再生牙科组织工程的生物添加剂和血小板浓缩物:基础科学和简明综述

摘要

在口腔外科中，人们越来越关注软硬组织伤口愈合过程，在过去的三十年中，针对手术部位开发生物活性添加剂已成为一项重要的挑战。最近，血小板浓缩物已被确定为令人满意的生物活性材料，可提高种植体周围手术部位的愈合速度。此外，最近在一些临床研究和文献综述中令人信服的结果已经证明了这些生物活性材料在刺激愈合过程中的重要性，并为未来的应用提供了有希望的结果。雷竞技苹果下载为了刺激和保证口腔软硬组织的愈合，有令人信服的证据表明，血小板浓缩物(platelet浓缩物，PCs)可以作为生长因子(GFs)和愈合细胞因子生物分子的自体来源，如富血小板血浆(platelet rich plasma, PRP)、贫血小板血浆(platelet poor plasma, PPP)和富血小板纤维蛋白(platelet rich fibrin, PRF)的释放，在促进止血和伤口愈合过程中起着至关重要的作用。在最近的研究中，主要关注的是血小板浓缩物，特别是富含血小板的纤维蛋白。下面的综述试图讨论目前的数据，以帮助研究人员和临床医生了解将生物添加剂与血小板衍生产品结合使用对手术部位愈合的价值。这种方法特别值得关注，因为关键的过程和对行动速度的影响对研究人员和临床医生来说都是一个有争议的话题。

关键字

采购产品血小板浓缩物，富血小板纤维蛋白，再生牙科，生物活性材料，生物支架

缩写和缩略语

PC:血小板浓缩物;GF:生长因子;T-PRF:富钛血小板纤维蛋白;P-PRP:纯富血小板血浆;L-PRP:富白细胞-血小板血浆;P-PRF:纯富血小板纤维蛋白;L-PRF:白细胞-血小板富纤维蛋白;TGF-β1:转化生长因子β1;PDGF:血小板衍生生长因子;VEGF:血管内皮生长因子; CTGF: Connective Tissue Growth Factor; EGF: Endothelial Growth Factor; VSMC: Vascular Smooth Muscle Cell; BV: Blood Vessel; EPC: Endothelial Progenitor Cell; BM: Bone Marrow; BCP: Biphasic Calcium Phosphate; SEM: Scanning Electron Microscope; β-TCPL: β-Tri-Calcium Phosphate; SHB: Self Hardening Biomaterials; Past: Piezotome-enhanced Sub-Periosteal; Tunnel- Technique; ITV: Insertion Torque Value; HA: Hydroxylapatite

介绍

再生牙科的现代进展[1加入了分子生物学领域的见解[2，3.]，这种新方法可以被认为是治疗口腔缺陷的基本组成部分。

再生牙科，特别是在种植领域，可以被定义为一类复杂的生物程序，旨在取代口腔中受损的软硬组织[4，5］．此外，获得协调的功能和生物结构可以被接受为一种形式的再生治疗牙缺损在未来。血小板浓缩物(PCs)的再生能力是通过含有各种生长因子(GFs)而建立的，这些生长因子被认为是植入周围组织中有丝分裂反应的刺激物，无论它是软的还是硬的(表1)．

表1。pc在再生种植中的临床应用综述。

生物活性添加剂的发展口腔外科是由Whitman等人发起的[6]，因为他们是第一批探索富血小板血浆(PRP)浓度在牙科手术中的应用的研究人员。此外，当他们发现骨祖细胞在宿主骨和移植物骨材料中都受到刺激时，他们报告了积极的结果。然而，这个过程与各种风险相关，因为使用牛凝血酶制备PRP和释放抗体可能对患者有潜在的生命危险。另一方面，Choukrun等人首先介绍了在牙科手术中使用富血小板纤维蛋白(PRF)。7并随后成为新一代血小板衍生浓缩物。迄今为止，由纤维蛋白富集组成的PRF与PRP相比具有优势。在本文中，我们将总结PRF相对于PRP在临床中的一些优势，包括:1)制备方法简单[8-13];2)在其形成过程中不需要化学添加剂，证实PRF是一个自体过程[14];3)不需要任何凝血酶，因为形成是一个自然过程[12，15，16];4)加速目标部位的骨增强[12，17，18];5) PRF可以与其他生物衍生物结合使用(这是我们的综述试图描述的)[13，19，20.]， 6)当与骨移植材料结合使用时，它被认为是最便宜和最快的生物材料组合，可以添加以增强愈合过程[21］．

