分析方法测定肼苯哒嗪:审查。

文摘

肼苯哒嗪属于hydrazinophthalazine类的药物,它是一个强有力的血管舒张,用于结合合适的β-blocking药物治疗高血压。不仅是外围血管舒张药肼苯哒嗪也是一个强有力的、不可逆的抑制剂氨基脲敏感的胺氧化酶(SSAO)。这是商品品牌肼苯哒嗪®由诺华和通过美国食品和药物管理局(FDA)在1953年。广泛审查的文献发表在各种医药期刊进行了开发和仪器分析方法,用于测定肼苯哒嗪审查。本文包括电位滴定,比色法,HPLC-UV,高效液相色谱法与电化学检测,HPLC-MS /女士,GC-ECD GC-FID GC-NSD。这些方法的应用对肼苯哒嗪的决心制药配方和生物样品也在本文中讨论。

关键字

肼苯哒嗪,分析方法

介绍

肼苯哒嗪(1-hydrazinylphthalazine,民共体)(图1)是一种直接作用的平滑肌松弛剂用于治疗高血压,作为血管舒张药主要在动脉和小动脉。血管舒张药采取行动,降低外周阻力,从而降低血压和降低后负荷。也在心脏瓣膜置换后,临床应用抗治疗慢性心力衰竭(1,2]。广泛用于结合β-blocking药物(平衡反射性心动过速)和一种利尿剂(减少钠潴留)治疗原发性高血压。民增加环鸟苷酸(cGMP)水平,增加蛋白激酶G (PKG)的活性。活跃包裹增加了抑制磷酸肌球蛋白轻链激酶(MLCK)——一种蛋白质参与横桥骑自行车(即收缩)的激活平滑肌。这导致血管松弛(3,4]。过度或习惯性的肼苯哒嗪可能导致有毒的症状,如头痛、关节或肌肉疼痛、肿胀的脚踝、恶心、出汗、心动过速、心律失常和降水量心绞痛(5]。物质是第一肼苯哒嗪的品牌名称下出售^®由诺华和通过美国食品和药物管理局(FDA)在1953年。可用的营销LEF招募如下的公式表没有。1(6,7]。

分析方法的开发和验证的基本优化分析药物的重要性制药行业和保证质量的商业化产品。(8)方法开发需要开发定量方法来确定,如果需要药物代谢物的浓度在生物矩阵。这些方法用于药物开发支持几个活动,包括配方研究、GLP、毒理学、临床药理学和临床研究。(9)方法执行验证来证明某一特定方法用于定量测定药物和/或代谢物是可靠的和可再生的目的使用。验证方法应用于研究样本与已知样本与预定义的验收标准。获得的值用于计算药物动力学参数预期的结果(10]。

已报告的各种分析方法测定制剂和生物液体的民。它包括电位滴定、比色法、气相色谱法-氮选择性检测器(GC-NSD),气相色谱-火焰离子化检测器(GC-FID)、高效液相色谱-紫外可见光谱(HPLC-UV)、高效液相色谱-电化学检测和液相色谱-电子喷雾离子化串联质谱(LC-ESI-MS / MS)。高效液相色谱法和GC方法不同的内部标准,反相列有不同的大小和不同的流动相成分已被用于量化的目的。目前的审查的目的是总结这些验证技术测定的民在制药和生物矩阵。

各种分析方法为肼苯哒嗪开发

民是一种高活性酞嗪,迅速形成腙与内生α-keto酸,如丙酮酸。确定不变肼苯哒嗪分析物必须立即derivatized稳定形式在样本收集。

官方的方法

印度2010年药典和英国药典2009包括电位滴定法民量化。在这里,0.1 g药物溶于盐酸和水的混合物。在滴定0.05米碘酸钾和确定终点potentiometrically用甘汞电极参比电极和铂指标(11,12]。

美国药典30个国家规定的25包括民共体的高效液相色谱-紫外方法量化。这种分离进行4毫米×25厘米列包含10微米填料L10采用1.44 g的钠十二烷基硫酸盐,四丁基溴化铵的0.75 g 770毫升水和230毫升的乙腈(pH-3) 1毫升/分钟的流量和紫外检测探测到230海里13]。

分光光度法测定

斯图尔特等。1983民共体的测定比色测定药物剂型基于交互9-methoxyacridine和发达的黄色的解决方案是通过测量455海里。这里,显色影响吖啶试剂使用的数量和时间的加热或站在环境温度。最大吸光度,加热的解决方案在50±10 c至少5分钟或允许站在环境温度至少15分钟。因此,民决心在-12年0.1μg /毫升范围相关系数为0.9993。也观察到良好的精密度和准确度,这0.15 RSD为3.29%,RSD为98.8%到101.2%,分别为(14]。

