具有抗菌活性的亚胺类衍生物综述

摘要

本文综述了亚胺酸酯作为合成杂环体系(如嘧啶衍生物、喹啉-恶二唑、三唑和三嗪)的前驱体的最新进展和趋势。讨论了它们的化学和/或生物性质以及潜在的应用，以及衍生的杂环的性质

关键字

代替Imidates;化学;抗菌活性

简介

本文综述了各种类型的化合物，如亚胺醚、亚胺酯、亚胺酯、亚胺酸酯和亚胺酸酯及其n取代衍生物图1．

在这篇文章中，有人建议这类化合物应该以母体亚胺酸命名，并称为亚胺酸酯:因此，化合物Ia丙酸甲酯，Ib是n -苯基苯-硫亚咪酯盐酸盐，和集成电路是N-(氰基-N′-甲基cnrbamoylmethyl)甲酰甲酯(图2)．

另一方面，有几种方法可以形成亚胺酸酯，如Pinner反应(酸催化丁腈醇解)[1]邻位酯合成[2]或羰基化合物，最常见的是直接的烷基化酰胺的[3.然而，后一种方法存在一个内在的问题，即N-烷基化和o -烷基化之间的竞争。N-烷基化通常是在基本条件(NaH, LHMDS, K₂有限公司_3.)在极性溶剂中，使用卤代烷基，尽管由于酰胺阴离子的平衡，经常观察到o -烷基化副产物[4］．当需要o -烷基化时，有几种可能，包括用硫酸二甲酯处理酰胺，[5]重氮甲烷[6]或四氟硼酸三烷基氧铵(梅尔魏因试剂)[7]，最常与受阻的基础，如知识产权结合₂EtN [8-10］．

此外，近十年来，亚胺酸酯衍生物的多种生物活性也引起了生物化学家的注意化学然而，亚胺醚衍生物的化学和反应的综述已发表[11］．本研究的主要目的是全面介绍亚胺酸酯或亚胺酸酯n -功能化在构建各种有机杂环中的合成用途，并强调它们在进化更好的化疗药物方面的潜力。

合成

未取代亚胺酯的合成

通过改变反应物上的官能团，许多这些合成方法也可以应用到不同的取代的酸酯衍生物上。有几种方法可用于合成亚胺酸酯，Pinner合成，Nef合成，水合和烷基化，合成程序的细节如下。

Pinner - Klein合成:1877年Pinner和Klein发现了质子诱导的亚胺酸合成[12，13］．他们将无水气态氯化氢通过乙醇和苯腈的混合物，沉淀出一种结晶产物，他们确定这是一种亚咪酯盐酸盐(方案1Pinner反应的最佳结果是用伯醇或仲醇和脂肪族腈或芳香腈得到的。

合理的机制(方案2)首先，丁腈被强酸氯化氢质子化，形成高度活化的硝酸阳离子，可被醇组分攻击。质子转移(P.T.)产生盐酸亚胺酯[14］．

Nef的合成:该反应是由Nef于1895年在他对氰的研究中发现的。该方法报道了在碱性介质中，丁腈在醇和醇氧化合物上的存在下合成亚胺酸酯(方案3) [15］．

这种方法，即使脂肪族得到最好的结果，收率通常很低，因为在碱性介质中，亚酰酯可以恢复起始腈。

Marshall和Acree合成:马歇尔和阿克里[16他们的研究证实，丁腈中吸引电子基团的存在促进了反应wap烷氧基的催化和亚酰酯的形成。此外，这项工作表明，几种常见丁腈反应的平衡常数足够大，是有用的[17尽管有这些令人鼓舞的早期结果，但在开展这项工作之前，实际上没有进一步利用这种反应[18-24我们现在已经扩展了Marshall和Acree的基础定量研究，以考虑某些制备方面的重要因素，并研究了更广泛的腈类，包括在我们同时进行的工作中具有特殊意义的几种腈类。我们的结果重申，许多电负取代的脂肪族和芳香族腈类可以通过碱催化反应，以有效收率极容易地转化为亚酰酯。本文包括插图在甲醇中，丁腈在催化量甲氧基钠的存在下，在25°下的平衡转化为亚酰酯[25在可以检测到反应的情况下所获得的结果载于计划4．