此外，一些研究提到了PRF的几个缺点，特别是在临床手术或实验室使用时;在这里，我们总结了一些与制备方法有关的缺点:1)样品离心后，只有少量是有用的，因为它来自自体血液样本[17];2)采集血样后必须直接处理，并在1分半钟内转入离心机，是提高成功率的必备程序;［183)需要特殊的管来促进凝血聚合，玻璃涂层管，以及未来使用钛离心管的PRF制备的有希望的结果，以及由此产生的支架称为T-PRF [18，22］．

在各种各样的治疗方案中[23，24]，只有少数病例被认为是再生种植的一种形式，因为方法和材料应该在组织学上证明种植体周围组织(软的和硬的)再生可以在先前的缺陷区域形成，尽管它也可以被视为一种再生方式[25-27］．在过去的二十年里，不同的生物活性材料已经被生产出来并经过实验检验，显示出明显的内源性再生能力;然而，并没有明确的标准[28-31］．

血小板浓缩根据方法学，白细胞，和纤维蛋白网络

关于血小板衍生产品的各种研究简单地分为两代[18，19，22]，然后根据血小板浓缩物的巨大浓度，研究人员随后根据其内源性纤维蛋白和细胞含量将产品分为四个主要家族[32-36]: 1)纯富血小板血浆(P-PRP);富白细胞血小板血浆(L-PRP);3)富血小板纤维蛋白(P-PRF);4)富白细胞血小板纤维蛋白(L-PRF)。

纯富血小板血浆(P-PRP)是缺乏白细胞的富血小板血浆，这些浓缩物不含白细胞。关于纤维蛋白结构，我们发现激活的纤维蛋白网络密度很低[37]，该系列产品可以液体、溶液或凝胶形式使用[13，32］．不同的方法已经介绍了生产这个家族的浓缩物，取决于细胞造血(连续流动血浆造血)。此外，一些作者提出了一个血液学它的生产应在实验室进行，这种方法使其难以经常用于日常的常规临床目的[32，35，36］．

富白细胞-血小板血浆(L-PRP)的定义是一种血小板浓缩物，由白细胞和纤维蛋白网络制备，因为它的活性很低，P-PRP可以作为液体、溶液或凝胶形式使用[32，33］．最近，这类富血小板产品采用专用试剂盒制备，以减少血样处理量，提高生产标准化[32，35］．

纯富血小板纤维蛋白(P-PRF)，白细胞浓度低，所有产物均不含白细胞，纤维蛋白网络密度高，可以强凝胶形式产生[32，38］．因此，它不能在处理操作中注射，这种方法的主要缺点是生产技术非常昂贵，与其他L-PRF家族相比，需要复杂的方法[32，39，40］．

富白细胞-血小板纤维蛋白(L-PRF)是富含血小板的产物，含有白细胞和高密度的纤维蛋白结构，类似于P-PRF材料。而且，它被激活后，可以作为强凝胶使用[7，35］．

在最近的研究中[1，4，21，41，42]，许多作者集中研究了第四族(L-PRF)，因为它是与其他族相比最有用的PRP，并且在各种牙科治疗方法的制备和应用方面具有优越的优势[40］．在这篇综述的后面，我们将讨论第四种富血小板浓缩物家族及其与其他生物制品联合使用时的明显效果，以及它在关注pc的研究人员和临床医生中的未来应用潜力[41］．

生长因子与创面再生的关系

血小板脱颗粒增强了各种可溶性介质的释放，这些介质对伤口愈合的启动起着高度的作用;这些介质可以被认为是血管生成过程的启动器[43，44］．在健康个体中，人类自体血小板衍生组分已被用作组织修复刺激剂[45］．最佳的愈合取决于由四个阶段组成的级联反应(即血管止血、细胞炎症、增殖和组织重塑)。这四个重叠阶段完成所需的时间取决于血管系统[46，47］．

血小板是由骨髓中的巨核细胞衍生而来的有核细胞。这些血小板组分含有三种主要的储层细胞器:1)溶酶体;2) α颗粒;3)致密的颗粒，在α颗粒中发现了大部分蛋白质储存[48］．此外,组织工程被认为是再生医学中发展迅速的多学科领域[49］．因此，血运重建过程促进了血管网络的再生以获得成功的临床效果[50］．

