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药物化学、js药学院,js高等教育研究学院,斯里兰卡Shivarathreeshwara Nagar,印度
收到日期:30/03/2019;接受日期:17/04/2019;发表日期:11/05/2019
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基因毒性杂质、规范性文件,分析挑战,限制,气相色谱法
最近,基因毒性杂质获得注意力从制药行业和卫生当局作为他们的存在影响安全、疗效和药物的质量。监管当局和我一样,教育津贴,FDA已识别的指导方针,控制,分析方法的GTI(基因毒性杂质)。因此这些杂质需要识别和分离分析由不同的分析方法来控制GTI的活性药物成分。GTI的分析已成为一个挑战,医药行业需要选择性、敏感和可靠的方法。本文提供了信息来源,分类,GTI的规范性文件。它还强调风险描述,因素更好地定位分析方法,分析挑战,分析评估基因毒性杂质和基因毒性的预测。本文主要描述了不同技术的气相色谱分析可以分析挥发性样品。
许多药品都是由化学合成途径或通过修改自然产品本身。在这两种情况下,试剂使用和侧面产品可能发生在反应中形成杂质在最后的药物产品。这些杂质导致药物影响其安全性和有效性的变化导致不必要的毒性在病人1]。医药行业的主要挑战是产生高质量的药物。因此,许多分析执行测试来确认最终的药物的质量和纯度根据FDA的指南。药物杂质的分析是一个非常密集的任务涉及方法开发、合成杂质,杂质隔离和许多分析方法来识别杂质。它包括识别结构警报作为药物中杂质物质高于阈值限制。化学结构和机制形成的杂质需要确定这有助于毒理学评估,从而提高合成减少或防止杂质在最后的药物。因此,许多分析方法是新兴的质量评价新药的生产。根据规定,杂质分析需要一个高分辨率层析技术能够给地,分离和检测药物的杂质存在。
基因毒性杂质的药品
基因毒性杂质的化合物有可能损害细胞的遗传物质(DNA, RNA)在任何程度的曝光影响其完整性。基因毒性杂质在毒品吸引了行业关注由于其极端消极的治疗对患者健康的影响。任何微不足道的这些杂质会导致基因突变,致癌性,和基因中断导致肿瘤疾病。
细胞分裂的基因毒性的原因与主轴装置导致非整倍性,topo-isomerase抑制,重载的防御机制,致癌突变、畸形生长和细胞毒性。因此,控制和监测基因毒性杂质分析是一个重要的任务为新药的开发和生产。基因毒性杂质可能产生的起始原料,溶剂,催化剂,试剂的合成药物一起使用。他们引起突变,增加癌症的风险的患者(2]。
有机途径
生产有机基因毒性杂质通过原材料、中间体、试剂、溶剂、试剂用于合成药物或药物的物质。
无机途径
无机基因毒性杂质可能发生由于原料,强酸,强碱,中间催化剂、化学试剂和过滤器,通过设备用于生产的痕迹。
降解途径
药物的杂质是源于降解物质,药物产品或微生物作用。
考虑到诱变,致癌和生成的控制行动,国际协调委员会(我)的基因毒性杂质分为5类表1。
控制限制基因毒性杂质应该比有毒杂质很低的新药物物质。
M7 (R1)
评估和控制DNA反应(诱变)杂质在药品限制潜在的致癌风险3),提供法规识别、描述、毒理学评估和控制GTI的产生通过制造或存储。
控制的基因毒性杂质:指南
•美国药品研究与制造商协会意见书:美国药品研究与制造商的测试和控制基因毒性杂质制药(2006)。
•EMEA:指导原则限制的基因毒性杂质。草案发布咨询在2002年和2004年,并于2006年发布最终版本。管理文档包括概念毒理学关心的阈值(TTC)。
•教育津贴、安全工作组(SWP):问题和答案的准则的限制基因毒性杂质,出版于2008年,2009年,2010年和2012年。
FDA指导行业(草案)
基因毒性和致癌的杂质在药物物质和产品:推荐方法(2008),与EMA指南(4]。
基因毒性测试指南:
•我S2 (R1):基因毒性测试和数据解释药品供人类使用。本文结合先前的指导我S2A(1996)和我开通(2007),全球基因毒性测试的文档。
