班布特罗与孟鲁司特在慢性哮喘患者中的比较。

摘要

哮喘是一种常见的气道慢性炎症性疾病。哮喘的这一特征对该病的诊断、治疗和潜在的预防具有意义。虽然许多药物类别被用于长期控制哮喘，但由于多因素的原因，反应是可变的。本研究旨在评价班特罗或孟鲁司特钠对慢性哮喘的预防作用。采用开放标签临床试验，将40例中度持续性哮喘患者随机分为两组;第一组包括20名患者，服用班特罗(每日口服20 mg) 4周;第二组包括20名患者，服用孟鲁司特钠(每日口服1次)4周。在基线和终点(4周后)记录哮喘症状(胸闷、咳嗽和喘息)、肺功能测试(PFTs)和脉搏血氧饱和度(SpO2)的频率。每次就诊时评估患者对哮喘药物的使用情况及其症状。结果显示，与第一次就诊相比，两组患者哮喘症状、PFT值和SpO2均有明显改善(p < 0.05)。总之，班特罗和孟鲁司特钠对哮喘症状均有显著改善，肺然而，与孟鲁司特相比，班特罗对PFT值的改善更为显著。

关键字

班布特罗孟鲁司特钠中度持续性哮喘肺功能检查

简介

哮喘是一种常见的慢性气道紊乱，包括气流阻塞、支气管高反应性和炎症的复杂相互作用。随着时间的推移，患者之间和患者内部的这种相互作用可能会有很大的变化[1］．急性和慢性炎症不仅会影响气道口径和气流，还会影响基础支气管高反应性，增加支气管痉挛的易感性[2］．虽然哮喘在儿童和成人中的发病率在过去几十年里显著增加，但在了解这种导致气道功能、粘液产生、咳嗽和其他症状发作性恶化的慢性炎症性疾病的病理生理学方面已经取得了重大进展[3.］．半胱氨酸白三烯(Cysteinyl leukotrienes, cyslt)是哮喘的重要介质，是一种由花生四烯酸通过5-脂氧合酶途径衍生的类二十烷酸，由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和肺泡巨噬细胞等炎症细胞产生和释放[4］．他们引导支气管狭窄在哮喘的病理生理中起着重要的作用[5，6，7］．抗白三烯药物，包括孟鲁司特、扎非鲁司特、普卢司特和5-脂氧合酶抑制剂齐吕顿，通过阻断半胱氨酸白三烯的作用发挥作用[8，9］．孟鲁司特钠是一种有效的口服白三烯- d4受体拮抗剂(半胱氨酸白三烯[Cys LT]受体拮抗剂)，已获批准用于治疗6岁及以上慢性哮喘患者[10，11］．班布特罗是一种用于治疗哮喘的长效β-肾上腺素受体激动剂(LABA)。它是β2肾上腺素能受体激动剂特布他林的双氨基甲酸酯前药，班特罗对肾上腺素能受体无活性，主要由丁酰胆碱酯酶通过氧化和水解转化为特布他林[12，13］．与其他laba一样，班特罗用于持续性哮喘的长期管理，不应用作短期缓解哮喘症状的抢救药物。本研究旨在评价班特罗或孟鲁司特钠对中度持续性哮喘患者的预防作用。

患者与方法

从Al-Amal专科医院门诊招募了40例中度持续性哮喘患者，随机分为两组，每组20例。第一组:20例患者，男18例，女2例，年龄42±11岁，给予班特罗(Bambec，阿斯利康)20 mg口服，每日1次。第二组患者20例，男15例，女5例，年龄40±11岁，口服孟鲁司特(顺尔宁，MSD) l0mg，每日1次。所有治疗均持续4周。根据全球哮喘倡议和国家哮喘教育和预防计划的指导方针诊断中度持续性哮喘。