关于血小板浓缩物在再生植入中的作用机制，讨论血小板衍生产品中生长因子的含量(如上所述)及其释放比变得至关重要(表2)在血小板浓缩物的研究中，在实验室用体外测定法进行评价。最近的研究[14，39，51-55]等研究证实了四种关键生长因子(即转化生长因子β1 [TGF-β1]、血管内皮生长因子[VEGF]、血小板衍生生长因子[PDGF]、结缔组织生长因子[CTGF])和三种主要基质分子(即凝血蛋白血栓响应蛋白1、纤维连接蛋白和玻璃体连接蛋白)的缓慢释放。其他研究，[56，57结果表明，血小板浓缩物以两种主要形式存在(L-PRF和P-PRP)，其GFs的释放存在差异。L-PRF结构致密，存在时间较长，表现出持续7天的缓释剂，在培养基中评估时不完全溶解。P-PRP在第一个小时内表现出几乎所有的GFs，并在几天后完全溶解[58-66］．为了进一步了解生长因子在组织再生中的作用，我们总结了其功能与最近其他相关研究的联系表3．

表2。人血小板浓度生长因子综述。

表3。血管生长因子及其愈合功能综述血管平滑肌细胞;EPC，内皮祖细胞;BM，骨髓。

再生种植中的添加剂

血小板浓缩物已被研究作为潜在的增强骨增强的生物活性产品[66]，因为它容易获得，而且含有生物蛋白[67］．这些蛋白可以促进细胞增殖，骨重塑和牙槽骨吸收的内在动机，因为血小板衍生产品中释放的生长因子似乎在再生中表现出明显的协同刺激牙科［68，69］．

体外PRP在人成骨细胞中显示细胞增殖和成骨证据[70];然而，关于PRP对骨重塑影响的体内研究是矛盾的[71，72并且当使用PRP凝胶时，没有增强骨再生。此外，由于生物活性蛋白的褪色速度快，PRP的作用时间短，新的研究集中在血小板浓缩物的长期作用上[73，74］．

最近，由富含白细胞和纤维蛋白的自体血小板组成的第二代血小板浓缩物被Dohan等人发现，随后被命名为Choukroun的富血小板纤维蛋白。不含抗凝血剂或凝血酶的新鲜血液应在两分钟内立即离心(3000转/分钟，持续10分钟)，所得的生物活性物质与天然白细胞和纤维蛋白基质相比，GF释放系统较慢[15，32］．

迄今为止，各种研究讨论了血小板衍生材料对再生牙科的影响，特别是移植学领域，以及生物添加剂与pc的结合和协同促进愈合过程[75，76］．

关于加性效应的当前方向

尽管人们对血小板衍生产品对临床牙科的影响存在明显的担忧，但研究人员已经开始在他们的研究中插入生物添加剂，并将重点放在PRF上，因为它在各种类型的血小板浓缩物中被认为是优越的。

Bölükbaşı等。[77]，旨在评价PRF联合双相磷酸钙(biphasic calcium phosphate, BCP)对骨形成的影响。在他们的研究中，他们制造了5毫米的外科骨缺损，其中缺损不加添加剂或由PRF, BCP或PRF+BCP一起填充，因为PRF被认为是优越的。Bölükbaşı等。[77组织形态学结果显示，所有组均未出现坏死迹象，PRF和BCP联合使用时骨形成增加[77］．

除了pc在临床手术中的广泛应用外，Pallotta等人。[78]关注血小板浓缩物及其纤维蛋白网络的局限性，因为PDGF具有促进伤口直接愈合的能力。这些限制包括机械形式差，降解速度快，以及缺乏对目标部位GF释放的控制[78］．通过对丝蛋白的电荷控制所释放的GFs的活性和修饰，丝质血小板凝胶增强了血小板凝胶的力学和流变性能。将rVEGF加入到2% w/v的蚕丝溶液中，16天内浓度保持不变(ELISA法)。相反，在PBS中稀释的rVEGF在2天内大致降解，正如预期的那样。根据这一证据，丝素稳定PG-Silk释放的生长因子的能力被记录下来。此外，与血小板衍生凝胶相比，丝-血小板凝胶的应用显示细胞浸润和血管生成，这代表了未来临床和实验室研究中新凝胶形成的重要一步。

图纳尔基等人。[23研究人员开发了一种新型PRF，称为富钛血小板纤维蛋白(T-PRF)，并提出了一种新的假设，即使用钛管代替用于Choukroun产生的富白细胞血小板纤维蛋白1的玻璃管。这项研究的目的是比较钛和二氧化硅在激活PRF方面的作用，研究人员收集了10名健康志愿者的血液样本，并根据T-PRF和L-PRF的产生分为两组。离心后，再次将它们分成两半，每个凝块的一半在扫描电子显微镜(SEM)下进行处理，另一半在荧光显微镜和光学显微镜下进行检查。与富白细胞血小板纤维蛋白相比，富钛血小板纤维蛋白表现出有组织和高度整合的结构，组织形态学结果显示，T-PRF中纤维蛋白网络比L-PRF更厚、面积更大。