•教育津贴:指导基因毒性的评估草药物质/制剂(2008)。指南描述了实际的方法进行测试和解释草药药物的潜在基因毒性。
欧洲委员会健康和消费者保护委员会
总体风险评估方法和方法对基因毒性和致癌物质(2009)。
我Q3A(右)杂质在新药物的物质5]。
我Q3B(右)杂质在新药产品(6]。
我Q3C市场对残留溶剂(7]。
建议(emea准则的限制基因毒性杂质,2006)
Q3A指南指出,基因毒性杂质可能出现从合成途径,净化过程和存储API的需要确定导致杂质分析和降解产物的新药物物质。当识别结构警报API中然后是不同的在体外和在活的有机体内测试需要执行确认基因毒性杂质的API。Q3A指南建议的研究应该进行药物或药物物质含有杂质或孤立的杂质。
基因毒性化合物有足够(实验)的证据Threshold-Related机制
可以建立与阈值基因毒性化合物没有任何风险根据2类溶剂。计算的方法允许每天接触(PDE)从最低水平(LOEL)观察到的影响。
基因毒性化合物没有足够证据Threshold-Related机制
这些化合物具有基因毒性的风险,因此制药和毒理学评估需要做。
药物评价
起始原料、中间体、合成途径、化学试剂,需要评估存在的基因毒性杂质。这些杂质应该由欧洲范围内。如果杂质是不可避免的,那么应努力减少杂质的制定符合安全性和毒性。
毒理学评估
药物的基因毒性杂质无法避免、毒理学评估需要做,以确保毒性。这里的概念日摄入量限制病人的安全实现。
毒理学评估可以通过已和体外艾姆斯测试(试验、染色体畸变试验)设置可接受的基因毒性杂质图1。
图1:决策树可接受性评估的GTI (EMEA, 2006)。
应用阈值的毒理学问题:
由暴露限制基因毒性杂质TTC的概念。
浓度限制基因毒性杂质最终API可以通过考虑剂量计算。
浓度极限(ppm) = TTC(μg /天)
由于风险评估每个杂质将被分配给指定的5类之一表1。杂质属于类的1、2、3的限制被分配根据阈值毒理学问题(TTC)。EMEA指南为控制基因毒性杂质是毒理学关心的使用方法基于阈值(TTC)作为基因毒性杂质不能完全脱离药物的物质。根据欧洲药品局的人类使用委员会(CHMP),毒理学关心的阈值(TTC) 1.5μg /天一辈子,下面的日摄入量与未知的致癌或致突变的潜在的基因毒性杂质不太可能超过一个额外的一生中罹患癌症的风险在人口100000人表2和3。
| 类 | 定义 | 提出了控制动作 |
|---|---|---|
| 类1 | 已知的致癌物质有更多的基因毒性的风险 | 控制在或低于复合特定的可接受范围(TTC) |
| 二班 | 已知与未知的潜在致癌突变剂 | 适当控制或低于特定的可接受范围(TTC) |
| 3班 | 药物结构警报,不与药物结构 无基因毒性、致突变的数据 |
控制在可接受范围或以下(TTC)或定量构效关系研究的行为。 Non-mutagenic =类5 诱变=类2 |
| 第4类 | 提醒结构相同的官能团与药物测试和发现non-mutagenic | 不会不洁 |
| 类5 | 没有结构警报有足够数据,证据表明缺乏基因毒性或致癌性 | 不会不洁 |
表1:分类的基因毒性杂质。
| 在临床试验期间的活动 | 阈值的基因毒性杂质、µg /天 | ||
|---|---|---|---|
| 美国药品研究与制造商协会 | 食品及药物管理局 | EMEA | |
| 单剂量 | 120年 | 120年 | 120年 |
| < 14天 | 120年 | 60 | 120年 |
| 从14天- 1个月 | 120年 | 60 | 60 |
| 从1 - 3个月 | 40 | 20. | 20. |
| 从3 - 6个月 | 20. | 10 | 10 |
| 从6 - 12个月 | 10 | 5 | 5 |
| > 12个月 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
表2:欧洲、中东和非洲(EMEA)允许阈值建立的美国药品研究与制造商协会,FDA对基因毒性杂质。
| 治疗持续时间 | 每日剂量µg /天 药物含量 |
