磷酸盐粘结剂的影响的体外分析Rivaroxaban解散概要的平板电脑

文摘

我们的目标:临床试验评估患者使用rivaroxaban吗终末期肾脏疾病(ESRD),包括服用磷酸盐粘结剂。这个的目的在体外解散研究旨在评估潜在的rivaroxaban和磷酸盐粘结剂之间的相互作用。

方法:两个磷酸盐粘结剂,乙酸钙(667毫克)和sevelamer碳酸盐(800毫克),评估他们的影响解散rivaroxaban平板电脑(15毫克)。解散概要分析的百分比标签声称rivaroxaban超过120分钟。相似因子(f2)被用来计算比较解散概要文件之间rivaroxaban独自rivaroxaban结合醋酸钙或sevelamer碳酸盐。

结果:在水中(1800毫升),醋酸钙和碳酸sevelamer抑制rivaroxaban解散。的平均比例溶解rivaroxaban增加在所有三个实验,从61%到67%不等,10分钟在120分钟89%到92%。值f2 64.1 rivaroxaban +乙酸钙为84.5,rivaroxaban + sevelamer碳酸盐,表明解散概要文件是相同的。

结论:磷酸盐粘结剂没有绑定或与rivaroxaban交互在体外;因此,没有ESRD患者的疗效变化预计将在结合rivaroxaban接收这些产品。

关键字

解散,药物相互作用,在体外,磷酸盐粘结剂,Rivaroxaban Endstage肾疾病。

介绍

Rivaroxaban是口服选择性因素Xa(——)抑制剂已经在美国被批准用于降低中风的风险和系统性栓塞患者非瓣膜性心房颤动(房颤)[1- - - - - -3]。剂量的rivaroxaban迹象是基于估计肌酐清除率(CrCl);20毫克每天一次建议CrCl > 50毫升/分钟,患者和15毫克每天一次建议患者CrCl从15到50毫升/分钟3]。美国rivaroxaban处方信息建议患者终末期肾病(ESRD),定义为估计CrCl < 15毫升/分钟,不应接受rivaroxaban [3]。这个建议是基于一个潜在的药物暴露ESRD患者的增加,反映了数据的缺乏在这个人口的新药应用程序(3]。的药理学rivaroxaban(15毫克)在ESRD患者接受维护血液透析评估在一个非盲、单剂,单中心,与这些相应平行的组织,第一阶段研究[4]。在这个研究中,药物动力学的变化药效学rivaroxaban类似ESRD患者和那些中度或重度肾功能损害。这些结果表明,使用rivaroxaban(15毫克)中风预防房颤患者可考虑的迹象,在维护血液透析(4]。

口服磷酸盐粘结剂,如钙盐或sevelamer(一种阴离子交换树脂),大多数患者使用肾功能衰竭减少磷酸盐的吸收,防止高磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进5]。磷酸盐粘结剂已被证明没有影响药物动力学一些常用的药物,包括华法林、地高辛、卡托普利,美托洛尔(6- - - - - -11]。Rivaroxaban中性分子,无论是基础还是酸性功能和预计不会发生酸碱反应通过离子配对与sevelamer和绑定。跨广泛一致的水溶解度rivaroxaban pH值范围(pH值1 - 9)表明,化合物是无法形成一对离子,没有被质子化了的或deprotonated。

此外,rivaroxaban没有独特的结构和功能特性,建议任何键作用力与磷酸盐粘结剂将会发生。然而,由于伴随使用的磷酸盐粘结剂的高可能性rivaroxaban ESRD患者,评估潜在的感兴趣的是这些药物之间的相互作用。

材料和方法

材料

Rivaroxaban平板电脑(15毫克)从詹森获得药品,Inc .(美国新泽西州泰特斯维尔)。Rivaroxaban参考标准是来自拜耳医疗(德国伍珀塔尔)。Sevelamer碳酸盐(Renvela®平板电脑,800毫克)是从Genzyme公司(美国Cambridge, MA)。醋酸钙(PhosLo®胶囊667毫克)是从罗克珊实验室(美国哥伦布,哦)。10%十二烷基硫酸钠(SDS)获得Teknova(霍利斯特、钙、美国)。醋酸钠是来自JT贝克(美国中心山谷,PA)。乙腈是购自EMD(达姆施塔特,德国)。冰醋酸是来自阿尔法蛇丘(美国马病房山)。氢氧化钠是购自长音符号精细化学品(美国中心山谷,PA)。10μm Poroplast(聚乙烯)滤波器从质量实验室采购配件(美国宾夕法尼亚州因)。 The water used in these experiments was obtained from a Milli-Q filtration system supplied by EMD Millipore (Billerica, MA, USA).

