BRCA -亚洲印度人群发现

文摘

目的:BRCA诊断筛查通常是用来确定致病性变异在整个基因检测家族性乳腺癌和卵巢癌综合征的发生。虽然只有5 - 10%的乳腺癌病例中,发现和10 - 15%的卵巢癌病例发现积极与BRCA变化,这种基因仍然在所有情况下都成为筛查的主要来源。需要明确分析BRCA1/2变化的频率不同组的亚洲人,导致了许多早期的出版物在印度人口使用各种技术报告缺陷与再现性相关性,假阳性报告等。我们的报告提出了景观以及BRCA1/2频率变化使用下一代测序(上天)技术检测。

摘要目的:强调的重要性BRCA-screening家族性乳腺癌和卵巢癌的早期检测使用门店技术综合症。

方法:一个51-gene NGS-targeted面板用于屏幕一群49影响以及健康的个人经历了遗传性癌症筛查和BRCA筛选试验。共有51包括BRCA1和BRCA2基因测序在1000 x使用下Seq Illumina公司技术报道。

结果:我们的发现报告BRCA1的频率为12.2%,而BRCA2的8.2%,远远高于其他人群以及早些时候发表一些印度的报告。

结论:BRCA1/2变化检测的频率在我们群比北印度的频率高。

关键字

门店,乳腺癌易感基因1,BRCA2,HBOC

介绍

乳房癌症易感基因1和2 (BRCA1/2),属于一类肿瘤抑制,已广泛的变化与癌症相关的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、等等。尽管BRCA突变一直积极相关的常见某些民族喜欢德系犹太人妇女,荷兰,挪威,冰岛人口等等,它的存在及其与恶性肿瘤不限制上述和外显率的变异程度的BRCA最终成为一个强制性的遗传标记筛选阳性病例,以及在个人承担这样的恶性肿瘤家族史。生殖系变异的识别BRCA1/2基因是主要的分子诊断方法鉴别遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征(HBOC) [1]。

根据疾病控制和预防中心引用的统计,大约50%的女性BRCA突变将在70岁患乳腺癌,和许多在这些发展在50岁之前。在卵巢癌中,30%被记录的频率磁化率的年龄70岁。乳腺癌也被发现在亚洲女性中,有高达10%的情况下遗传和大约25%的这些被假定是由于遗传突变BRCA1/2(2]。BRCA1/2突变中也被发现是普遍女性乳腺癌和卵巢癌家族史的或个人的历史在年轻的年龄或三阴性乳腺癌乳腺癌[3,4]。虽然BRCA白种人之间的变化已被广泛研究,研究亚洲人群是比较少,越来越像后者已发现的恶性肿瘤的影响在年轻的时候与白种人相比,因此的贡献BRCA1/2变体被假定是不同的(5]。

需要明确分析的频率BRCA1/2变化在不同组的亚洲人,导致了许多早期的出版物在印度人口记录的频率BRCA变体1 - 17%之间。这些研究利用技术像CSGE(构象敏感凝胶电泳),DHPLC(变性高效液相色谱),SSCP(单链构象多态性)等。6]。然而,这些技术已被证明承担许多缺点包括再现性、假阳性报告和误诊可能由于某些突变被发现(7,8]。许多印度报道家族性乳腺癌患者窝藏的小数字BRCA1/2报道突变频率介于2.9 - -28%之间,也已发现早期病例的2.8%是一样的。发生的比率BRCA2突变也被发现在比较少乳腺癌易感基因1突变在至今发表的所有印度报告(9,10]。

乳腺癌的负担一直稳步增长,给整个国家的医疗系统带来了压力提供形式简单且经济有效的筛查策略来识别个体在早期阶段。下一代测序技术已经成为一个这样的承诺高灵敏度,特异性和重复性在全基因组外显子组以及有针对性的测序策略。研究发现女性早发性乳腺癌时表现出良好的预后获得多学科治疗选项是可用和疾病的预测策略在发达国家已经表明乳腺癌死亡率稳步下降。

的乳腺癌易感基因117号染色体基因被发现躺在和编码1863个氨基酸的蛋白。它已被证明承担其他关键功能在胚胎发育期间,它与许多细胞分工和调节蛋白除了作为一个肿瘤抑制。突变在这个与乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。的BRCA2基因位于染色体上13编码3418个氨基酸的蛋白质,与调节胞质分裂除了作为一个肿瘤抑制;突变与癌症相关的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、Fanconi贫血,以及其他许多人。BRCA突变的事实也与前列腺癌有关,强调这一事实BRCA筛选的一个全面onco测试面板不仅限于女性独自存在BRCA变量之间的影响并保证预防性筛选甚至男性的直系亲属。

致病性BRCA发现变化点突变,单基地变化,删除,插入等导致蛋白质截断导致重大障碍BRCA函数。除了这些,大基因重组(LGRs)也被记录的致病性和一些研究也证明它的存在在高危乳腺癌亚洲病人。