|
|---|---|---|
| 一个基因毒性杂质 | 几个基因毒性杂质 | |
| ≤1个月 | 120年 | 120年 |
| > 1 - 12个月 | 20. | 60 |
| > 1年 | 10 | 30. |
| > 10年或终身 | 1.5 | 5 |
表3:允许剂量由我建立M7 (R1)基因毒性杂质。
•1.5μg /人/ day-1:100000终身患癌症的风险
(只要有一个预期超过骑药物的好处)
•0.15μg /人/天- 1:1000000一生癌症的风险。
EMEA建议调整因素对儿童:
•年龄0 - 2:10倍暴露水平降低
•- 18岁:三倍暴露水平降低
一般方法设计和评估基因毒性杂质
一般分析方法设计来确定基因毒性杂质可以通过考虑分析物的属性,样本矩阵,分析技术用于单元操作。一般来说,初级GTI的分析,简单的技术像高效液相色谱使用PDA检测(非易失性药物)和GC FID检测应该使用(挥发性药物)。当该方法没有显示所需的敏感性进一步可以使用其他技术分析(8]。选择准确的决策树分析技术得到的图2。开始解决方案分析物的稳定性决定的要求选择样品制备技术,而不是直接稀释和向系统注入的分析物。可以增加了储存稳定性差的分析物在低温或保护分析物。化学方法如矩阵失活和衍生化也可以使用。稳定,样品波动扮演重要角色在选择GC或LC(液相色谱)技术。衍生化方法需要考虑选择探测器LC或GC。设计方法的评估应该表现好分辨率分析物的峰,其他干扰峰。最终的方法应具备所需的灵敏度,线性度,准确度和精密度。
图2:决策树设计基因毒性杂质分析方法。
分析方法的因素,确保更好的目标
Durational限制:控制所需的基因毒性杂质TTC水平在临床试验的阶段。最初的指导是不适合这个目的,因为它太死板了。具体来说,TTC取决于生活长时间曝光的考虑也就是75年,但暴露在早期阶段临床试验是< 30天。所以制药行业提出了分阶段开发逐渐LTL限制和TTC都包含在当前我M7 (R1)指导,应用于临床和商业药品。
允许日常接触:我M7的附录(R1)介绍了可接受的概念,每天摄入(AI)或允许暴露(PDE)基因毒性试剂包含安全数据,可以用作默认的TTC限制,提供可靠性的可接受范围,可以改变分析概要分析方法即量化(定量限)的限制。
控制的可能性:根据我M7 (R1),这些可能性表现出深远的影响的常规分析和方法开发基因毒性杂质。
)可能1:测试基因毒性杂质最终活性药物成分。
b)可能性2:测试基因毒性杂质在原材料、起始原料、中间体的合成反应的限制在允许水平。
c)可能性3:测试中间阶段的合成反应过程理解能力有更高的限制。
4:d)可能不需要测试的基因毒性杂质在药物活性。
分析的挑战
贝克是第一个研究与分析相关的挑战最终GTI的药物(9]。它们包括:
1。较低的限制:基因毒性杂质很低限制了基于剂量和持续时间的接触。默认一生TTC极限,定量限/ LOD < < 1 ppm可以应用在极端情况下的高剂量的药物例如> 1通用/天。
2。矩阵的干扰:在分析基因毒性杂质通过质谱分析,分析使用的API或中间体作为干扰矩阵和精确的测量,通过公司洗脱或影响离子抑制。
3所示。物理化学性质的基因毒性杂质:在某些情况下,基因毒性杂质不稳定、高活性,非易失性;non-chromophoric这是一个具有挑战性的任务直接在药物分析和检测。
气相色谱法
气相色谱技术用于量化波动GTI药物物质。固定相是一个列包含微观层的液体或在惰性固体聚合物支持。流动相是判定GTI的载气氦的药物物质。注入模式是直接液体喷射和顶部空间用于GTI分析。浓度限制每日计算基于剂量的API中扮演着重要角色在决定所需的灵敏度方法,随后选择检测器的分析图3。
图3:GTI的气相色谱技术分析。
分析物提取方法
