2gydF4y2Ba" href="#2">2<gydF4y2Ba/a>]。选择模型将测量和退出机制的联合分布分为两部分，即描述底层完整数据分布的边际测量模型和描述缺失数据指标分布的退出机制，前提是数据完整。要了解更多细节，请参见狄格尔和肯沃德[<gydF4y2Baa title="5gydF4y2Ba" href="#5">5<gydF4y2Ba/a>]以及Verbeke和Molenberghs [<gydF4y2Baa title="9gydF4y2Ba" href="#9">9<gydF4y2Ba/a>]。这在直观上很有吸引力，因为边际测量分布也会对完整数据感兴趣[<gydF4y2Baa title="3.gydF4y2Ba" href="#3">3.<gydF4y2Ba/a>]。此外，缺失的数据机制(MCAR、MAR和MNAR)最容易在选择设置中开发。然而，经常有人认为，特别是在非随机缺失模型的背景下，选择模型虽然可识别，但应谨慎对待[<gydF4y2Baa title="10gydF4y2Ba" href="#10">10<gydF4y2Ba/a>]。实际上，人们必须对缺失的数据过程做出不可检验的假设。选择模型起源于Heckman的Tobit模型[<gydF4y2Baa title="11gydF4y2Ba" href="#11">11<gydF4y2Ba/a>]。The theoretical translation from the Heckman’s model to Diggle and Kenward’s selection model have been addressed by Verbeke and Molenberghs [<a title="9gydF4y2Ba" href="#9">9<gydF4y2Ba/a>]。Diggle和Kenward考虑了一个纵向测量研究的选择模型，当数据是MNAR时，通过让辍学的概率取决于可能未观察到的测量。他们使用纵向测量的线性混合模型和辍学过程的逻辑回归模型来描述辍学指标和测量之间的依赖关系。退出指标用于反映与会者退出情况。然而，间歇性缺失数据被假设为随机缺失，在模型中可以忽略。关于缺失数据处理的替代方法，请参见Molenberghs和Kenward [<gydF4y2Baa title="3.gydF4y2Ba" href="#3">3.<gydF4y2Ba/a>]。<gydF4y2Ba/p> <p>Heckman和Glynn等人在选择模型分析方面做了更早的工作。Baker和Laird将选择模型应用于结果服从不可忽略非响应的分类变量的回归分析[<gydF4y2Baa title="12gydF4y2Ba" href="#12">12<gydF4y2Ba/a>]，而罗宾斯等人[<gydF4y2Baa title="13gydF4y2Ba" href="#13">13<gydF4y2Ba/a>]在半参数方法中使用了条件期望模型的选择视角。对于可忽略的无反应假设，Robins和Gill [<gydF4y2Baa title="14gydF4y2Ba" href="#14">14<gydF4y2Ba/a>提出了一类非单调缺失数据模式下的通用选择模型。在重复测量的选择模型的情况下，结论对辍学机制假设的敏感性已由Kenward [<gydF4y2Baa title="15gydF4y2Ba" href="#15">15<gydF4y2Ba/a>]。Scharfstein等人提出了一种缺失数据机制的半参数方法。<gydF4y2Baa title="16gydF4y2Ba" href="#16">16<gydF4y2Ba/a>]，以避免参数缺失数据规范在选择模型角度的影响。对于非单调模式，选择模型已经由Troxel等人扩展。[<gydF4y2Baa title="17gydF4y2Ba" href="#17">17<gydF4y2Ba/a>]。除了Troxel的工作外，在选择模型框架内，也提出了非单调模式的模型，例如，参见Jansen和Molenberghs [<gydF4y2Baa title="18gydF4y2Ba" href="#18">18<gydF4y2Ba/a>]。在分类测量和其他类型测量的背景下，在许多例子中，参见Fitzmaurice等人。<gydF4y2Baa title="19gydF4y2Ba" href="#19">19<gydF4y2Ba/a>]和诺德海姆[<gydF4y2Baa title="20.gydF4y2Ba" href="#20">20.<gydF4y2Ba/a>]，也建立了选择模型。此外，对于非高斯结果也提出了一些建议，参见Molenberghs和Verbeke [<gydF4y2Baa title="21gydF4y2Ba" href="#21">21<gydF4y2Ba/a>]。选择模型的更多细节可以在Robins等人的文章中找到。[<gydF4y2Baa title="22gydF4y2Ba" href="#22">22<gydF4y2Ba/a>，罗特尼茨基和罗宾斯。［<gydF4y2Baa title="23gydF4y2Ba" href="#23">23<gydF4y2Ba/a>]，Robins等。[<gydF4y2Baa title="24gydF4y2Ba" href="#24">24<gydF4y2Ba/a>[1998] Verbeke and Molenberghs [<gydF4y2Baa title="9gydF4y2Ba" href="#9">9<gydF4y2Ba/a>，<gydF4y2Baa title="13gydF4y2Ba" href="#13">13<gydF4y2Ba/a>]莫伦伯格和肯沃德[<gydF4y2Baa title="3.gydF4y2Ba" href="#3">3.<gydF4y2Ba/a>]。<gydF4y2Ba/p> <p>本文讨论了存在不可忽略的遗漏时纵向数据的分析问题。我们通过考虑与连续结果一起发生的丢失数据的问题来说明这种分析。我们关注的是狄格尔和肯沃德的[<gydF4y2Baa title="5gydF4y2Ba" href="#5">5<gydF4y2Ba/a>模型作为评估选择对建模假设的敏感性的工具。我们将注意力限制在一个重复高斯测量的模型上，在这个模型中，dropout可能取决于缺失的结果，即MNAR。在模型中构造了一个单调缺失模式。与Diggle和Kenward类似，指定了一个选择模型，该模型使用逻辑回归模型来描述缺失数据指标对纵向响应的依赖关系。在当前的应用中，我们修改了分析软件，以适应两个以上处理臂的情况，作为计算扩展。我们在这里的主要目的是研究退出过程可能对考虑的数据施加的影响。为了研究我们的目标，我们进行了一个应用程序来分析不完整的纵向数据与dropout。我们概述了基于测量过程的线性混合模型和辍学过程的逻辑回归的选择模型的拟合。采用标准统计软件(SAS version 9.2, IML宏)对模型进行拟合。这是通过使用一个多中心临床试验数据形式的实际例子来完成的。 The remainder of the article is organized as follows: the data setting and modeling framework are introduced in Section 2. In Section 3, a background for the selection model is provided, followed by descriptions of the selection model based on Diggle and Kenward model frameworks as well as detailed discussion of the linear mixed model and dropout model. In Section 4, we present an application including a description of the data set used in the analysis. The results of the estimation of the model are then described in Section Results. We conclude with a discussion of the results in Section Discussion and conclusion.</p> <h4>用Dropout对纵向数据建模<gydF4y2Ba/h4> <p>为了引入一些必要的符号，我们遵循Verbeke和Molen-berghs以及Molenberghs和Kenward基于Rubin(1976)和Little和Rubin[]的标准建模框架提供的术语。<gydF4y2Baa title="25gydF4y2Ba" href="#25">25<gydF4y2Ba/a>]。假设对于每个独立的科目<gydF4y2Baem>i = 1…，N<gydF4y2Ba/em>在研究中，一系列的反应<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub></em>是被设计成在一组固定的场合测量的吗<gydF4y2Baem>J = 1，…，n<gydF4y2Ba/em>．结果被分组成一个向量<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub>= (Y)<gydF4y2Basub>i1<gydF4y2Ba/sub>Y,…,<gydF4y2Basub>在<gydF4y2Ba/sub>）<gydF4y2Ba/em>”。通常需要拆分结果向量<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>化成两个子向量，<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub><sup>o<gydF4y2Ba/sup></em>和<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub><sup>米<gydF4y2Ba/sup></em>，分别表示观察到的成分和缺失的成分。