入选标准:(1)既往诊断哮喘，(2)哮喘日常症状(喘息、咳嗽、胸闷)(3)夜间症状> 1/周(4)1秒用力呼气量(FEV1)或呼气峰值流量(PEF) 60-80%预测值，(5)无哮喘病史或症状心血管(6)在6周内没有使用口服或肠外皮质类固醇，(7)没有怀孕，(8)在过去一年内没有使用烟草制品。

在研究期间，患者继续服用短效吸入β2激动剂以缓解症状。该研究方案得到了Al-Amal专科医院研究伦理委员会的批准。所有患者均签署书面知情同意书参与研究。这项研究是以单盲方式进行的。在研究开始和结束时，记录每位患者哮喘症状(胸闷、咳嗽、夜间和早晨喘息)的频率。在研究开始和结束时，还使用带有气速记录仪传感器的肺活量计(ST 90型，福田，Sangyo株式会社，日本)测量肺功能测试(pft)。每位受试者进行三次肺功能检查。最高水平的强迫肺活量(FVC)， FEV1和PEF被记录。使用Palco血氧仪30型(Palco Laboratories, Inc, Santa Cruz, CA, USA)测量基线和终点SpO2。

数据分析

结果以均数标准误差(SEM)报告。两组间比较采用Tukey检验和未配对t检验(2尾)。在5%的置信水平上，平均值之间的差异被认为是显著的。采用SSPS 15.0进行统计分析。显著性水平设置为p < 0.05。

结果

哮喘的症状

如在表1在研究开始时，第1组(班特罗)和第2组(孟鲁司特)哮喘症状的月平均频率差异无统计学意义(p > 0.05)。治疗1个月后，两组所有哮喘症状的发生频率均显著降低(p < 0.05)。在研究终点，与孟鲁司特组相比，班特罗组哮喘症状的月平均频率显著降低(p < 0.05)。

肺功能检查

如表2研究开始时孟鲁司特组与班特罗组治疗前肺功能试验(PFT)值差异无统计学意义(p > 0.05)。治疗4周后，孟鲁司特组和班特罗组的PFT值与第一次治疗相比均有显著改善(p < 0.05)。与孟鲁司特相比，班特罗对PFT值的改善更为显著。

讨论

本研究结果表明，治疗4周后，montelukast钠和班特罗可有效改善中度持续性哮喘患者的哮喘症状和PFT变量。两组哮喘症状出现频率均下降;一些患者在研究结束时几乎没有症状。哮喘治疗的主要目的是控制症状、维持肺功能接近正常水平和维持正常的体力活动水平[14，15］．哮喘多年来一直被认为是气道平滑肌的支气管收缩性疾病，最近被认为是气道的慢性炎症性疾病[16］．即使在轻度至中度哮喘中，也存在强烈的炎症过程。这种炎症被认为是气道的根本原因hyper-responsiveness以及气道阻塞的倾向[17］．在最近的成人研究中，孟鲁司特钠(10mg)在每天睡前服用一次，显示了哮喘控制变量的改善，包括一秒钟用力呼气量(FEV1)白天时间和夜间症状，以及必要的β-激动剂使用[18，19］．在儿童哮喘水平上，孟鲁司特可减少间歇性哮喘儿童哮喘加重[20.］．体内研究表明，哮喘患者的cyslt释放在呼吸道中恢复，其浓度与哮喘严重程度评分相匹配。此外，它们已被证明在哮喘的发病机制中发挥重要作用[21］．孟鲁司特是白三烯调节剂之一，它是第一批抑制大量炎症途径中特定途径或中介的药物，已在哮喘中建立疗效[22］．白三烯修饰剂被认为是抗炎的，它们与降低呼出的一氧化氮(气道炎症的标志)水平和降低血清嗜酸性粒细胞有关[24，25］．孟鲁司特最近被发现可以阻断cyslts介导的人类辅助T细胞的激活，这种细胞在哮喘气道中释放促炎细胞因子[25］．研究发现孟鲁司特抑制TGF-β1的产生，TGF-β1被认为在支气管重塑中起重要作用[26］．此外，本研究结果显示，与基线结果相比，班特罗治疗在哮喘症状和PFTs方面有显著改善。Bambuterol盐酸是治疗哮喘的第一种每日口服一次、持续24小时的β2激动剂。它是特布他林的前药，具有相当大的系统前和代谢稳定性，设计为缓慢代谢为特布他林[27，28］．班特罗的药理作用至少部分归因于通过β2-的刺激肾上腺素能细胞内腺苷酸环化酶(腺苷酸环化酶是一种催化ATP转化为环AMP的酶)的受体。环AMP水平的升高与支气管平滑肌松弛和抑制启动肥大细胞释放介质有关[29，30.］．它的临床疗效与其他口服支气管扩张剂相似，但副作用较小，特别是在震颤方面[31］．副作用发生率低可能是由于特布他林在稳态状态下的平稳和持续血浆水平[32］．班布特罗半衰期长(20小时)，可每日服用一次。在吸入或口服皮质类固醇治疗后仍有症状的患者中，班特罗20 mg比安慰剂更有效地改善夜间哮喘症状，减少夜间峰值流速的下降[33］．根据Persson等人的研究，在给药24小时后，用10mg班特罗与安慰剂测量FEV1时，没有显示出统计学上的显著差异。然而，与安慰剂相比，20mg班特罗24小时的效果持续时间在治疗1周和4周后FEV1的改善中得到了证实。综上所述，孟鲁司特和班特罗均能有效改善中度持续性哮喘患者的肺功能和哮喘相关症状，但与孟鲁司特相比，班特罗对PFT值的改善更为显著。

