BRCA-亚洲印度队列发现

摘要

目的:BRCA诊断筛查试验一般用于识别整个基因的致病变异，以阳性检测家族性乳腺和卵巢综合征的发生。虽然只有5-10%的乳腺癌检测病例和10-15%的卵巢癌检测病例与BRCA变异呈正相关，但该基因仍然成为所有病例筛查的主要来源。由于需要对不同亚洲人群中BRCA1/2变异的频率进行分类分析，导致许多早期出版物使用各种技术对印度人群进行研究，据报道，这些技术在可重复性、假阳性报告等方面存在缺陷。我们的报告展示了使用下一代测序(NGS)技术检测到的BRCA1/2变异的景观和频率。

摘要目的:强调应用NGS技术进行brca筛查在家族性乳腺癌和卵巢癌综合征早期发现中的意义。

方法:一个51个基因的ngs靶向小组被用来筛选49名受影响和健康的个体，他们接受了遗传性癌症筛查和BRCA筛查测试。使用Illumina Next Seq技术对包括BRCA1和BRCA2在内的51个基因进行了1000X覆盖率的测序。

结果:我们的研究结果报告了BRCA1的频率为12.2%，而BRCA2的频率为8.2%，远远高于其他人群以及早期发表的少数印度报告。

结论:在我们的队列中检测到BRCA1/2变异的频率高于北印度人的频率。

关键字

门店,乳腺癌易感基因1，BRCA2, HBOC

介绍

乳房癌症易感基因1和2 (BRCA1/2)属于一类肿瘤抑制因子，其变异与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等癌症广泛相关。尽管BRCA突变在某些种族群体中很常见，如德系犹太妇女、荷兰人、挪威人、冰岛人等，但它的存在及其与恶性肿瘤的联系并不局限于上述情况，BRCA变异的外显率最终使其成为所有阳性病例中筛查的强制性遗传标记，以及有此类恶性肿瘤家族史的个体。种系变异的鉴定BRCA1/2基因是鉴定遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征(HBOC)的主要分子诊断方式[1］．

根据疾病控制和预防中心引用的统计数据，大约50%的女性有BRCA突变会在70岁之前发展为乳腺癌，其中许多会在50岁之前发展。在卵巢癌的情况下，30%已被记录为70岁的易感频率。乳腺癌在亚洲女性中的发病率也在上升其中高达10%的病例是遗传性的其中大约25%被认为是由基因突变引起的BRCA1/2［2］．BRCA1/2基因突变也被发现在有乳腺癌和卵巢癌家族史或年轻时有乳腺癌个人病史或患有三阴性乳腺癌的妇女中普遍存在[3.，4］．虽然BRCA在白种人中已经有广泛的变异研究，相比之下，在亚洲人群中的研究较少，并且越来越有必要，因为与白种人相比，后者被发现在更年轻的年龄受到恶性肿瘤的影响，因此BRCA1/2变体被认为是不同的[5］．

需要对频率进行分类分析BRCA1/2在不同的亚洲群体中存在差异，这导致了许多关于印度人口的早期出版物，这些出版物记录了这种疾病的频率BRCA变体在1-17%之间。这些研究利用了CSGE(构象敏感凝胶电泳)、DHPLC(变性高效液相色谱)、SSCP(单链构象多态性)等技术。6］．然而，这些技术已被证明有许多缺点，包括可重复性、假阳性报告和可能因未检测到某些突变而误诊[7，8］．许多印度报道了少数家族性乳腺癌患者的窝藏BRCA1/2据报道，突变的频率在2.9-28%之间，而早发病例中有2.8%的突变呈阳性。的发生率BRCA2突变也被检测到比乳腺癌易感基因1迄今为止出版的所有印度报告都发生了变化[9，10］．

乳腺癌的负担一直在稳步增长，这给该国的整个医疗保健系统带来了压力，需要提供简单和具有成本效益的筛查策略，以便在早期阶段识别有风险的个体。下一代测序技术已经发展成为一种具有高灵敏度、特异性和可重复性的全基因组、外显子组以及靶向测序策略的技术。研究已经确定，如果能够获得多学科治疗方案，早发性乳腺癌妇女的预后良好，而且发达国家的早期检测策略显示，乳腺癌死亡率稳步下降。

的乳腺癌易感基因1该基因位于17号染色体上，编码一种含有1863个氨基酸的蛋白质。它在胚胎发育过程中具有其他关键功能，除了作为肿瘤抑制因子外，它还与许多细胞分裂调节蛋白相互作用。这种基因突变与乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌有关。的BRCA2位于13号染色体上的基因编码一种含有3418个氨基酸的蛋白质，除了作为肿瘤抑制因子外，还与调节细胞分裂有关;这些突变与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、范可尼贫血以及其他许多癌症有关。事实上，BRCA突变也与前列腺癌有关，强调了这样一个事实BRCA筛查作为一个全面的肿瘤检测小组的一部分，不仅限于妇女和存在BRCA即使在直系亲属中，受影响的变异也需要进行预防性筛查。