另外，还可以定义一个指示器R<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub>，每个场合j如下:<gydF4y2Baem>R<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub></em>= 1,如果<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub></em>， R<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub>否则=0。缺失数据的指标(<gydF4y2Baem>R<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub></em>)可以组合成一个与的平行结构的向量Ri<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>．生成向量的过程<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>和<gydF4y2Baem>R<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>分别称为测量过程和缺失数据过程。我们现在要注意dropout设置，这是一种单调缺失模式的特殊情况，在这种情况下，在重复测量结果的序列中，任何对象出现的缺失值都不会在该对象上进行任何观察到的测量。或者，当dropout发生时，可以使用标量变量D<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub>称为dropout指示器，而不是丢失数据指示器<gydF4y2Baem>R<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>，定义为<我米gsrc="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e001.gif" class="img-responsive" alt="">，表示退学发生的场合。接下来，我们考虑完整数据的密度(<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>，<gydF4y2Baem>R<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>)，表示为<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e002.gif" class="img-responsive">（1)<gydF4y2Ba/p> <p>在哪里<gydF4y2Baem>X<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>和<gydF4y2Baem>W<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>分别是测量和缺失数据机制的协变量矩阵，参数向量和ψ分别描述了测量和缺失过程。该分类法由Rubin [<gydF4y2Baa title="1gydF4y2Ba" href="#1">1<gydF4y2Ba/a>]利特尔和鲁宾[<gydF4y2Baa title="25gydF4y2Ba" href="#25">25<gydF4y2Ba/a>]，是基于以下分解<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e003.gif" class="img-responsive">(2)<gydF4y2Ba/p> <p>其中第一个和第二个因素分别表示测量过程的边际密度和缺失数据过程的密度，条件取决于结果。Factorization(2)是选择建模的基础，因为第二个因素对应于个体对观察组和缺失组的自我选择。使用反向分解，可以考虑的另一种分类法称为模式混合模型。它们的形式如下<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e004.gif" class="img-responsive">（3）<gydF4y2Ba/p> <p>实际上，方程(3)可以被描述为不同总体的混合，其特征是观察到的缺失数据模式。这些模型最初由Little和Rubin提出[<gydF4y2Baa title="2gydF4y2Ba" href="#2">2<gydF4y2Ba/a>]和Glynn等人。[<gydF4y2Baa title="10gydF4y2Ba" href="#10">10<gydF4y2Ba/a>]，而后来许多作者提供了进一步的关注，例如，参见Little [<gydF4y2Baa title="26gydF4y2Ba" href="#26">26<gydF4y2Ba/a>，<gydF4y2Baa title="27gydF4y2Ba" href="#27">27<gydF4y2Ba/a>]。如上所述，Rubin对缺失数据过程的分类基于方程(2)的第二个因素，因此在选择建模框架内<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e005.gif" class="img-responsive">（4）<gydF4y2Ba/p> <p>在式(4)中，假设测量过程的协变量被测量，但为了简单起见，将其抑制。式(4)中的形式可以讨论如下:当缺失过程与响应无关时，即<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e006.gif" class="img-responsive">（5）<gydF4y2Ba/p> <p>则该过程对应于完全随机缺失(MCAR)的情况。如果缺失过程仅独立于未观察到的响应Yim，而依赖于观察到的响应Yio，因此，假设形式为<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e007.gif" class="img-responsive">（6）<gydF4y2Ba/p> <p>那么该过程对应于随机缺失(MAR)的情况。最后，当缺失过程依赖于缺失数据Yim时，该过程对应于非随机缺失(MNAR)的情况。正如Rubin, Little和Rubin所指出的，当MAR机制成立时，参数θ和ψ是函数独立的。在实践中，兴趣的可能性取决于因素<我米galt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e008.gif" class="img-responsive">因此，当在MAR假设下使用基于似然的分析时，缺失的价值机制有时被认为是“可忽略的”。相比之下，如果兴趣的可能性只取决于因素<我米galt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e009.gif" class="img-responsive">，则这被称为“不可忽略”的设置。因此，当可忽略性成立时，基于似然和贝叶斯的推断是有效的[<gydF4y2Baa title="9gydF4y2Ba" href="#9">9<gydF4y2Ba/a>，<gydF4y2Baa title="27gydF4y2Ba" href="#27">27<gydF4y2Ba/a>]。<gydF4y2Ba/p> <h4>不可忽略辍学的选择模型<gydF4y2Ba/h4> <p>在选择模型的框架中，假设MAR成立并不总是合理的，并且已经提出了广泛的MNAR数据建模方法。其中一个是Diggle和Kenward提出的模型[<gydF4y2Baa title="5gydF4y2Ba" href="#5">5<gydF4y2Ba/a>]以获得连续的辍学结果。在本节中，我们首先描述Diggle和Kenward的连续纵向数据选择模型。然后详细讨论了线性混合模型和dropout模型。<gydF4y2Ba/p> <p>Diggle和Kenward的连续纵向结果模型<gydF4y2Ba/p> <p>Diggle和Kenward提出了一个纵向高斯数据的非随机dropout模型[<gydF4y2Baa title="5gydF4y2Ba" href="#5">5<gydF4y2Ba/a>]。Their model assumes that the missingness mechanism is MNAR which combines the multivariate normal model for longitudinal Gaussian data with a logistic regression for the dropout process. From the notation presented in Section (2) recall that for subject<em>I, I = 1，…N<gydF4y2Ba/em>一系列的反应<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub></em>是被设计成在时间点测量的吗<gydF4y2Baem>t<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub></em>，<gydF4y2Baem>J = 1，…n<gydF4y2Ba/em>得到观察结果的向量<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>= (<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>i1<gydF4y2Ba/sub>， ..．Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub>n<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>)的测量值。<gydF4y2Ba/p> <p>请注意，虽然每个受试者计划进行n次测量，但向量<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>有尺寸<gydF4y2Baem>n<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em><<gydF4y2Baem>n<gydF4y2Ba/em>因为缺少观察。在辍学的情况下，完成<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>只被部分观察到。