家庭的肿瘤抑制,乳腺癌易感基因1和2;细胞DNA修复机制的有益的代表已成为重要的临床指标的检测和分析妇科癌症。乳腺癌易感基因1和BRCA2突变携带者一生呈现出显著增加患乳腺癌和卵巢癌的风险高达84%和39%,分别。虽然在这些基因突变是高度具体目标的妇科癌症,研究揭示其意义更广泛范围的癌症在高频率。风险的估计范围从20%到60%的胃和胰腺癌症最大的提升。研究阐明的功能BRCA相关通路在多个网站涉及的交互与大量蛋白质的失活必然地阻碍基本机制导致一些癌症的风险,无论他们的起源11]。已经说过,BRCA突变可以表明各种肿瘤类型的风险升高的性别也主张的证据增加男性乳腺癌。据估计,终身患男性乳腺癌的风险在1%至5%的范围乳腺癌易感基因1为10%和5%BRCA2突变携带者的风险比一般人群的0.1% (12]。负责的分子识别BRCA相关通路畸变可以躺着一个更好的视角化疗和预防几种类型的癌症不局限于乳腺癌和卵巢癌的起源11]。

正常的细胞的致病变种BRCA发展和进步作为癌细胞,但是癌细胞与不足BRCA可能会提高其破坏的可能性。BRCA1/2缺陷的发生点突变或丧失功能变异可能与化疗有效地采取行动。基于铂anti-neoplastic代理传统化疗化合物诱导的DNA交联行为的monoadduct,国米和intrastrand链接。在这些事件中,细胞新兵修复蛋白质获得体内平衡。失去功能的修复蛋白(BRCA1/2)记录增加敏感性基础抗肿瘤铂诱导(13]。

PARP inhihibitors是anti-neoplastic代理对加重的新类BRCA洛克。政府的PARPiBRCA突变的癌症不可逆转地阻碍了两个单引号和双链DNA修复途径推动细胞irrepairable损伤。PARPi基础细胞死亡可能是新兴市场和指数证明其临床意义(14,15]。

解释的效果确认BRCA变异是一个关键的基本在临床设置,目前数据库ClinVar, TCGA, dbSNP已经广泛用于检测到突变的注释。也有许多计算模型已被设计确定的概率BRCA基因的遗传变异与个人或个体乳腺癌和卵巢癌的家族病史。以来,这些计算预测模型设计了使用数据从Causasian人口,其他种族这样预测的准确性受到质疑等几项研究也证实了有关模型低估的风险BRCA1/2突变在亚洲人16,17]。许多研究统计上强调了最受欢迎的模型低估了亚洲的比例BRCA1/2双重突变携带者,因此等现有的预测模型可以被认为是不恰当的测试指南的BRCA亚洲人(6]。报告不一致的突变频率和单中心分析研究的缺点使困难咨询亚洲乳腺癌患者。

在我们当前的报告中,我们提出一个景观的致病性乳腺癌易感基因1和BRCA2变体中发现我们的中心从一群49的影响以及健康的人登记为筛查和遗传性癌症面板BRCA筛选。

材料和方法

此次研究调查的对象包括六个男性和43个女性。有针对性的下一代测序技术是用于分析BRCA1/2除了许多其他基因的平均深度报道超过1000 x使用从全血中提取基因组DNA。我们使用一个预先设计51-gene面板分析所有相关的基因遗传性癌症和林奇综合症在我们的队列。

结果和讨论

49例分析在我们的队列的51-cancer诱发基因包括乳腺癌易感基因1和BRCA2的频率情况下都表现出致病性变异乳腺癌易感基因1和BRCA2基因已经被发现为20.4%。情况下表现出的频率乳腺癌易感基因1变异被发现是12.2%,而那些窝藏BRCA2变异被发现8.2%和8.2%病例发现港口的方差未知的意义(VUS开头)BRCA1/2。频率的情况下表现出没有致病性BRCA1/2变异被发现是51%。在这种情况下,虽然可以被排除在HBOC综合症的风险,仍然具有其它恶性肿瘤易感性自发发展。

表1和2强调了全方位的致病/执行可能致病变种以及的vu检测BRCA1/2在我们的群体。表3突出的频率BRCA变化在世界各地其他人群相比,我们发现。相比印度早些时候发表的研究集中在北方国家的一部分,我们的研究确定的累积频率BRCA1/2变异为20.4%;相比同期增长2.9%的报告(18- - - - - -21]。表1提出了一种景观的乳腺癌易感基因1和BRCA2变异预测家族性乳腺癌和卵巢癌综合征的诊断(HBOC)。

表1。景观的BRCA1/2变异检测。

表2代表了BRCA1/2变体目前没有临床意义表明未来对基因/蛋白功能的影响。

表2。变异(vuc)未知的意义BRCA1/2。

BRCA1/2人口的频率了表3与在西方人口最多13%乳腺癌易感基因1在西方华盛顿人口和5.9%BRCA2。

表3。的频率BRCA世界上人口。

结论

我们的研究中,突出了乳腺癌易感基因1致病性变异更普遍发生在亚洲印度人相比BRCA2这是根据其他印度以前公布的报告。一个全面的和成本效益的癌症筛查面板是必要的,以促进HBOC和民族特定的早期和有效的诊断BRCA频谱分析和频率变体是必要的,以促进开发一个健壮的风险预测计算器为印第安人。在印度,发现整体相对5年生存率仅为60.14%,低于发达国家也报道超过80%22]。BRCA筛查已经被证明是一个强大的分子工具降低死亡率在发达国家这样的负担得起的和设计工具特定人口将确保我们能够成功的在同一方向移动。

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