在GTI和矩阵的情况下有不同的化学性质,提取方法如固相萃取(SPE)、固相微萃取(SPME)、液液萃取(米歇尔),液相微萃取(LPME),有助于提高灵敏度和分析物浓度降低矩阵的干扰。小中性分子烷基化剂显示高溶解在有机溶剂如己烷和药物也可以提取出得矩阵。己烷是应用最广泛的最佳有机溶剂液液萃取只是分散API或杂质可以从矩阵中提取。溶剂不影响选择性和灵敏度的分析方法10]。然而液液萃取法更费力,可能容易干扰很难破乳剂浓度和许多步骤。补偿损失的分析物在提取过程中,需要使用额外的内部标准。固相微萃取是一种无溶剂萃取方法。这种方法使用涂层纤维作为固相萃取的不同分析物在液体(直接喷射)或气体(顶部空间)阶段11]。pH值的涂层纤维(固相)中扮演着重要角色在电离和提取潜在的干扰分析物。涂层纤维的pH值应该从第4 - 9。ultra-trace分析各种分析物如卤代烃和芳香族化合物,聚合物离子液体(公益诉讼)与不同的化学性质是用作涂层纤维(固相)提取工艺(12]。
GC检测
GC检测方法如GC-FID, GC-ECD不会显示准确的灵敏度和选择性控制或监控基因毒性杂质低ppm即提供低于PDE水平我M7 R (1)。气的敏感性和GC-ECD乙基氯化物的测定方法评估刘et al。要克服这一点,质量检测使用单一离子监测(SIM)是用于GTI分析。然而,低波动性、高离子液体的热稳定性允许他们在更高的顶部空间使用烤箱的温度和最低矩阵干扰导致增加分析物的反应。例如硝基芳烃使用经典电子捕获检测(ECD)量化ppm水平的杂质(13]。
通常,用连字符连接技术即gc - MS / MS - MS或与电子电离作用(EI),化学电离作用(CI)通过SIM或SRM模式用于GTI分析。
这些都是通用的,敏感的和选择性的分析方法来分析基因毒性杂质(14]。
GTI分析顶空GC (HS-GC)
顶部空间气相色谱法是广泛使用的分析技术如果被分析物不稳定,允许它在顶部空间在高度集中,减少矩阵的干涉在高沸点溶剂溶解它。不同的商品技术用于分析包括静态顶空取样(合成)、动态顶空取样(DHS), Headspace-Solid相微萃取(HS-SPME)。典型的灵敏度的技术如下:无<萃取<国土安全部。最近接近离子液体用作多功能稀释剂在当代DMSO(二甲亚砜)、DMF(二甲基Formfamide)和DMAC(二甲基乙酰胺)等。使用离子液体的应用增加HS-GC分析分析物与高沸点(≥130◦C)。这些离子液体化学惰性,表现出低蒸汽压力和拥有高稳定温度高于350◦C是理想的物化性能优化所需顶空条件(13]。
静态顶空取样(合成)是广泛使用的技术在制药行业分析的基因毒性杂质。在合成,只有气态组件引入样本瓶最小化其他非易失性矩阵组件导致高灵敏度的方法。合适的低温项目开发和优化分区分析物的样本矩阵。最近,研究跟踪等级分析高沸点的基因毒性杂质的HS-GC / ECD即烷基芳基卤化物硝基芳烃报告。
GC Derivatisation技术
顶部空间气相色谱技术可以用于分析的非易失性分析物derivatised由不同derivatisation挥发性分析物反应。样本derivatisation是分析物的化学改性的物理化学性质,增加分析物稳定性,电离作用效率和质量检测所需的波动。
这个derivatisation方法用于分析各种基因毒性杂质包括磺酸酯、肼、烷化剂等(15]。
磺酸酯的活性基因毒性杂质形成的残余溶剂的化学合成反应导致药物不稳定表4。
| Derivatizing代理 | 探测器 | 被分析物 | 量化限制 | 参考 |
|---|---|---|---|---|
| 甲醇 | 女士 | 苯甲酰氯 | 0.2 ppm | 拉曼(18] |
| BSTFA | 女士 | 4-Chloro-1 -丁醇 | 0.05 ppm | Harigaya [19] |
| 硫氰酸钠 | FID (EI)女士 | 甲磺酸,DMS | 5 - 10 ppm≤0.05 ppm | 李(20.] |
| 苯甲醛 | 儿童早期开发 | 联氨 | < 1 ppm | 卡林(21] |
表4:文献参考应用GC衍生化分析
磺酸酯HS-GC缺乏对他们的分析所需的蒸汽压力。由于酯水解,API分解和矩阵干扰,分析磺酸酯的直接注入法是不可能的。
因此,磺酸酯使用pentafluorothiophenol derivatized试剂。在这个反应磺酸酯derivatised形成硫化物,在本质上是不稳定的(16]。