如果我们让<gydF4y2Baem>D<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>那就成为退学发生的场合吧<gydF4y2Baem>D<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>> 1，和<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>可以划分为(<gydF4y2Baem>D<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>−1)维度观测分量<我米galt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e010.gif" class="img-responsive">(n)<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub>−D<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub>+ 1)维缺失分量<我米galt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e011.gif" class="img-responsive">．如果没有退学，我们让D<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub>= n<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub>+ 1，和<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>平等的<我米galt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e010.gif" class="img-responsive">．为<gydF4y2Baem>i<gydF4y2Ba/em>主题，观察到的数据是(<gydF4y2Baem>y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub><sup>o<gydF4y2Ba/sup>d<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>)，因此，似然贡献与边际密度函数成正比。<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e013.gif" class="img-responsive">（7）<gydF4y2Ba/p> <p>在式(7)中，的边际模型<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>可以结合一个模型为辍学过程，有条件的测量，和测量过程模型，包括向量的未知参数，θ和ψ分别。更正式地说，我们用。表示退出的条件概率<gydF4y2Baem>g<gydF4y2Basub>j<gydF4y2Ba/sub></em>（<gydF4y2Baem>y<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub>h<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub></em>)当时<gydF4y2Baem>j<gydF4y2Ba/em>给定时间的响应<gydF4y2Baem>j<gydF4y2Ba/em>,<gydF4y2Baem>h<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub></em>= (<gydF4y2Baem>y<gydF4y2Basub>i1<gydF4y2Ba/sub>， ..．y<gydF4y2Basub>ij-1<gydF4y2Ba/sub></em>)，表示可能观察到主体的历史<gydF4y2Baem>我<gydF4y2Ba/em>直到时间<gydF4y2Baem>t<gydF4y2Basub>i, j - 1<gydF4y2Ba/sub></em>．根据Diggle和Kenward的说法，考虑到受试者在之前的场合仍然被观察到，退学过程允许在场合j的条件概率取决于历史hij和可能未被观察到的当前结果<gydF4y2Baem>y<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub></em>，但不取决于未来的结果<gydF4y2Baem>y<gydF4y2Basub>本土知识<gydF4y2Ba/sub></em>，<gydF4y2Baem>K > j<gydF4y2Ba/em>．现在，为了计算每种情况下的辍学概率，我们使用条件概率<我米galt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e014.gif" class="img-responsive">可以表示为:<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e015.gif" class="img-responsive"></p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e016.gif" class="img-responsive">（8）<gydF4y2Ba/p> <p>假设没有丢失的值<gydF4y2Baem>J = 1<gydF4y2Ba/em>．如上所述，Diggle和Kenward将测量过程的多元正态与辍学过程的逻辑模型结合在一起。为了从组合测量/dropout模型中获得参数和精度估计，他们使用最大似然，其中涉及对未观测组件的边缘化，即:<gydF4y2Baem>y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub><sup>米<gydF4y2Ba/sup></em>．事实上，在对第i个受试者进行重复测量时，测量模型假设向量Yi满足线性回归模型<我米galt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e018.gif" class="img-responsive">,在那里<gydF4y2Baem>i = 1，…N，<gydF4y2Ba/em>在这<gydF4y2Baem>β<gydF4y2Ba/em>是总体平均回归系数的向量。此外，Verbeke和Molenberghs [<gydF4y2Baa title="9gydF4y2Ba" href="#9">9<gydF4y2Ba/a>]指出了矩阵<gydF4y2Baem>V<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>可以是非结构化的，也可以被假定为具有特定形式，例如，由线性混合模型、因子分析结构或空间协方差结构产生。莫伦伯格和肯沃德[<gydF4y2Baa title="3.gydF4y2Ba" href="#3">3.<gydF4y2Ba/a>]，使用非结构化协方差矩阵有一些优点。接下来，我们介绍了可以结合的测量和辍学模型。<gydF4y2Ba/p> <h4>度量模型<gydF4y2Ba/h4> <p>对于连续的结果，Laird和Ware [<gydF4y2Baa title="28gydF4y2Ba" href="#28">28<gydF4y2Ba/a>]提出了线性混合效应模型，可以写成如下<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e019.gif" class="img-responsive">（9）<gydF4y2Ba/p> <p>在哪里<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>是被试的ni维响应向量吗<gydF4y2Baem>i, 1≤i≤N, N<gydF4y2Ba/em>是科目的数量，<gydF4y2Baem>X<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>和<gydF4y2Baem>Z<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>是(<gydF4y2Baem>n<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>×<gydF4y2Baem>p<gydF4y2Ba/em>)及(<gydF4y2Baem>n<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>×<gydF4y2Baem>问<gydF4y2Ba/em>)已知的设计矩阵，β是包含固定效果的p维向量，<gydF4y2Baem>b<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>～<gydF4y2Baem>N (0, G)<gydF4y2Ba/em>是包含随机效应的q维向量。剩余分量<gydF4y2Baem>ε<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>～<gydF4y2Baem>N(0,σ<gydF4y2Basup>2<gydF4y2Ba/sup>在<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub>）<gydF4y2Ba/em>,<gydF4y2Baem>b<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>， ..．b<gydF4y2Basub>n<gydF4y2Ba/sub>,ε<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>， ..．,ε<gydF4y2Basub>n<gydF4y2Ba/sub></em>都是独立的。