研究和评论:制药学和纳雷竞技苹果下载米技术杂志》上
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c . n . Rao教授先进材料中心化学系,Tumkur大学Tumkur 103年- 572年,印度卡纳塔克邦
Tadimety芳烃分公司,Hirehally工业区,tumkur - 572168,卡纳塔克邦,印度
收到日期:15/01/2014接受日期:18/02/2014
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当地的发病率和光谱以及系统性真菌感染已经在过去的二十年里急剧增加。各种因素使患者侵袭性真菌感染的医疗技术的进步,使用入侵监控设备,机械通气,肠外营养、广谱抗菌药物,密集的癌症化疗,皮质类固醇和其他免疫抑制。传统上,许多侵入性真菌感染与不良预后相关,因为有效的治疗选择是有限的。近期开发新抗真菌制剂大大促成了成功的真菌疾病的治疗。这些药物提供新的机制的行动和扩展频谱的活动比传统的治疗方案。然而,随着这些新代理是需要意识的增强,潜在的相互作用和与这些药物相关的毒性。因此,了解抗真菌化合物的药代动力学和药效学的属性类关键是侵袭性真菌感染的有效管理。本文总结了药物的原则参与真菌疾病的治疗。
抗真菌药物,耐药性,药理学,
抗真菌药物的分类
答:系统性抗真菌药物
1。多基因抗生素
•两性霉素B
2。唑衍生品
)咪唑:酮康唑、咪康唑
b)三唑:氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、Ravuconazole
3所示。Echinocandin
Capsofungin、Anidulafungin Micafungin
4所示。抗代谢物
结合氟胞嘧啶使用(5-FC)
5。Nikkomycin
b .局部抗真菌药物
1。多烯抗生素:两性霉素B、制霉菌素、哈霉素游霉素(匹马菌素),链霉素,Hitachimycin,菲律宾菌素
2。Azoles-Imidazole:克霉唑、酮康唑、咪康唑、益康唑Butaconazole, Oxiconazole, Sulconazole, Fenticonazole, Isoconazole, Bifonazole, Tiaconazol Terconazole
3所示。其他:Tolnaftate Undecyclinic酸、聚维酮碘、三醋精,龙胆紫,硫代硫酸钠,Cicloporox olamine,苯甲酸,Quinidochlor
c .系统性抗真菌药物表面的感染
1。杂环香豆酮:Corticofunvin,灰黄霉素
2。烯丙胺:Terbinafine、Butenafine。萘替芬
人类真菌感染的分类
可用的数量的代理治疗侵袭性真菌感染自世纪之交以来增加了30%。尽管统计数字令人印象深刻,它带来了系统性抗真菌药物批准的总数只有14[1],与潜在的一个产品今年可能出现。这些新增为临床医生提供了一个工具之前缺乏管理这些危及生命的感染:治疗选择。
随着新的选择,然而,是需要了解每个代理的唯一性,包括它在治疗中的作用,毒性,与伴随的药物相互作用。从这些代理达到最大的效果,临床医生应该熟悉策略优化效果通过药代动力学和药效学特性的理解。这些特征是独一无二的每个类的抗真菌药物,甚至在一个类中每个成员。在许多情况下,这种变化不是微妙和值得关注。
额外的关注越来越多的有关抗真菌药物是支出的迅速增加与使用有关。许多机构在美国挣扎在增加财政负担相关处方的抗真菌药物[2]。优化治疗通过有针对性的各种动力学和动态的应用程序可能是一个策略的成本效益最大化原则治疗侵袭性真菌感染。本文着重于真菌的药物的原则参与治疗疾病和可用的代理之间的比较和对比的差异。鉴于其作为代理主要用来治疗浅表感染,terbinafine不会包含在此讨论。
历史和作用机制
两性霉素B是抗真菌治疗的主要发布在1950年代以来[3]。这个代理成为首选的多烯在更多的有毒代理人在这个类中,制霉菌素。制霉菌素已经被降级到局部和局部治疗,因为它不利的负面影响。多烯代理发挥他们的抗真菌活性通过绑定在真菌细胞膜麦角固醇。这种破坏细胞渗透性和导致快速的细胞死亡[4]。到目前为止,两性霉素B是broadest-spectrum杀真菌剂,与活动对许多临床相关的酵母和霉菌。在1990年代,两性霉素B的新脂质制剂,包括两性霉素B脂质复杂(Abelcet;Enzon),脂质体两性霉素B (AmBisome;阿斯特拉制药美国)和两性霉素B胶态分散体(Amphotec;三条河流制药)开发缓解药物毒性[5]。 These agents possess the same spectrum of activity as does amphotericin B deoxycholate. Each agent has been shown to decrease nephrotoxicity in comparison with the conventional preparation of amphotericin B [6]. However, with the exception of findings for histoplasmosis, data supporting increased efficacy of the lipid products against common opportunistic fungal pathogens are lacking [7].