虽然大多数数据是不言自明的，下面讨论一些不寻常的结果:

(a)琥珀腈得到的平衡混合物似乎含有大约等量的3-氰基丙酸甲酯(I)和环状结构(II)，彼此可能处于平衡状态

在测量亚酰酯形成程度的过程中，反应混合物的酸水解产生了弱碱和强碱的近似等摩尔混合物(计划5 - 10)．这些物质被推测为来自I的氨和来自II的3-碳甲氧基丙酸脒[26］．

(b)对对苯二甲酸乙腈的108y0的平衡转化是一致的，大约70-80%的转化为单亚酰酯，这是由于苯-仲腈中一个p氰基取代基的强烈激活加上30-40 q;b二亚酰酯是由于一个pcarboximidate基团的适度激活。

(c)氰甲基三乙基氯化铵的转化率是用氰化钾作催化剂得到的，当使用更碱性的甲氧基钠时，在几小时内达到了所示的最大转化率(73%)，然而，表观转化率下降到61%，这与霍夫曼(Hofmann)提出的烷酸被等量的亚酯破坏的命题是一致的dégradation。

通过Aza-Claisen重排合成:DeKorver等描述了一种新型的n -烯丙基酰基酰胺热3-aza-Claisen重排反应合成A -烯丙基酰亚甲酸酯[27]，我们发现，在4 Å分子筛存在的酒精溶剂中加热酰胺，可得到中等至极好的亚胺酸酯。

n -取代亚胺酸酯的合成

1892年平纳的反应[12的确，简单的亚胺酸酯与酸卤化物或与氯甲酸乙酯在碱(三乙胺或吡啶)的存在下直接产生目标化合物。

NH的凝结₂具有正形酯的-结构化合物，这是几位作者报道的几种n -功能化亚胺酯的合成方法的主题[28这种反应需要酸性催化剂。

酰胺的区域选择性o -烷基化是一种简单可靠的方案，可提供相应的酰亚酯。其适用范围和效率在多种底物上得到了证明[29］．

Imidate21由5-氨基吡唑-4-羰腈缩合而成22在醋酸存在的情况下，用原甲酸三乙酯[30.］．

n -取代亚胺酸酯的化学反应性

亚胺酸盐酸盐可发生多种转化:在低pH值下水解生成羧酸酯，碱性水解生成亚胺酸酯。与胺反应生成脒化合物，与醇反应生成不太常用的热解生成羧酰胺(计划11) [31-33］．然而，在过去的几十年里，已经有了更温和的方案:Luo和Jeevanandam使用三甲基氯化硅(TMSCl)和乙醇在原位生成氯化氢[34Watanabe等人报道了4 N氯化氢溶液在环戊基甲基醚(CPME)中的Pinner反应[35］．Jiang等人使用了基于磺酸的离子液体。[36这种方法只应用于脂肪族腈A过渡金属催化的Pinner反应使用二氢四(三苯基膦)钌([RuH₂(PPh_3.）₄])作为催化剂已应用于脂肪族腈和醇，并同样用于分子内反应[37]Schaefer和al报道了碱催化的Pinner反应，由于平衡的设置，只能得到较差的收率[38]同时开发阿特纽酸II的全合成[39，40我们观察了脂肪族羟基与乙腈在两等量三氟化铪存在下的反应[Hf(OTf)]。₄本文对该反应进行了详细的研究[40］．

三唑的合成:n -功能化亚胺类化合物已广泛应用于三唑类化合物的合成[37-44] n -酰基酰亚胺与肼缩合是最简单的方法之一[41]显示在计划12．

最近，M'hamed等人。[42]使用n -功能化亚胺酸酯作为基本前体来合成这些相同的三唑框架(计划13)．该反应涉及这些试剂与3-肼-2- (N, N-二基氨基甲基)丙腈在甲醇回流下的反应。