序列相关性通过实现高斯随机过程来捕获，<gydF4y2Baem>年代<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>假设哪个跟在a后面<gydF4y2Baem>N(0,τ<gydF4y2Basup>2<gydF4y2Ba/sup>H<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub>）<gydF4y2Ba/em>法律。这里是序列协方差矩阵<gydF4y2Baem>H<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>通过n个观测值和时间点依赖于I<gydF4y2Baem>t<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub></em>测量是在哪里进行的。使用自相关函数<gydF4y2Baem>ρ<gydF4y2Ba/em>（<gydF4y2Baem>t<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub></em>−<gydF4y2Baem>t<gydF4y2Basub>本土知识<gydF4y2Ba/sub></em>)，矩阵的结构<gydF4y2Baem>H<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>是确定的。第一个简化的假设是<gydF4y2Baem>H<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>取决于两次测量之间的时间间隔<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub></em>和<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>本土知识<gydF4y2Ba/sub></em>,也就是说,<gydF4y2Baem>ρ<gydF4y2Ba/em>（<gydF4y2Baem>t<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub></em>−<gydF4y2Baem>t<gydF4y2Basub>本土知识<gydF4y2Ba/sub></em>) =<gydF4y2Baem>ρ(u),<gydF4y2Ba/em>在哪里<gydF4y2Baem>U = |t<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub></em>−<gydF4y2Baem>t<gydF4y2Basub>本土知识<gydF4y2Ba/sub>|<gydF4y2Ba/em>表示时间延迟。自相关函数减小，使<gydF4y2Baem>当u→∞时，ρ(0) = 1， ρ(u)→0<gydF4y2Ba/em>．最后，G是一个一般的(q × q)协方差矩阵，它的(i, j)元素由<gydF4y2Baem>d<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub>= d<gydF4y2Basub>霁<gydF4y2Ba/sub></em>．模型(9)中的随机效应源于受试者之间的异质性，即受试者行为的各个方面可能表现出受试者之间的随机差异。由模型(9)可知，给定随机效应<gydF4y2Baem>b<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>，<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>是正态分布的均值向量吗<gydF4y2Baem>X<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub>β<gydF4y2Ba/em>+<gydF4y2Baem>Z<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub>b<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>协方差矩阵<gydF4y2Baem>V<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>．因此，在对随机效应进行积分后，对结果的边际分布进行推断<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>，可写成如下<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e020.gif" class="img-responsive">（10）<gydF4y2Ba/p> <p>在哪里<我米galt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e021.gif" class="img-responsive">是一个<我米galt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e023.gif" class="img-responsive">由测量误差和序列分量组成的协方差矩阵。另一方面，为了包含各种固定效应，随机截距，并允许高斯序列相关，测量模型过程使用线性混合模型。在这个例子中是协方差矩阵<gydF4y2Baem>V<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>就变成了<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e024.gif" class="img-responsive"></p> <p>在σ<gydF4y2Basup>2<gydF4y2Ba/sup>> 0和0≤ρ≤1。协方差结构<gydF4y2Baem>V<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>式(11)在估计中结合了序列自相关和共享随机效应方差。狄格尔和肯沃德提出的这种方法的主要问题是，它假设是平稳的。在实践中，如果测量次数是常见的，可以使用非结构化矩阵(除了非常小的试验)，对于不平衡的时间，可以使用随机系数模型。<gydF4y2Ba/p> <h4>辍学模型<gydF4y2Ba/h4> <p>如前所述，我们只关注由于dropout导致的不完整性，因此我们假设第一次测量<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>i1<gydF4y2Ba/sub></em>是对所有研究对象进行测量的。与第2节中介绍的符号一致，当测量过程和辍学过程的联合似然被分解为如下时，选择模型就产生了<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e025.gif" class="img-responsive">（12）<gydF4y2Ba/p> <p>我们使用方程(9)中引入的线性混合效应模型来模拟测量过程，并使用logistic回归来描述dropout过程。根据Diggle和Kenward的说法，辍学过程的模型是基于偶尔辍学的条件概率的logistic回归<gydF4y2Baem>j<gydF4y2Ba/em>，考虑到该课题仍在研究中。再一次,<gydF4y2Baem>g<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub>(y<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub>h<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub>）<gydF4y2Ba/em>表示某一时刻辍学的概率<gydF4y2Baem>j<gydF4y2Ba/em>，其中<gydF4y2Baem>h<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub>= (Y)<gydF4y2Basub>i1<gydF4y2Ba/sub>Y<gydF4y2Basub>i2<gydF4y2Ba/sub>， ..．Y<gydF4y2Basub>ij−1<gydF4y2Ba/sub>）<gydF4y2Ba/em>一个矢量是否可能包含所有观测到的测量值<gydF4y2Baem>j - 1<gydF4y2Ba/em>，以及相关协变量，在辍学模型的条件概率中。通过允许dropout只依赖于当前测量和之前的测量，即相应的回归系数ψ，可以简化dropout机制的建模<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>和ψ<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>．这种逻辑退出模型的一个常用版本是<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e026.gif" class="img-responsive">（13）<gydF4y2Ba/p> <p>在ψ<gydF4y2Basub>0<gydF4y2Ba/sub>和ψ<gydF4y2Basub>c<gydF4y2Ba/sub>表示协变量参数的截距和向量<gydF4y2Baem>W<gydF4y2Basub>我<gydF4y2Ba/sub></em>,分别。<gydF4y2Ba/p> <p>式(13)中的模型包含对应于MAR和MCAR机制的特殊情况，可以从ψ中得到<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>=0或ψ<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>=ψ<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>分别= 0。正如Diggle和Kenward以及Verbeke和Molenberghs所指出的那样，在假设由于辍学而丢失的数据是MCAR与MAR的模型下，可以使用似然比检验(LRT)来比较模型的拟合，即MCAR与MAR的LRT具有近似值<gydF4y2Baem>χ<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub><sup>2<gydF4y2Ba/sup></em>分布。