比较抗真菌药物的药物动力学。
氟康唑是很容易吸收的,口服生物利用度容易实现浓度等于90%的人通过静脉注射管理[9]。吸收不受食物影响消费,胃pH值,或疾病状态(10、11)。变量胃肠道吸收与这个类的其他成员发生,然而,化合物(伊曲康唑),它根据不同特定的配方。这些药物的口服生物利用度也可以影响食物消费和胃pH值的变化。
伊曲康唑胶囊展示最佳的吸收在胃酸的存在,因此,不能使用代理coadministered提高胃液pH值,如H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂(26、27)。此外,伊曲康唑胶囊应在优化吸收[28]的一顿饱饭。一般来说,环糊精的解决方案是更有效地吸收(即。,浓度曲线下的面积(AUC)增加了30%)比胶囊配方[12]。此外,抗酸剂治疗没有负面影响吸收[13日29日]。食物可降低血清浓度的伊曲康唑解决方案;因此,该准备应空腹(14、15)。
伏立康唑的口服生物利用度> 90%时,胃是空的,但它减少当食物存在(16、17)。因此,这个代理应空腹服用。相比之下,泊沙康唑吸收时优化管理与高脂肪餐或类似的成分营养补充,如提高+(诺华营养)[18]。
分布
抗真菌药物在体内的分布是另一个重要考虑因素侵袭性真菌感染的治疗,因为这些感染可能发生在生理上隔离的网站。证明了相对大量的分布,可用的抗真菌剂被广泛分布在整个身体,有一些重要的例外下面讨论[9日,13日,17日,19日,20)。影响药物分布的主要因素是分子大小、电荷,蛋白结合,消除和路线。
抗真菌药物在体内的分布是另一个重要考虑因素侵袭性真菌感染的治疗,因为这些感染可能发生在生理上隔离的网站。证明了相对大量的分布,可用的抗真菌剂被广泛分布在整个身体,有一些重要的例外下面讨论[9日,13日,17日,19日,20)。影响药物分布的主要因素是分子大小、电荷,蛋白结合,消除和路线。
眼科治疗真菌感染也困难。传统上,局部疗法已经用于这些感染,特别是当这种疾病仅限于表面的感染。许多可用的系统性抗真菌治疗可以达到眼内浓度足够更多侵入性疾病的治疗。其他代理,局部治疗,如intravitreal注射,需要可靠的玻璃体中的浓度。
相对较少的可用的抗真菌药物肾消除不变药物或活性代谢物,因此,不提供高浓度的微生物活性药物的尿液。目前,氟康唑和结合氟胞嘧啶使用,是唯一的药物,能够实现可靠的尿液浓度> 50%的血清暴露当给定系统(20、22)。重要的是要注意,因为许多这些代理产生足够的组织浓度,缺乏可检测尿液浓度并不排除使用当涉及肾实质疾病。
蛋白结合的程度是另一个改变系统性接触药物的特点;蛋白结合的药物是不能用于微生物学的活动。因此,这个因素起着重要的作用在决定活性药物的数量在一个给定的感染[33]。不幸的是,大多数可用的抗真菌药物药代动力学数据反映总药物的浓度。因此,临床医生只能假设的数量实际上测量药物用于抗感染(即。的部分自由,释放药物)。多烯代理和许多唑抗真菌,除了伏立康唑和氟康唑,是高度蛋白结合的(> 90%)。蛋白结合echinocandin类从85%变化到99% anidulafungin, caspofungin, micafungin[4, 18日,19日,23日,24日,25日,34岁,35)。
这些药物的主要蛋白质结合白蛋白,尽管其他血清蛋白质可能也扮演了一定的角色(36、37)。许多患者真菌感染营养不良的风险,因此,低水平的血清白蛋白。这种蛋白结合的药物的作用可能会导致更高的可用的或积极的药物浓度;然而,这个概念还没有被充分研究关于潜在影响抗真菌药物剂量或功效[33,38岁,39岁,40]。
代谢和消除
许多系统性抗真菌药物进行某种程度的肝代谢消除之前。结合氟胞嘧啶使用是一个例外,就是不知道hepatically代谢,因为尿液排泄的药物占> 90%不变的消除[20]。两性霉素B的产品,代谢和消除的确切路线在很大程度上是未知的[4]。
所有接受某种程度的唑抗真菌治疗肝的新陈代谢。氟康唑,代谢药物消除的作用很小,但这不是伊曲康唑一样,伏立康唑、泊沙康唑、高度依赖于代谢药物消除。鉴于很少有积极的抗真菌代谢产物,这导致生产活性化合物提供没有临床有意义的活动,除了知名的hydroxyitraconazole(伊曲康唑的代谢物)[41]。虽然氧化代谢的主要过程唑新陈代谢,葡糖苷酸结合发生的这些药物,特别是泊沙康唑[42]。