三嗪类化合物的合成:1988年，Kaddachi等人。43]表明n -酰基化和n -乙氧基羰基化亚胺酸酯与3-氨基-1,2,4-三唑反应，经长时间加热后得到三嗪计划14．

在最近由Chabchoub等人在我们实验室进行的一项研究中。44]，通过5-氨基-1,2,4-三唑与n -乙氧基羰基亚甲酸酯(计划15 - 20)．

另一种方法[45]，近年来被广泛应用于n -酰基亚甲酸酯与化合物44缩合合成吡唑啉-三嗪。

喹啉-1,2,4-恶二唑的合成:将偕胺肟的缩合物与3ml乙酸酐在回流条件下加热5min。将固体产物从乙醇中过滤出来再结晶，加热条件下的机理如下[46］．

苯并恶唑的合成:在2-取代苯并恶唑与各种胺反应时，已知酸酯或羧酸亚酯盐是合成2-取代苯并恶唑的方便合成物[47］．

嘧啶酮的合成:Mouna等人在碱性介质下，将等摩尔量的n -乙氧基羰基苯甲酯乙酯54与氰乙酰苯胺衍生物55搅拌制备四氢嘧啶[48］．

acétamido-2-cyano-N,3-二乙基丙烯酰胺的合成:在相同的实验条件下，类似的合成已被广泛应用，Mouna等[49以化合物55为原料，在乙醇钠的存在下，n -乙酰苯并甲酯57为原料，合成了acétamido-2-cyano-N,3-二乙基丙烯酰胺。

嘧啶-2(1H)-亚基苯并[d]恶唑的合成:另一方面，59与氰乙酸乙酯反应得到2,3-二氢嘧啶-4(1H)-ones 60 (计划21)．它们的反应机理是氨基与酯基的缩合反应，先消除乙醇分子，然后氨基亲核加成到氰基上。同样，在丙二腈中，化合物59中胍基的两个氨基亲核加成到两个氰基上，得到相应的氢嘧啶67,6-羟基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮67-70是由59与乙酰乙酸乙酯反应合成的。苯甲酰乙酸乙酯或丙二酸二乙酯在良性催化剂冰醋酸存在下[50］．

吡唑啉[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成:在这种情况下，我们认为脒部分的存在可能确保嘧啶环关闭的可能性，从而产生具有重要生物学意义的吡唑啉[3,4-d]嘧啶的新型衍生物，因为这种化合物是著名药物别嘌呤醇的取代类似物。我们选择了一些芳香族和脂肪族的伯胺，更碱性的氨和盐酸羟胺，研究它们与亚胺酯的反应[51］．

在第一步中，在催化量乙酸的存在下，71与脂肪族胺在乙醇中缩合，通过NH2基元对亚胺酸的亲核攻击生成中间体碳在第二步中，可分离脒74在有几滴哌啶存在的甲苯中加热，通过Dimroth重排得到新的吡唑啉嘧啶73 (计划22日) [52，53］．

生物活性

酰亚酯衍生物及相关杂环基团由于其研究的意义而引起了人们的关注生物以及制药活动

事实上，亚酰酯衍生物的生物学潜力已在少数情况下进行了研究，并观察到重要的生物活性。例如，棉酸亚胺内酯(GIL, I)已被发现具有抗hiv活性(图3) [54］．

此外，Hegde和col报道了5-氨基-2,6-双(多氟烷基)吡啶-3-羧酸酯的几种环酰亚酯衍生物II具有有趣的除草活性[55］．

据报道，亚胺酸衍生物对痛觉和解热活性有活性[56］．此外，它们也被用于消炎[57]和抗菌剂[58-64］．

结论

目前的调查已经清楚地表明，亚咪酯可以成功地用于合成各种学术和药学兴趣的杂环。此外，在一般情况下，所需的化合物可以在一个步骤中获得高收率。

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