LRT统计量用于检验ψ的假设<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>= 0(即MAR)，其中dropout不再依赖于当前测量，类似地测试ψ的假设<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>=ψ<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>=0(即MCAR)，其中假设退出是随机的，因此退出完全不依赖于结果。然而，当所有其他建模假设都成立时，LRT的使用不适合用于MNAR与MAR的假设检验，因为LRT统计的MNAR参数ψ的行为<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>是不是非标准的，因为ψ的信息是可用的<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>非常罕见，并且与测量模型和dropout模型的其他特征交织在一起[<gydF4y2Baa title="4gydF4y2Ba" href="#4">4<gydF4y2Ba/a>]。此外，Rotnitzky等人[<gydF4y2Baa title="29gydF4y2Ba" href="#29">29<gydF4y2Ba/a>证明了极限分布是一个χ<gydF4y2Basup>2<gydF4y2Ba/sup>混合特征由奇异信息矩阵控制。因此，对于ψ<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>与MNAR模型相结合，分数方程在分数方程系统中形成拟线性依赖结构。Jansen等人对此问题进行了详细的研究，而Verbeke等人在一项甲真菌病研究中指出，排除少量的测量误差可以极大地改变MAR零假设的LRT统计量，参见Verbeke和Molenberghs等人的研究。在实践中，这种区分(MAR/MNAR)只能使用不可测试的建模假设，如分布形式，见Kenward [<gydF4y2Baa title="29gydF4y2Ba" href="#29">29<gydF4y2Ba/a>]。这个问题在Molenberghs等人的著作中得到了充分的阐述。<gydF4y2Baa title="30.gydF4y2Ba" href="#30">30.<gydF4y2Ba/a>这表明MAR和MNAR之间基于形式的区别是不可能的，因为对于任何MNAR模型，都存在一个同样适合数据的MAR模型。MAR和MNAR模型在拟合观测数据方面的相似性可能会对未观测结果产生不同的预测，这取决于观测结果。因此，人们普遍认为，这种MNAR模型的作用是在敏感性分析中，也就是说，如果假设改变，主要(通常是MAR)分析的结论也会改变。关于敏感性分析的精确性质的进一步细节，可以在Molenberghs和Verbeke [<gydF4y2Baa title="21gydF4y2Ba" href="#21">21<gydF4y2Ba/a>]莫伦伯格和肯沃德[<gydF4y2Baa title="3.gydF4y2Ba" href="#3">3.<gydF4y2Ba/a>]。<gydF4y2Ba/p> <h4>多中心试验数据的应用<gydF4y2Ba/h4> <p>下面我们描述了分析中使用的数据集，以及基于Diggle和Kenward方法的选择模型分析中使用的应用方案。在本研究中考虑的统计技术的应用方面，我们使用了统计软件SAS程序。<gydF4y2Ba/p> <h4>数据集-多中心试验数据<gydF4y2Ba/h4> <p>这里使用的示例涉及对重复测量设计的分析，并演示了如何基于处理具有不可忽略的辍学机制的纵向数据来调查特定场景。这些数据基于依赖于分割图设计假设的实验。这种包括重复测量设计的实验，其结构涉及一种以上尺寸的实验单元。在这种情况下，受试者是随时间测量的，时间是实验处理结构中的一个因素。通过在几个不同的时间场合测量被试，被试本质上是被(分成)几个部分(时间间隔)，并且测量每个部分的反应。较大的实验单位是主体或构成集群的时间间隔的集合。较小的单位是受试者接受治疗的时间间隔或时间测量之间的间隔。唯一与经典分割图假设不同的是，在这种情况下，子图处理(时间间隔)不是随机的。所使用的数据来自一个多中心实验数据，这是一个典型的纵向例子。这里使用的数据由Milliken和Johnson [<gydF4y2Baa title="31gydF4y2Ba" href="#31">31<gydF4y2Ba/a>]。这个例子考虑了一个涉及三种药物的实验，每个受试者在三个不同的时间点重复测量(<gydF4y2Baem>J = 1,2,3<gydF4y2Ba/em>)，其中结果仅被描述为连续血液成分的测量。数据由三个不同的研究者(或三个不同的中心)收集，包含51名患者。每种药物有17名患者。所有51例患者在第一次观察到，而只有8例和10例患者在第三次、第二次和第三次分别没有被看到。在<gydF4y2Bastrong>表1<gydF4y2Ba/strong>，我们按时间、中心和药物列出了辍学人数。所有药物和治疗中心都出现了退学现象。很明显，药物<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>包含更多缺失值的百分比。所有受试者的观察数据见<gydF4y2Bastrong>图1所示。<gydF4y2Ba/strong>本实验的主要目的是估计药物随时间对血液成分的影响，并探讨药物与血液成分之间的关系。在本研究中，我们将注意力限制在辍学机制可能对这些效应造成的影响上，并检查哪种辍学机制更能描述数据。Milliken和Johnson在其他地方报道了使用基于似然的线性混合模型方法对该试验进行分析的完整结果。<gydF4y2Ba/p> <div class="well well-sm"> <div class="row"> <div class="col-xs-12 col-md-2"> <a onclick="openimage('//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-multi-centre-trial-1-2-51-t001.png','','scrollbars=yes,resizable=yes,width=500,height=330')" class="thumbnail"><img src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-multi-centre-trial-1-2-51-t001.png" class="img-responsive" alt="statistics-and-mathematical-sciences-multi-centre-trialgydF4y2Ba" title="statistics-and-mathematical-sciences-multi-centre-trial"></a> </div> <div class="col-xs-12 col-md-10"> <p><strong>表1:<gydF4y2Ba/strong>在多中心试验中退出的人数。<gydF4y2Ba/p> </div> </div> </div> <div class="well well-sm"> <div class="row"> <div class="col-xs-12 col-md-2"> <a onclick="openimage('//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-Multi-centre-data-1-2-51-g001.png','','scrollbars=yes,resizable=yes,width=500,height=330')" class="thumbnail"><img src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-Multi-centre-data-1-2-51-g001.png" class="img-responsive" alt="statistics-and-mathematical-sciences-Multi-centre-datagydF4y2Ba" title="statistics-and-mathematical-sciences-Multi-centre-data"></a> </div> <div class="col-xs-12 col-md-10"> <p><strong>图1:<gydF4y2Ba/strong>的多中心数据。所有受试者的观察数据。<gydF4y2Ba/p> </div> </div> </div> <h4>将Diggle-Kenward模型应用于多中心试验数据<gydF4y2Ba/h4> <p>为了应用基于连续纵向数据的Diggle-Kenward模型的选择模型，在当前的计算中，我们修改了Dmitrienko等人报道的SAS宏。<gydF4y2Baa title="32gydF4y2Ba" href="#32">32<gydF4y2Ba/a>]，这使得使用PROC IML的模型在三种药物的情况下的对数似然最大化，而不是大多数基于两种药物的应用。如前所述，我们将上述建模策略应用于多中心数据。根据MCAR、MAR和MNAR假设，我们将Diggle和Kenward模型拟合到我们自己的数据集上。基线后的三次访问对应于第1、2和3次所进行的测量。在式(9)中的线性混合模型中，我们允许包含各种固定效应、随机截距和高斯序列相关。进一步考虑式(13)中的dropout模型，假设dropout不依赖于协变量。除了该模型的显式MCAR、MAR和MNAR版本外，我们还将进行可忽略分析(即仅基于测量模型进行分析，忽略dropout模型)。首先，我们拟合式(9)形式的线性混合模型(LMM)，以获得测量模型参数估计的初始值。假设对研究中的每个受试者都观察到第一个测量值Yi1。因此，我们假设每个药物组内的反应呈线性时间趋势。 