每个可用的2 echinocandins (caspofungin和micafungin)进行代谢产生2不同的活性代谢物。对于caspofungin,这些过程都是肝水解和N-acetylation [43]。Micafungin经历nonoxidative代谢产生2不同的化合物[90]。尽管这是一个弱的基质细胞色素P450 (CYP450)的新陈代谢micafungin似乎没有受到抑制剂或底物的酶系统的影响。不像caspofungin和micafungin, anidulafungin不是hepatically代谢,但经历了非酶的降解[45]。
器官功能障碍药物剂量的影响
尽管两性霉素B是已知的各种配方的能力引起肾毒性,它们不需要剂量调整患者肾功能下降。事实上,所有可用的系统性抗真菌剂、氟康唑和结合氟胞嘧啶使用剂量需要修改时给患者水平的肌酐清除率下降[4,20]。在某些情况下,如与两性霉素B、剂量方案在试图改善毒性可能被改变,但这并不是由于改变药物的间隙。另一个例子是环糊精,出现在伊曲康唑和伏立康唑的静脉制剂可以积聚在肾脏疾病。因此,这些配方的使用患者的肌酐清除率< 50毫升/分钟,伏立康唑,30毫升/分钟,在伊曲康唑,是警告这些配方(13、17)。
比较抗真菌药物毒性
两性霉素B的准备工作
两性霉素B的毒性是众所周知的。除了肾毒性和急性输注相关反应与药物有关,可以看到独特的肺反应,特别是某些脂质制剂。两性霉素B脂质体制备的,一个三位一体的infusional毒性特征。这种毒性可以表现为以下的结合临床场景:肺毒性(即。、胸痛、呼吸困难和缺氧);腹部、侧面或腿部疼痛;或冲洗和荨麻疹(49,50)。同样,与两性霉素B胶态分散体、严重缺氧已报道的患者;在一项研究中,缺氧更常发生在协会使用两性霉素B胶态分散体与两性霉素B脱氧胆酸盐[51]。缺氧也被报道与两性霉素b脂质复杂的使用在一个研究中,20%的病人经历过毒性。独特的特点在本例中包括出现症状以外的第二天治疗> 70%的患者[46]。
唑抗真菌剂
氟康唑是一个非常良好的代理,缺乏明显的毒性,尽管被用于治疗和预防在许多患者群体超过十年之久。然而,可逆脱发与这个代理[52]并不少见。
口服伊曲康唑溶液也相对安全,但可以导致恶心和腹泻严重到足以迫使中止。这个反应是由赋形剂hydroxypropyl-β-cyclodextrin,用于增加溶解度的父母药物[53]。伊曲康唑被描述为造成独特的三合会高血压,低钾血、水肿,主要集中在老年人[24]。负性肌力作用导致充血性心力衰竭也被描述和促使改变包标签,以避免政府的伊曲康唑的历史心脏衰竭患者(13日55)。
两个独特的不良事件与伏立康唑的使用:视觉障碍和皮肤光毒性。视觉障碍的机制尚不清楚,但表现为闪光幻觉(即。、明亮的灯光的外观、颜色变化,或波浪线)或异常视觉多达45%的病人接受治疗[56]。这种效应通常是轻度和短暂的,而且它消退,继续治疗。此外,这种效应似乎是伴随着更高的剂量伏立康唑[47]。皮疹报道与伏立康唑使用多达8%的学科;phototoxicity-related皮疹发生次数少是一个重要的问题,但是走动的病人(57岁的58)。这种效应并不阻止通过使用防晒霜,但停药后可逆的疗法。
泊沙康唑迄今为止已经在临床试验的耐受性良好。最常报告的不良事件归因于药物与肝毒性有关。这些毒性似乎发生得不那么频繁,而不是其他成员的三唑类[48]。致命的肝毒性报道与伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑。因此,密切监测肝与唑类的所有成员的函数(13、17)。
Echinocandins
echinocandins与几个毒性,使其安全代理管理。最引人注目的,但少见,事件报道histamine-mediated输注相关的反应。与万古霉素,这个反应可以通过减慢输液速度或解除premedicating抗组胺剂,如苯海拉明。
医生现在可以访问一个扩大数量的抗真菌药物;然而,抗真菌治疗的灵丹妙药还有待发现。因此,一个敏锐的欣赏与每个杀真菌剂相关联的属性必须在抗真菌治疗的选择和管理。每个独特的药物的药物动力学的差异呈现有效管理一个挑战,特别是考虑到复杂的治疗方案,患者真菌感染的风险接受因为他们的潜在疾病。毒性资料也发挥了重要作用的真菌疾病的治疗,抗真菌类之间的区别,以及代理在一个给定的类,必须理解。明智地使用可用的代理,我们能够成功地和安全地治疗越来越多的威胁生命的感染。