尽管Sambhav等人的病例报告侧重于牙周分叉衰退。79]描述了再生细胞的未来前景植入物用于软硬组织缺损。他们的病例表明，使用PRF联合β-磷酸三钙(β- tcp)和简单的蒂瓣治疗晚期(II级)颊分叉区可以增强根覆盖[79］．他们声称，他们的研究目的是用联合疗法(PRF和β-TCP)治疗部分区域，并展示了有希望的结果[79］．

Angelo等人进行临床研究的目的[80使用不同的生物材料和PRF来检查牙种植体在增强部位的生物力学稳定性，以及使用自硬化磷酸钙生物材料(SHB)，使用压电体增强骨膜下隧道技术(PeSPTT)来研究上颌骨的增强部位，有无PRF。在本研究的方法中，选择上颌前骨嵴缺损的患者并使用PeSPTT进行治疗，使用双相或单相SHB，带或不带PRF。植入目标部位后，测量植入扭矩值(ITV)作为生物力学稳定性的临床证据，当PRF和SHB联合使用时，有良好的结果;这显示了未来联合治疗的另一个有希望的结果。

Kumar等。[81]研究了根尖周周围区域和牙周组织的延伸髓坏死，这种坏死导致根尖周病变，导致骨衰退。最近的临床研究的目的是评估PRF与羟基磷灰石骨晶体(HA)联合使用时的愈合和骨再生的尝试，基于它们的临床结果，并在两年后射线照相法跟进。作者的结论是，PRF与透明质酸结合使用似乎可以促进骨再生[81］．

未来的视角

总之，评估血小板浓缩物功能的不同方法是可用的[82，83而包括血小板衍生产品在内的活性生物材料在骨重塑中起着至关重要的作用[84］．然而，体外研究对再生医学中成骨分化或血小板浓缩物的反式分化提出了一些担忧，[85这将是未来再生牙科和种植学研究的一个明显的前景[86］．此外，各种生物活性材料是骨增强的组成部分，能够增强愈合过程。研究还发现，将它们与血小板浓缩物结合将导致推荐的过程加速，因为生长因子在目标部位的定向释放[14，72］．需要进行更详细的研究，以检验添加生物支架对促进生长因子释放的作用及其对整个过程的影响。

PRF是第二代PRP，似乎比PRP更有用，因为在纤维蛋白基质的存在下，生长因子的释放速度较慢且时间较长[87-89］．为此，为了使PRP与PRF相比获得更有希望的结果，应采用联合治疗[90］．因此，改善生长因子缓释机制的策略，如新的支架制备浓度及相关研究为未来的探索提供了很好的前景[3.，90-92］．

最后，明显缺乏对照临床研究，特别是与再生牙科相关的临床研究，现有的临床研究主要由病例对照研究组成。强烈推荐双盲对照研究，为未来的再生牙科，特别是种植领域提供明显的证据和支持的观点[3.，85，93，94］．

结论

大多数临床研究和研究结果似乎都证明了生长因子释放的显著增加[95，96当使用血小板衍生产品时。相反，骨增强术的使用增加了其维护性。与PRP相比，其GF释放缓慢的PRF似乎对再生牙科有更好的效果。此外，尽管研究设计、方法和评估存在差异，但应该为植骨目标建立标准的血小板衍生产品(四个家族)制备和激活方法。每项研究都可以记录血小板数量和生长因子浓度的限制，尽管方法多种多样，但血小板浓缩物的实际效果应该得到认可。

有了这些最新的知识，可以肯定血小板浓缩;特别是L-PRF是一种有用的治疗性生物材料。然而，尽管血小板来源的生物材料的再生效果不明显，以及生长因子释放在愈合过程中的作用，但当其他生物活性材料联合使用时，其临床应用的证实仍然有限。

最近，一种基于组合制剂(血小板浓缩物和生物活性材料)的新型生物材料的配方被证明，其结果令人鼓舞，似乎可以控制生长因子的释放。合成材料的机械特性显示出两种生物成分的稳定贡献，也似乎增加了其不祥的结构。此外，所得到的组合成分的稳定性增加可以延长骨重塑的时间尺度和这些新材料的生物活性。

最后，可以得出结论，基于其他生物活性材料中的pc的联合方法，代表了支架制备及其在再生牙科中的作用的发展迈出了明显的一步。需要额外的随机对照临床实验来验证与生物支架相关的长期优势和最终结果。

鸣谢

本综述得到了吉林大学口腔医院种植科的支持。我们感谢ScienceDocs公司。https://www.sciencedocs.com)进行语言编辑。

利益冲突

关于本综述的内容，作者不存在利益冲突。

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