This implies that each profile can be described using two parameters, namely the intercept and a slope. The error matrix is chosen to be of the form (11). Since the multi-centre trial data contains fifty-one subjects (i = 1, ..., 51) observed at three time points (<em>J = 1,2,3<gydF4y2Ba/em>)为三种药物(<gydF4y2Baem>P = 1,2,3<gydF4y2Ba/em>)，模型可写成如下<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e027.gif" class="img-responsive">（14）<gydF4y2Ba/p> <p>在哪里<gydF4y2Baem>Y<gydF4y2Basub>ijp<gydF4y2Ba/sub></em>血液是主体的成分吗<gydF4y2Baem>我<gydF4y2Ba/em>在时间<gydF4y2Baem>j<gydF4y2Ba/em>药物<gydF4y2Baem>p<gydF4y2Ba/em>，<gydF4y2Baem>一个<gydF4y2Basub>p<gydF4y2Ba/sub></em>表示<gydF4y2Baem>甲状旁腺素<gydF4y2Ba/em>药物的效果,<gydF4y2Ba/p> <p><em>T<gydF4y2Basub>j<gydF4y2Ba/sub></em>表示第j次测量时间效应，<gydF4y2Baem>(在)<gydF4y2Basub>摩根大通<gydF4y2Ba/sub></em>表示时间与药物的相互作用效应<我米galt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e028.gif" class="img-responsive">在哪里<我米galt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e029.gif" class="img-responsive">与<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e030.gif" class="img-responsive"></p> <p>使用集合为零的约束<gydF4y2Baem>(一个<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>= 0),β<gydF4y2Basub>0<gydF4y2Ba/sub></em>是药物的拦截器吗<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>组,<gydF4y2Baem>(β<gydF4y2Basub>0<gydF4y2Ba/sub>+α<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>）<gydF4y2Ba/em>是药物的拦截器吗<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>组，并为毒品<gydF4y2Basub>3.<gydF4y2Ba/sub>，截距为(β)<gydF4y2Basub>0<gydF4y2Ba/sub>+α<gydF4y2Basub>3.<gydF4y2Ba/sub>)，其中为固定效果。它们分别被称为<gydF4y2Baem>β<gydF4y2Basub>01<gydF4y2Ba/sub>,β<gydF4y2Basub>02<gydF4y2Ba/sub></em>和<gydF4y2Baem>β<gydF4y2Basub>03<gydF4y2Ba/sub></em>在结果中，我们将看到<gydF4y2Bastrong>表2和表3。<gydF4y2Ba/strong>斜率是<gydF4y2Baem>β<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>(β<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>+β<gydF4y2Basub>12<gydF4y2Ba/sub>）<gydF4y2Ba/em>和<gydF4y2Baem>(β<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>+β<gydF4y2Basub>13<gydF4y2Ba/sub>）<gydF4y2Ba/em>药物<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>、药物<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>，以及毒品<gydF4y2Basub>3.<gydF4y2Ba/sub>，分别称为<gydF4y2Baem>β<gydF4y2Basub>11<gydF4y2Ba/sub>,β<gydF4y2Basub>12<gydF4y2Ba/sub></em>和<gydF4y2Baem>β<gydF4y2Basub>13<gydF4y2Ba/sub></em>的结果<gydF4y2Bastrong>表2和表3。<gydF4y2Ba/strong>SAS PROC MIXED with REPEATED语句可用于获取初始值。根据式(13)中引入的模型，我们对辍学模型概率使用如下逻辑回归模型:<gydF4y2Ba/p> <div class="well well-sm"> <div class="row"> <div class="col-xs-12 col-md-2"> <a onclick="openimage('//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-Diggle-Kenward-model-1-2-51-t002.png','','scrollbars=yes,resizable=yes,width=500,height=330')" class="thumbnail"><img src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-Diggle-Kenward-model-1-2-51-t002.png" class="img-responsive" alt="statistics-and-mathematical-sciences-Diggle-Kenward-modelgydF4y2Ba" title="statistics-and-mathematical-sciences-Diggle-Kenward-model"></a> </div> <div class="col-xs-12 col-md-10"> <p><strong>表2:<gydF4y2Ba/strong>的多中心数据。线性混合模型的参数估计，用作Diggle-Kenward模型的初始值。<gydF4y2Ba/p> </div> </div> </div> <div class="well well-sm"> <div class="row"> <div class="col-xs-12 col-md-2"> <a onclick="openimage('//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-covariate-dropout-model-1-2-51-t003.png','','scrollbars=yes,resizable=yes,width=500,height=330')" class="thumbnail"><img src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-covariate-dropout-model-1-2-51-t003.png" class="img-responsive" alt="statistics-and-mathematical-sciences-covariate-dropout-modelgydF4y2Ba" title="statistics-and-mathematical-sciences-covariate-dropout-model"></a> </div> <div class="col-xs-12 col-md-10"> <p><strong>表3:<gydF4y2Ba/strong>多中心数据:在退出模型中无协变量的MCAR、MAR和MNAR假设下参数估计(标准误差)的最大似然。<gydF4y2Ba/p> </div> </div> </div> <p>在ψ<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>和ψ<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>分别表示当前和之前观测值的逻辑回归系数，和<gydF4y2Baem>j<gydF4y2Ba/em>表示时间点。在实践中，测量和dropout的组合模型可以在最大似然中使用通用函数最大化例程来拟合数据[<gydF4y2Baa title="15gydF4y2Ba" href="#15">15<gydF4y2Ba/a>]。为此，Diggle和Kenward使用了Nelder和Mead的单纯形算法[<gydF4y2Baa title="32gydF4y2Ba" href="#32">32<gydF4y2Ba/a>来使对数似然最大化。然而，出于同样的目的，我们使用SAS软件中可用的另一种优化方法，即所谓的牛顿-拉夫森脊优化。有关该方法的更多细节，请参见Dmitrienko等人。<gydF4y2Baa title="33gydF4y2Ba" href="#33">33<gydF4y2Ba/a>因此，我们使用SAS IML宏来最大化模型的似然，从而拟合辍学过程的选择模型。logistic dropout模型参数估计的初始值结果可由下式得到<gydF4y2Bastrong>表4。