解散测试条件

的在体外解散的rivaroxaban平板电脑(15毫克)单独进行评估和磷酸盐粘结剂的存在(sevelamer碳酸盐和乙酸钙)。解散测试执行使用校准六船USP装置2(桨)由VanKel(美国安捷伦科技,圣克拉拉,CA)。解散参数,如桨速度、十二烷基硫酸钠浓度等优化确定和选择媒体以前提供最歧视解散概要15毫克剂量强度。以下两个解散媒体使用:

1。醋酸缓冲(醋酸缓冲pH值4.5 + 0.4%十二烷基硫酸钠(SDS)), 900毫升

2。水1800毫升

醋酸缓冲媒体代表了质量控制媒体的商业销售产品。水被选为第二个媒体消除任何潜在交互的磷酸盐粘结剂醋酸缓冲中的组件。媒体被清除de-aerated氦5分钟,然后维持在37°C±0.5°C在溶解过程中。所有溶解实验进行的12艘(n = 12)。第一60分钟,转速为75 rpm。溶解样品收集手动(拉量= 10毫升)在指定的时间间隔(即。、10、15、20、30、45、60分钟)。60分钟后,转速增加到100 rpm,最后一个样本收集在120分钟。收集到的样本立即透过10μm Peroplast(聚乙烯)过滤器进高效液相色谱法(高效液相色谱)瓶和分析使用高效液相色谱法进行验证。

解散概要的rivaroxaban +醋酸钙,乙酸钙胶囊壳打开,内容在溶解介质搅拌大约30分钟前添加rivaroxaban平板电脑。rivaroxaban + sevelamer碳酸盐的溶解状况,碳酸sevelamer平板电脑在溶解介质搅拌大约30分钟前添加rivaroxaban平板电脑。

rivaroxaban的数量在测试样本计算测量峰面积的比例溶解测试样本与标准的峰值区域rivaroxaban使用以下方程:

高效液相色谱分析

溶解样品使用经过验证的高效液相色谱分析方法在水域联盟2695高效液相色谱系统(水域Spherisorb ODS II RP 18列,60毫米×4.0毫米ID、3μm)水域2487紫外可见检测器(紫外可见)。在250 nm紫外线信号监控,山峰被集成的软件使用授权3。列温度设定在40°C和注射10μL的体积。

的混合物的流动相由乙腈:水(40:6 0)权力平等主义的模式在1.0毫升/分钟的流量。在这些条件下,rivaroxaban的保留时间是大约1.4分钟。示例运行之前总是最后一组rivaroxaban标准。每10个样本后,注入一个标准的解决方案是,确保仪器在运行没有漂移。

解散数据评估

标签声明rivaroxaban溶解的百分比计算每个容器中的每个时间点,和平均是12艘为每个解散概要文件。此外,解散的独自rivaroxaban平板电脑,在比较两个磷酸盐粘结剂的存在根据美国食品中概述的指导方针药品监督管理局(FDA)指导行业,“解散测试立即释放的固体口服剂型(12]。

“独立模型的方法使用一个相似的因素(f2)是用来比较解散概要文件和提供了一个测量两条曲线间的相似的百分比解散。f2被定义为:

一个f2值在50到100表明两个解散配置文件是相似的。

结果与讨论

解散测试方法开发和验证

在开始解散之前研究中,分析高效液相色谱法验证。验证方法是线性的(r = 1.000),准确(平均恢复= 100.31%,RSD = 0.49%)和精确(相对标准偏差≤0.2%)。因此,该方法适用于检测和定量rivaroxaban。

溶解在乙酸缓冲

在醋酸缓冲(醋酸缓冲pH值4.5 + 0.4%十二烷基硫酸钠(SDS)),醋酸钙的存在没有实质性影响rivaroxaban解散的状况。基于解散概要rivaroxaban孤独和rivaroxaban乙酸钙的存在,rivaroxaban内容随时间逐渐增加,曲线出现正常(图1一个)。

溶解的平均百分比rivaroxaban范围从91%到99%在120分钟的实验rivaroxaban——只有rivaroxaban溶解实验,从80%到99% +乙酸钙溶解实验。

相比之下,解散概要的rivaroxaban sevelamer碳酸盐的存在并没有显示增加rivaroxaban内容随着时间的推移,和曲线出现相对平坦的120分钟的实验(图1一个)。的平均比例溶解rivaroxaban范围从44%到48%的标签要求。

在水中溶解概要文件

在水里,独自rivaroxaban解散概要文件,rivaroxaban乙酸钙的存在,rivaroxaban sevelamer碳酸盐相似的存在(图1 b)。溶解rivaroxaban增加预期的平均比例在所有三个实验,从61%到67%不等的标签要求在10分钟,从89%到92%的标签声称在120分钟。

Rivaroxaban测量的百分比标签要求。

解散的比较资料使用相似因子(f2)

醋酸缓冲,解散f2值剖面比较rivaroxaban独自rivaroxaban在乙酸钙为58.4,这表明概要文件是类似的(表1)。解散的f2值剖面比较rivaroxaban单独和rivaroxaban存在碳酸sevelamer醋酸缓冲为14.2,表明该概要文件是不同的(表1)。