肼,降解产物异烟肼(抗结核药)是一个基因毒性杂质,显示高极性、低挥发性和无发色团GTI分析这是一个具有挑战性的任务。
肼与苯甲醛使benzalazine derivatised,从而使分析更简单使用GC。
当derivatised样本保存完好的长期分析之前,它表明增加导数(benzalazine)。因此,derivatisation样本时起着至关重要的作用。为了补偿这一点,使用丙酮等derivatising代理。这里肼与丙酮反应(稀释剂和derivatising代理)形成丙酮连氮。用气相色谱-质谱(获得的导数是进一步分析17]。
GC-Direct分析方法
GC使用直接液体喷射是主要的技术分析挥发性和耐热analytes-alkyl甲磺酸缺少所需的蒸汽压力顶空分析即使衍生化(22]。溶解并注入approach-dissolving非常集中的解决方案的药物在非易失性溶剂例如DMSO, DMF等。因为简单的可用性和多功能性,火焰电离探测器可用于高样本加载低剂量药物有很高的安全限制(我M7, 2014)。然而,灵敏度仍然经常是有限的。测定环氧氯丙烷在SIM模式高API采用气相样品加载(45毫克/毫升)具有良好的敏感性(定量限0.85 ppm),精度(97.2%),和精度(RSD = 1.2%)在指定的TTC (8 ppm)报告(23]。
提供一个更好的GTI在微量水平所需的灵敏度和选择性,一个用连字符连接的gc - ms (SIM)二十三离子监测可以使用。甲磺酸盐和烷基卤化物可以通过使用这种方法是分析主要碎片离子选择获取所需的灵敏度和分辨率24]因为毒品和矩阵的累积干扰,注入量被限制为1μL需要频繁改变的入口。大部分的药物在本质上是易失性的,需要更高的浓度来实现所需的灵敏度。在方法验证这个进口污染可能产生非再生性和恢复的问题。
提高方法灵敏度通过消除基体干扰:存在过剩的基质干扰可以产生重大的负面影响所需的灵敏度和结转的方法由于GC探测器进口污染。对于复杂的分析物样品,矩阵失活分析物提取和二维(2 d-gc)可以使用,而不是引入非易失性和反应性材料。这些技术被用于分析物的浓缩,选择性提取和提高分析物的稳定性表5。
| 样品制备技术 | 被分析物 | 检测模式 | 量化限制 | 参考 |
|---|---|---|---|---|
| 顶空GC | 烷基氯化物 | 支撑材 | 0.8 (13.5 ppm) | Kaleemullah 2011 (25] |
| 矩阵失活 | 各种分析物 | 女士 | < 1 ppm | 太阳,201026] |
| 萃取 | 磺酸盐 | 女士(SIM) | 5 ppm | 冒号,200527] |
| 米歇尔直接喷射 | DMS | 女士(SIM) | 0.3 (1 ppm) | 郑2009 (28] |
| 米歇尔直接喷射 | 甲磺酸,besylates | 女士 | < 0.1 ppm | Wollein 2012 (10] |
| 2 d-gc | 多个分析物 | 女士 | < 1 ppm | 弗兰克,201029日] |
表5:文献参考应用GC直接分析。
2 d-gc技术
2 d-gc多维气相色谱法,这种方法利用两个不同的列与两种不同的固定阶段。在这个技术污水从第一列是切换到第二列通过调制器。化合物(环氧化合物,迈克尔反应受体),缺乏对顶部空间波动可以通过这种技术分析。这种技术配备院长开关管和探测器可用于女士转移矩阵浪费和被分析物与期望的GTI质量检测器。第二列温度可以优化主要列导致良好的选择性和灵敏度矩阵的目标基因毒性杂质干扰。API,溶剂和derivatising代理不引入seconddimension列和探测器会导致降低重载和污染。然而,2 d-gc结果完全分离的多个杂质存在于一个样本具有灵敏度高、重现性好。因此,它是一种有效的工具的基因毒性杂质分析(29日]。
以下结构警报出现在药物发现导致基因毒性。因此这些报告基因毒性杂质应删除或在不可避免的情况下,这些应该在一定范围内,以防止中毒病人(30.]。