参考文献

1. Busse WW, Lemanske RF Jr.哮喘。2001;344(5): 350 - 62。
2. 张志刚，张志刚。哮喘发病机制的研究进展。2004年免疫年度报告;22:789 - 815。
3. Maddox L, Schwartz DA。哮喘的病理生理学。2002年;53: 477 - 498。
4. 快乐DW，奖杯TJ, Undem BJ。半胱氨酸白三烯在哮喘中的作用:旧介质到新把戏。药理学动态，1995;16 (9): 304 - 309
5. 盾MD，布朗V，史蒂文森EG，惠誉PS，肖克BC等。血清嗜酸性阳离子蛋白和血液嗜酸性粒细胞计数可预测哮喘患儿气道炎症的存在。过敏症，1999;29日:1382 - 1389。
6. 斯特拉赫E，莫斯克O，托马斯S，斯托姆·范的格雷夫桑德K，伊霍斯特，G等。孟鲁司特对皮质激素依赖型哮喘患儿痰中嗜酸性阳离子蛋白影响的随机对照试验。2003年儿科决议。54: 198 - 203。
7. Mechiche H.等。半胱氨酸白三烯在人小支气管中的作用及孟鲁司特及其代谢产物的拮抗活性。中华过敏病杂志，2003;33:887-894。
8. Reiss TF, Sorkness CA, Stricker W, Botto A, Busse WW等。孟鲁司特疗效(MK-0476);一种有效的半胱氨酸白三烯受体拮抗剂，用于支气管扩张的哮喘受试者治疗和不吸入皮质类固醇。胸腔。1997;52: 45-48。
9. 维拉兰C, O'Neill SJ, Helbling A.孟鲁司特与沙美特罗在哮喘和运动诱发支气管收缩患者中的作用。蒙特鲁库斯特/沙美特罗运动研究小组。过敏临床免疫杂志。1999;104: 547 - 553。
10. 李国强，李志强，李志强，等。每日一次白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗慢性哮喘:一项多中心随机、双盲试验。1998;158:1213 - 1220。
11. Krawiec ME，新泽西州Jarjour。白三烯受体拮抗剂。2001;23:39 -410。
12. 锡塔尔琴DS。班特罗的临床药代动力学。1996;31:246-56。
13. 罗伟林，李志强，李志强，等。巴布特罗口服平片和溶液对健康成人的药代动力学研究。中国临床医药杂志2000;49:199 - 206。
14. 全球哮喘计划(GINA)。哮喘管理和预防全球战略:NHLBI/世卫组织研讨会报告:贝塞斯达:国家卫生研究院、国家心肺和血液研究所;2002.
15. 黄志刚，张志刚。哮喘症状评分、肺功能可逆性与治疗效果的相关性研究。伊朗过敏哮喘免疫杂志2003;2(2): 61-67。
16. 哮喘的细胞和中介基础与自然史的关系《柳叶刀》。1997;350(增刊2):SII5-SII9。
17. Pavord ID, Ward R, Woltmann G, Wardlaw AI, Sheller JR.等。白三烯C4通过p38激酶途径诱导气道上皮TGF-beta1的产生。中华呼吸细胞分子生物学杂志。2006;34:101-7。