产生等。1993描述了比色法测定dihydralazine 2-hydroxy-1-naphthaldehyde的使用与ethanolic互动解决方案开发出一种不溶于水的黄色产品,1,4-bis [(2-hydroxy-1-naphthyl)亚甲基hydrazinelphthazine测量在420海里。方法已成功申请的决心dihydralazine混合物中其他药物(利血平、氢氯噻嗪、心得平,xanthinol,芦丁,氯噻酮和bietaserpine)。这个过程是稳定在50°C。最精确的结果在250摄氏度加热1 h。结果参数列表表没有。2(15]。

色谱方法

气相色谱法(GC)

杰克等。1975年进行了气相色谱法测定血浆的民。对衍生化使用亚硝酸和形成稳定化合物和有机溶剂提取,确定定量使用1-hydrazino-4-methylphthalazine作为内部标准(是)。分离色谱载体上完成W-HP(80 - 100目)挤满了3% ov - 223报2200柱温箱温度与使用氮气作为载气的流量30毫升/分钟,由电子俘获检测器检测。这里的范围之间的线性关系是观察10 - 200 ng / ml [16]。

史密斯等。1977描述了一种气相色谱法的量化民与2平板配方基于交互,4-pentanedione产生1 - 3,5-dimethylpyrazole酞嗪和由火焰离子化检测器使用4-methyl肼苯哒嗪是。进行分离SE-30 u形玻璃管挤满了10%(6英尺×4毫米身份证)在2000 c柱的温度通过无氧氮气作为载气的流量55毫升/分钟。这里,恢复上升样本观察民共体,98.1和98.5%,分别为(17]。

德根等。1979年建立了气相色谱法的具体确定不变民在等离子体。衍生化完成2,4-pentadione 4-methyl民作为一个是由氮选择性检测器。色谱条件包括色谱载体W-HP玻璃柱(2 m x 2毫米身份证)挤满了3% OV-17作为固定相的柱温度2300 c与氦载气和35毫升/分钟的流量。这里,之间的线性关系获得了9.5 - 240 ng / ml和保留时间观察民导数的3.4和4.6,分别为(18]。

安吉洛等。1980年提出了气相色谱法同时量化民共体及其乙酰化代谢物3-methyl-s-triazolo[3, 4-α]酞嗪(MTP) 4-methyl民作为一个。民共体,由derivatized转化为他们的甲酰化衍生品与甲苯甲酸并提取和检测氮选择性检测器。这里色谱是色谱载体W SP 1000年玻璃列挤满了1%与氦载气的流量30毫升/分钟。民的检测下限和MTP 0.13和0.27μmol / l,分别与1-15μmol / l的线性范围。在这里,还发现,添加抗坏血酸后,血清样本稳定在-20°C至少7个月(19]。

高效液相色谱法(HPLC)

摩尔等。1985高效液相色谱方法利用衍生产品与p-hydroxybenzaldehyde或甲氧作为民。色谱分离是一个μBondapak苯基列上执行(30厘米x 3.9毫米身份证,10μm) at a column temperature of 350C, in isocratic mode using methanol: 2% acetic acid solution (60:40, v/v), at a flow rate of 1ml/min and detected by UV detector at 295 nm. The method validation parameters are tabulated in表没有。3。这里还发现,如果民从剂型中提取在甲醇和2 h内加水稀释,没有明显退化。这种方法需要在多个样本化验(适用20.]。

黄等。1987年建立了反相高效液相色谱法与电化学检测在等离子体民共体的提取和分析。民共体和4-methyl民(是)derivatized在室温下与水杨醛和庚烷的混合物中提取,二氯甲烷、异戊基酒精。分离是实现超螺旋LC-18-DB(5嗯)列保持在28°C用66%甲醇在0.055 A4柠檬酸/ O。02 M磷酸二钠(pH值2.5)作为流动相的流速1.5 ml / min。衍生品都是用下面的屏幕氧化电化学检测器检测到的模式:调节细胞潜在+ 0.20 V,探测器1(电量电极)+ 0.25 V和探测器2(测量电流的电极)+ 0.60 V。方法验证参数列表表没有。4。这个方法被用于常规病人监护或药代动力学研究的自由(菊糖)民21]。

阴间的诸等。1990描述的高效液相色谱方法测定民共体及其代谢物在人血浆使用甲基红。这种方法涉及pre-column衍生化与2-hydroxy-1-naphthaldehyde pH值1.2和被提取到二氯甲烷和紫外探测器探测到406海里。色谱法是一个ODS-2列挤满了spherisorb(250×3μm)通过使用乙腈:水三乙胺磷酸盐缓冲剂(pH值80:20,v / v - 3)作为洗脱液流速为0.7毫升/分钟。方法的结果参数列表表没有。5(22]。

刘等。2011介绍了高效液相色谱的方法使用MS / MS检测民量化的BALB / C小鼠血浆和脑。衍生化是用2,在500 c 4-pentadione 1 h,一步固相萃取净化和浓缩民导数。色谱分离是一个安捷伦ZORBAX SB-C18列与列室温度在300摄氏度,在权力平等主义的模式使用0.01 mol / l甲醇:乙酸铵(比例,v / v) 0.2毫升/分钟的流量和检测多个反应监测过渡使用m / z 225.2→129.5在积极电喷雾电离模式。方法的结果参数列表表没有。6。(23]