<gydF4y2Ba/strong></p> <div class="well well-sm"> <div class="row"> <div class="col-xs-12 col-md-2"> <a onclick="openimage('//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-parameters-dropout-model-1-2-51-t004.png','','scrollbars=yes,resizable=yes,width=500,height=330')" class="thumbnail"><img src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-parameters-dropout-model-1-2-51-t004.png" class="img-responsive" alt="statistics-and-mathematical-sciences-parameters-dropout-modelgydF4y2Ba" title="statistics-and-mathematical-sciences-parameters-dropout-model"></a> </div> <div class="col-xs-12 col-md-10"> <p><strong>表4:<gydF4y2Ba/strong>dropout模型参数的初始值。<gydF4y2Ba/p> </div> </div> </div> <h4>结果<gydF4y2Ba/h4> <p>接下来，我们介绍前面讨论过的应用程序的结果。线性混合模型参数的初始值列于<gydF4y2Bastrong>表2。<gydF4y2Ba/strong>给出了测量模型的参数估计(标准误差)的极大似然结果，以及三种缺失机制下方差模型的结果<gydF4y2Bastrong>表3。<gydF4y2Ba/strong>检验这些结果，我们发现，在可忽略性、MCAR和MAR机制下，计量模型和方差模型的固定效应的参数估计和相应的标准误差是相同的。这证实了理论上的预期，例如Molenberghs和Kenward。我们现在研究影响辍学的因素。如上所述，我们在机制MCAR (ψ)下依次拟合三个辍学模型<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>=ψ<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>=0)， ψ<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>= 0)，和MNAR。<gydF4y2Bastrong>表5<gydF4y2Ba/strong>显示了考虑的三种辍学模型的结果。在这里，MNAR设置的证据只是边缘性的。因此，在MNAR假设下，ψ的最大似然估计<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>(-0.29)和ψ<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>(0.30)或多或少相等，但符号相反，表明增量变化与辍学概率之间存在关系。这一发现与Molenberghs和Kenward的理论发现一致，他们指出，辍学往往取决于增量y<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub>- y<gydF4y2Basub>i, j - 1<gydF4y2Ba/sub>．这可以通过两个后续测量通常呈正相关的事实来证明[<gydF4y2Baa title="34gydF4y2Ba" href="#34">34<gydF4y2Ba/a>-<gydF4y2Baa title="36gydF4y2Ba" href="#36">36<gydF4y2Ba/a>]。此外，从dropout模型中可以看出，参数估计(ψ<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>= 0.30)在我们的模型中是正的，表明在连续两次之间，辍学和结果变量(血液成分)的增量之间存在很强的关联。另外，如前所述，ψ的最大似然估计<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>和ψ<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>有不同的符号，而且，尽管ψ<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>和ψ<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>，这两个参数基于似然的95%置信区间(ψ<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>,ψ<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>)大部分包含在负正象限中，即参数空间的区间，其中ψ<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>< 0和ψ<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>> 0。由MNAR过程估计的全辍学模型如下:<gydF4y2Ba/p> <div class="well well-sm"> <div class="row"> <div class="col-xs-12 col-md-2"> <a onclick="openimage('//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-MAR-MNAR-models-1-2-51-t005.png','','scrollbars=yes,resizable=yes,width=500,height=330')" class="thumbnail"><img src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-MAR-MNAR-models-1-2-51-t005.png" class="img-responsive" alt="statistics-and-mathematical-sciences-MAR-MNAR-modelsgydF4y2Ba" title="statistics-and-mathematical-sciences-MAR-MNAR-models"></a> </div> <div class="col-xs-12 col-md-10"> <p><strong>表5:<gydF4y2Ba/strong>Dropout模型:MCAR、MAR和MNAR模型参数估计(标准误差)的比较。<gydF4y2Ba/p> </div> </div> </div> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e036.gif" class="img-responsive">（16）<gydF4y2Ba/p> <p>我们的兴趣之一是调查退出过程是MAR还是MCAR，换句话说，是否ψ<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>=ψ<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>=0 (15)似然比检验用于比较模型下的模型拟合，该模型假设由于辍学而丢失的数据是MCAR与MAR。最大似然参数估计和从MCAR, MAR和MNAR模型中减去最大对数似然的两倍出现在<gydF4y2Bastrong>表3。<gydF4y2Ba/strong>比较MAR和MCAR模型的对数似然估计，我们看到零假设的似然比ψ<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>=ψ<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>=0 = 596.99 ~ 591.43=5.56，在1个自由度上p < 0.01显著。该检验表明，不能排除MAR退出过程，即有证据支持MAR，即在假设模型的背景下，退出不是完全随机的。此外，该测试还支持MAR优于MNAR，因为LRT统计量为1.43，这并不显著。然而，对于MNAR模型对此处拟合的建模假设的敏感性，必须非常小心。从式(15)中的dropout模型，可以通过使用更多的观测结果来扩展模型。根据狄格尔和肯沃德的说法[<gydF4y2Baa title="5gydF4y2Ba" href="#5">5<gydF4y2Ba/a>]和Molenberghs等人。[<gydF4y2Baa title="34gydF4y2Ba" href="#34">34<gydF4y2Ba/a>]，不可忽略模型中的差值往往取决于增量(即当前和以前的测量值之间的差异)，<gydF4y2Baem>y<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub>可能是<gydF4y2Basub>i, j - 1<gydF4y2Ba/sub></em>）.包括这种效果意味着要切换到MAR框架。通过用增量的形式重写这个拟合模型，可以对它有一些了解。在本例中，我们得到如下结果<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e037.gif" class="img-responsive">（17）<gydF4y2Ba/p> <p>哪一个表明辍学与增量有关<gydF4y2Baem>y<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub>可能是<gydF4y2Basub>i, j - 1<gydF4y2Ba/sub></em>，而不是任何实际的观察结果<gydF4y2Baem>y<gydF4y2Basub>ij<gydF4y2Ba/sub></em>或<gydF4y2Baem>y<gydF4y2Basub>i, j - 1<gydF4y2Ba/sub></em>因此，那些进步最大(进步幅度很大)的人很有可能退出研究。另一方面，用增量和连续测量的和来重写这个公式也是有用的。