18. 李志强，李志强，李志强，等。孟鲁司特(MK-0476)是一种CysLT 1受体拮抗剂，在治疗一年后可改善哮喘的体征和症状。EurRespir J. 1997b;10(增刊25):437S-438S。
19. cyslt1受体拮抗剂Reiss TF, Chervinsky P, Edwards T. Montelukast (MK-0476)在3个月的治疗期内改善哮喘预后。美国呼吸急救医学杂志1997c;155: A662。
20. Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML, Johnston SL, Gilles L, Menten J, Tozzi AC, Polos P，等。孟鲁司特可减少2- 5岁间歇性哮喘患儿的哮喘加重。美国呼吸急救护理医学杂志2005;171(4): 315-322。
21. 彭丽娟，郑克芳，陈志明，等。哮喘炎症介质的研究进展。药物学杂志，1998;30:515-596。
22. Keam SJ, Lyseng-Williamson KA, Goa kll . pranlukast:其在哮喘管理中的应用综述。Drugs.2003;63: 991 - 1019。
23. Fritscher LG, Rodrigues MT, Zamel N, Chapman KR.孟鲁司特对吸入性皮质类固醇治疗哮喘患者肺泡和支气管源呼出一氧化氮的影响。呼吸医学2009;103(2): 296 - 300。
24. Schäper C. Noga O, Koch B, Ewert R, Felix SB等。白三烯受体拮抗剂孟鲁司特在哮喘和鼻息肉患者中的抗炎特性。J InvestigAllergolClinImmunol。2011;21(1): 51-8。
25. 薛林，巴罗，弗莱明VM，亨特MG, Ogg G等。白三烯E4激活人Th2细胞，在前列腺素D2的作用下，促进促炎细胞因子的产生。中华免疫杂志2012;188(2): 694 - 702。
26. 马加克，李立克，李志强，李志强，等。孟鲁司特治疗可能改变儿童哮喘免疫治疗的早期疗效。过敏临床免疫。2010, 125(6): 1220 - 1227。
27. Svensson拉。班布特罗是一种具有持续作用的支气管扩张剂前药，可增强活性药物向肺的输送。代理人行动增刊1988;23:271-276。
28. B.肾上腺素受体激动剂和哮喘——100年的发展。欧洲药物学杂志2002;445:1-12。
29. Svensson拉。班特罗的作用机制:一种具有持续肺亲和力的β -激动剂前药。代理人行动增补，1991年;34:71 - 78。
30. 周玉玲，吴成昌，王宏伟。班特罗和特布他林对离体大鼠气管平滑肌的影响。耳鼻咽喉弓。2010;267(8): 1305 - 11所示。
31. 健康志愿者服用班特罗和特布他林cr片后的震颤。Eur J ClinPharmacol。1993;45: 303 - 305。
32. PerssonG, Baas A, Knight A, Larsen B, Olsson H.哮喘患者口服β2激动剂班特罗1个月，每日1次。1995;8: 34-39。
33. 葛佩翠，詹楚康，吴珊珊，等。班布特罗:对夜间哮喘有效。呼吸医学1993;87:581-5。