结论

审查了特异、灵敏和精确的光谱和色谱分析方法应用于测定肼苯哒嗪的制剂和生物流体。然而,仍然有更多的关注需要开发其他方法使用荧光光谱仪和效果以及降解动力学研究还可以开发合适的稳定指示方法。

引用

1. 泰勒,Ziesche年代,杨斯·c·维管系统。:响了惠普,戴尔毫米。药理学的一般原则。第六版:丘吉尔利文斯通的出版商;2007年。p . 307 - 308。
2. 波诺维奇问。降压药。:Katzung BG。基础和临床药理学。第11版,新德里:塔塔·麦克洛希尔教育出版社;2009年。p . 178 - 179。
3. 霍夫曼BB。治疗高血压。:勃氏会。古德曼和吉尔曼的药理基础疗法。第十一版:医疗出版部门;2006年。p . 860 - 861。
4. 威廉姆斯哒。中央和周边阻滞交感神经的血管舒张。威廉姆斯:DA,编辑器。弗耶的药物化学的原则。第五版,新德里:Lippincott威廉姆斯和威尔金斯,一种klwer业务;2006年。p . 574 - 575。
5. 哈维RA, Champe电脑。降压药。:Lippincott药理学的插图的评论。雷竞技苹果下载第四版,新德里:Wolters Kluwer经纪公司发布的。2009年。p。226。
6. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.SearchAction&SearchType=BasicSearch&Search_Button=Submit&searchTerm=hydralazine
7. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Overview&Drug Name =盐酸肼苯哒嗪% 20
8. 维恩射频。生物分析法的原理和实践,第二版,伦敦:泰勒和弗朗西斯;2000年。p . 299 - 300。
9. Kumar的Wal P, B,班达里,Rai AK,细胞膜A生物分析方法开发——测定药物在生物液体。J医药科学技术。2010;2 (10):333 - 347。
10. 指导工业、生物分析方法验证、美国卫生和人类服务部,食品药品监督管理局药品评价和研究中心(CDER)的。2001年5月。
11. 印度药典2010;印度政府、卫生和家庭福利;印度药典委员会发表的,加济阿巴德:2008年4月卷II, p . 1448 - 1449
12. 英国药典2009;卫生部、社会服务和公共安全;固定办公室发布的代表药物和保健产品监管机构(MHRA),第五版,伦敦:2007年1月,第三卷,1033 - 1035页。
13. 美国药典32个国家规定27日的官方概略标准,公布的美国药典公约,罗克维尔市:2009年5月,p . 2563 - 2564。
14. 斯图尔特JT,公园啊。比色测定盐酸肼苯哒嗪9-methoxyacridine。Int J制药。1983;17 (2):161 - 166。
15. 产生的全科医生,多梅内克RG Vinuesa JM, Buigues JM。光度法测定dihydralazine制药与2-hydroxy-1-naphthaldehyde衍生化后。J制药生物医学肛门。1993;2:647 - 650。
16. 杰克DB, Brechbuhler年代,德根PH值,Zbinden P,里斯w .肼苯哒嗪的决心等离子气-液相色谱法。J Chromatogr a . 1975; 115 (1): 87 - 92。
17. 许思义BT。史密斯公里,约翰逊RN,气相色谱法测定肼苯哒嗪的平板电脑。J Chromatogr a . 1977; 137 (2): 431 - 437。
18. 德根博士的决心不变在等离子体通过气液色谱使用肼苯哒嗪nitrogen-specific检测。J Chromatogr a . 1979; 176 (3): 375 - 380。
19. 安吉洛人力资源,克里斯腾森JM。气相色谱法同时测定血清中及其乙酰化代谢产物肼苯哒嗪使用nitrogen-selective探测器。J Chromatogr b生物医学科学和应用。1980;183 (2):159 - 166。
20. 摩尔RJ Garceau y定量药物剂型的盐酸肼苯哒嗪高性能液相色谱法。J Chromatogr a . 1985; 347:414 - 418。
21. 阴间的J,玛丽J,加西亚R,字体g .液相色谱测定人血浆与肼苯哒嗪2-hydroxy-1-naphthaldehyde pre-column衍生化。J制药生物医学肛门。1990;8 (12):795 - 798。
22. 黄JK,乔伊斯,明日DH。的高效液相色谱测定人血浆中肼苯哒嗪与电化学检测。J Chromatogr a . 1987; 385:261 - 266。
23. 林罗刘Y,李H, H, Z,罗w . LC-MS-MS方法量化肼苯哒嗪的BALB / C小鼠血浆和脑:应用药代动力学研究。色谱学。2011;73:1183 - 1188。