因此，通过重写式(15)，拟合的dropout模型等于<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e031.gif" class="img-responsive">（18）<gydF4y2Ba/p> <p>在哪里<我米galt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e038.gif" class="img-responsive">参数ν<gydF4y2Basub>1<gydF4y2Ba/sub>和ν<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>表示对结果(血液成分)的水平和增量的依赖，这些数量的相关性可能远不如<gydF4y2Baem>y<gydF4y2Basub>我,我<gydF4y2Ba/sub></em>和<gydF4y2Baem>y<gydF4y2Basub>i, j - 1<gydF4y2Ba/sub></em>．因此，从式(18)中拟合的MNAR模型，我们有<gydF4y2Ba/p> <p><img alt="方程gydF4y2Ba" src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-1-2-51-e032.gif" class="img-responsive">（19）<gydF4y2Ba/p> <p>也就是说，辍学的概率随着负增量的增大而增加。换句话说，那些表现出或本应表现出比前一次血液成分总体水平更大下降的患者退学的可能性更高。这是说，考虑到那些与前一次相比有很大改善的患者，以及突然转变的患者，更有可能退出研究。<gydF4y2Ba/p> <p>在药物作用的显著性方面，对应的p值显示在<gydF4y2Bastrong>表6所示。<gydF4y2Ba/strong></p> <div class="well well-sm"> <div class="row"> <div class="col-xs-12 col-md-2"> <a onclick="openimage('//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-MAR-MNAR-assumptions-1-2-51-t006.png','','scrollbars=yes,resizable=yes,width=500,height=330')" class="thumbnail"><img src="//www.cheescube.com/articles-images/statistics-and-mathematical-sciences-MAR-MNAR-assumptions-1-2-51-t006.png" class="img-responsive" alt="statistics-and-mathematical-sciences-MAR-MNAR-assumptionsgydF4y2Ba" title="statistics-and-mathematical-sciences-MAR-MNAR-assumptions"></a> </div> <div class="col-xs-12 col-md-10"> <p><strong>表6:<gydF4y2Ba/strong>多中心数据:在MCAR、MAR和MNAR假设下药物效应的p值。<gydF4y2Ba/p> </div> </div> </div> <p>药物作用在第一个时间点的p值变化不大，在所有三种情况下都是显著的。然而，对于所有情况，药物的p值<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>效果无统计学意义。从不同的辍学模型中可以清楚地看出，药物的影响并没有很大的不同，药物对辍学率的影响可能只是通过对血液成分的影响。这与Diggle和Kenward的结果相似，他们认为药物效应应该直接进入辍学模型，要么将其作为常数，要么允许辍学与结果之间的关系因药物而异。<gydF4y2Ba/p> <h4>讨论与结论<gydF4y2Ba/h4> <p>本文讨论了基于Diggle-Kenward方法的选择模型在不完全数据下纵向连续测量中存在非随机缺失时的性能。我们考虑使用狄格尔和肯沃德[<gydF4y2Baa title="5gydF4y2Ba" href="#5">5<gydF4y2Ba/a>模型作为评估选择模型对建模假设的敏感性的工具。考虑了一个可能存在MNAR假设的重复高斯测量模型。然而，在模型中构建了单调缺失模式，即如果某一特定时间点的受试者观测缺失，则该受试者的所有后续数据也将被删除。与Diggle和Kenward类似，指定了一种选择模型，该模型使用逻辑回归模型来描述缺失数据指标对纵向测量的依赖关系。特别地，我们研究了可能由dropout过程引起的数据对推理的影响。在此过程中，我们进行了一个应用程序来分析不完整的纵向数据与dropout。该模型以多中心临床试验数据为例进行拟合。该应用程序明显显示，dropout随着一个元素的增加而增加，即大的增量。这意味着在之前的时间出现了不利的值。实际上，这种情况在拟合Diggle-Kenward的选择模型中非常常见，我们指的是Verbeke和Molenberghs, Diggle和Kenward，以及Molenberghs等人。 Our findings were similar to those of Verbeke and Molenberghs, Diggle and Kenward, and Molenberghs et al. [<a title="31gydF4y2Ba" href="#31">31<gydF4y2Ba/a>]，因为研究中接下来的例子为辍学模型提供了参数估计，这些参数估计对当前和以前的观察结果呈现不同的迹象，表明增量变化与辍学概率之间的关系。结果进一步表明，在假设模型的背景下，有证据表明MAR过程比MCAR过程更普遍。然而，Verbeke和Molenberghs, Molenberghs和Verbeke，以及Diggle和Kenward建议人们在解释这些结论的证据时要小心，只使用正在分析的数据。另一方面，当所有其他建模假设都可以保证成立时，在定义良好的意义上，LRT的使用不适合用于MNAR与MAR的假设检验[<gydF4y2Baa title="4gydF4y2Ba" href="#4">4<gydF4y2Ba/a>]。对于Diggle和Kenward的模型来说，这当然是正确的，他们研究了MAR零假设对MNAR的检验，但重要的是要注意，他们的检验是基于替代模型持有的条件。在实践中，这样的区分只能使用不可测试的建模假设，如分布形式，见Kenward。Th我s problem is really laid bare in Molenberghs et al. which showed that for any MNAR model there exists an MAR model that fits the data equally well. Further, they stated that it is not possible to use fit of an MNAR model for or against an MAR model, unless one puts a priori belief in the posited MNAR model. In other words, as the original MNAR model, the MAR model can give the same estimates of predictions to the observed data, and depending on the same parameter vector. This in line with previous study conducted by Gill et al. [<a title="35gydF4y2Ba" href="#35">35<gydF4y2Ba/a>关于MNAR模型与MAR模型之间差异的更多讨论，我们推荐Molenberghs et al.和Kenward [<gydF4y2Baa title="36gydF4y2Ba" href="#36">36<gydF4y2Ba/a>)文章。因此，人们普遍认为，这种MNAR模型的作用是在敏感性分析中，即如果假设改变，则主要(通常是MAR)分析的结论也会改变，因为敏感性的性质是由于数据中MNAR模型的不可验证性。最后，与以前的研究一致，例如，Verbeke和Molenberghs, Molenberghs和Kenward, Kenward和Molenberghs，以及Molenberghs等人[<gydF4y2Baa title="37gydF4y2Ba" href="#37">37<gydF4y2Ba/a>]， Diggle和Kenward的选择模型被视为敏感性分析框架的一员。文献中经常提出的在不可忽略假设下对不完全纵向数据建模的另一种方法是模式混合[<gydF4y2Baa title="38gydF4y2Ba" href="#38">38<gydF4y2Ba/a>]。<gydF4y2Ba/p> <p>还有所谓的(影响工具)来处理具有不可忽略缺失的不完整纵向数据，这些工具对于检测导致不可忽略辍学的主题以及导致非随机缺失的其他主题非常有用。在这里，我们注意到，本研究的范围仅限于基于Diggle-Kenward模型的选择模型，其他方法未包括在本文中。另一方面，为了评估敏感性，通过比较选择模型和模式混合模型来获得对数据的进一步了解是有用的，例如，见Kenward和Molenberghs以及Molenberghs等人。<gydF4y2Baa title="38gydF4y2Ba" href="#38">38<gydF4y2Ba/a>]。虽然这不是我们当前研究的重点，但敏感性分析是不完整纵向数据建模的一个重要问题，应该常规进行。为此，应特别注意各种敏感性分析框架之间的比较。<gydF4y2Ba/p> <h4>致谢<gydF4y2Ba/h4> <p>我们非常感谢Geert Molenberghs(大学间生物统计学和统计生物信息学研究所-哈塞尔特大学)为我们提供的PROC IML代码，该代码是当前代码的基础。我们也感谢Milliken, g.a.(堪萨斯州立大学)允许我们使用他的数据。<gydF4y2Ba/p> <h4>参考文献<gydF4y2Ba/h4> <ol> <li value="1gydF4y2Ba" id="Reference_Titile_Link"><a id="1" name="1"></a>鲁宾DB。推断和缺失数据。生物统计学。1976;63: 581 - 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