磷酸酸烷基酯和磺酸酸
芳香硝基、azo-groups
芳环N-oxides, mono & di-alkyl氨基酸组
烷基酰肼,烷基醛
N-methylol衍生品,N-hydroxy衍生品
Monohaloalkanes
丙内酯& propiosulfones
芳香族和脂肪族aziridinyl衍生品
卤代甲烷
聚氨基甲酸酯衍生物(氨基甲酸盐)
Monohaloalkanes
脂肪族环氧化合物、硝基和芳香的氧化物
Viracept(奈非那韦),抗艾滋病药物的罗氏被召回因其污染具有基因毒性物质。
预测的概念、范围的基因毒性药品的结构警报。结构警报负责的分子功能导致基因突变。不管任何假设,所有的杂质与这些结构警报需要受到TTC极限。从药物的合成制造,它是非常难以确定的潜在基因毒性药品。因此,确认测试只做中间体的化合物被认为是基因毒性危害in-silico方法。In-silico测试方法用于预测新化合物的潜在基因毒性的定量构效关系(定量结构活性关系)建立离子的研究。
阿什比和坦南特(1991)报道,大约300种化学物质已经显示一些相关性的亲电性与DNA反应(Ames-testing评估数据)和阐明结构警报基因毒性的概念活动在1990年代和1980年代(31日]。
44子结构之间的相关性和细菌诱变使用的数据库> 4000年成立化合物。
高比例的基因毒性化合物被发现在环氧化合物(63%)、芳香族硝基化合物(49%),和初级烷基monohalides (46%)。芳香胺、芳香族硝基烷化剂和迈克尔受体被发现是最影响结构警报出现在起始原料和中间体32]。
构象的研究主要使用实验数据,为高知道的实用角度来确定活动根据新的未经测试的化学结构。错误(如分子结构不正确或错误的数据从毒理学研究化学)引入模型,放大错误生成和代表的预测。
致癌潜力数据库包含627种化学物质测试老鼠基因毒性和报道TD50值。非基因毒性化学物质和致癌机制在多波软件上市。系统的预测能力识别致癌物质和non-carcinogens修改验证组分别为70%和78%。
Tafazoli et al。(1998)用微核(MN)测试和碱性单细胞凝胶电泳(彗星)化验分析的潜在基因毒性五氯化碳氢化合物。定量构效关系研究,通过这些数据,表明LBC_C1最长(carbon-chlorine债券长度),(摩尔折射率)先生和ELUM0(最低未占据分子轨道的能量,表明亲电性)是被考虑的因素区分的基因毒性和不会物质(33]。
Benigni et al。(2005)表明,基因毒性的定量构效关系模型用于预测的简单不饱和醛基于他们的化学结构。普遍接受,是由于他们的基因毒性化学物质的致癌性突变和致癌作用数据几乎重合。因此,两个端点添加到一个“基因毒性”分类、定量构效关系分析中应用(34]。
有机金属化合物构象不能应用于模型,复杂的混合物(如草药提取物),高分子量化合物如聚合物(35]。然而,构象预测软件提供了一个快速、可靠和成本有效的方法确定化学物质的潜在风险的定量构效关系训练数据集的表现很好,即使实验数据有限或缺乏。
这些模型应该进一步发展/验证采用新机械的发现和使用新报道的实验数据36]。
基因毒性杂质分析API &药物临床开发中起着至关重要的作用。因此,一个特定的、准确和可靠的分析方法需要用于检测和控制的基因毒性杂质TTC水平以下。方法的选择需要考虑所有的物理化学性质决定的分析物的检测方法开发策略。使用气相色谱技术分析物在本质上是不稳定的。考虑到灵敏度要求,文学反映了用连字符连接的使用技术即GTI分析模型/ MS。其他技术,如高效液相色谱/ MS、CE、HILIC,核磁共振,证监会还可以用于GTI分析。因此,选择性通过CE、证监会和HILIC的GC和可用于确定基因毒性杂质或解决矩阵的干扰。
专注于安全控制策略对基因毒性杂质限制了我M7 (R1)。通过考虑到高度复杂的监管控制策略,敏感,用连字符连接的分析方法开发。进步在MS检测,用连字符连接gc - MS / MS技术广泛用于GTI分析。
作者并没有一个商业或其他协会可能构成利益冲突与任何组织。