致病性BRCA变异被发现为点突变、单碱基改变、缺失、插入等，这些变异会导致蛋白质截断，从而导致显著的功能障碍BRCA函数。除此之外，大型基因重排(large gene rearrangement, lgr)也被证明具有致病性，但很少有研究表明它存在于亚洲高危乳腺癌患者中。

肿瘤抑制家族;乳腺癌易感基因1和2;细胞DNA修复机制的有利代表已成为检测和分析的重要临床靶点妇科癌症。乳腺癌易感基因1和BRCA2突变携带者罹患乳腺癌和卵巢癌的风险显著增加，分别高达84%和39%。尽管这些基因的突变是妇科癌症的高度特异性靶点，但研究揭示了其在更高频率的更广泛的癌症中的重要性。增加的风险估计在20%到60%之间，其中胃癌和胰腺癌的增加幅度最大。研究阐明的功能BRCA多个位点的相关通路涉及与许多蛋白质的相互作用，这些蛋白质的失活因此阻碍了导致几种癌症风险的基本机制，无论其来源如何[11］．说到这里，BRCA基因突变可能预示着男性和女性罹患多种肿瘤的风险增加，这也证明了男性乳腺癌发病率的上升。据估计一生中患男性乳腺癌的风险在1%到5%之间乳腺癌易感基因15%到10%BRCA2突变携带者与普通人群0.1%的风险相比[12］．分子的鉴定BRCA相关通路畸变可以更好地了解化疗预防多种不限于乳腺癌和卵巢癌的癌症[11］．

正常的细胞有致病变异的BRCA能否发展和发展为癌细胞，然而癌细胞有缺陷BRCA可能会增加它毁灭的可能性。BRCA1/2由于点突变的发生或功能变异的丧失而导致的缺陷可以通过化疗有效地加以控制。铂基抗肿瘤药物是通过诱导DNA作为单加合物、链间和链内连接的交联而起作用的传统化疗药物。在这些过程中，细胞招募修复蛋白以获得体内平衡。这些修复蛋白功能的丧失(BRCA1/2)可增加对铂基抗肿瘤诱导的敏感性[13］．

PARP抑制剂是一类抗肿瘤恶化的新型抗肿瘤药物BRCA洛克。PARPi的管理BRCA突变的癌症不可逆转地阻碍了单链和双链DNA修复途径，使细胞受到不可修复的损伤。基于PARPi的细胞杀伤正在潜在地出现并成倍地证明其临床意义[14，15］．

解释的效果已确定BRCA变体是临床设置的关键要素，目前ClinVar、TCGA、dbSNP等数据库已被广泛用于对检测到的突变进行注释。也有许多计算模型被设计出来，以确定具有乳腺癌和卵巢癌个人或家族病史的个体之间BRCA基因变异的遗传概率。由于这些计算预测模型是使用白种人人口的数据设计的，因此对其他种族的这种预测的准确性受到质疑，因为一些研究也将这种模型与低估的风险联系起来BRCA1/2亚洲人的突变[16，17］．许多研究都在统计上突出了最受欢迎的模型，低估了亚洲人的比例BRCA1/2因此，现有的预测模型可能被认为不适合作为亚洲人BRCA检测的指南[6］．报告不一致的突变频率和单中心分析研究的缺陷使亚洲乳腺癌患者的咨询困难。

在我们目前的报告中，我们提出了病原的概况乳腺癌易感基因1和BRCA2在我们中心检测到的变异来自49名受影响的人群以及参加遗传性癌症小组筛查的健康个体BRCA筛选。

材料与方法

研究小组包括6名男性和43名女性。利用靶向新一代测序技术分析BRCA1/2使用从全血中提取的基因组DNA，除许多其他基因外，平均覆盖深度超过1000倍。我们使用预先设计的51个基因小组来分析我们队列中遗传性癌症和Lynch综合征的所有相关基因。

结果与讨论

在我们的队列中分析了49例51种癌症易感基因，包括乳腺癌易感基因1和BRCA2，在两者中表现出致病变异的病例频率乳腺癌易感基因1和BRCA2基因检测为20.4%。只出现病例的频率乳腺癌易感基因1变异检测到12.2%，而那些只有BRCA2变异率为8.2%，另有8.2%的病例存在未知显著性方差(VUS)BRCA1/2．无致病性的病例发生频率BRCA1/2变异检测为51%。对于这些病例，虽然可以排除HBOC综合征的风险，但仍然具有自发发展为其他恶性肿瘤的易感性。

表1和表2强调了致病性/可能致病性变异的整个谱，以及在BRCA1/2在我们的队列中。表3强调的频率BRCA与我们的发现相比，世界上其他人群中报告的变异。与印度早期发表的集中于该国北部的研究相比，我们的研究确定了BRCA1/2变异20.4%;较较早前报告的2.9%为高[18-21］．表1呈现了一幅乳腺癌易感基因1和BRCA2预测家族性乳腺癌和卵巢癌综合征(HBOC)诊断的变异。

表1。景观的BRCA1/2变异检测。

表2代表了BRCA1/2目前没有临床意义的变异显示出对基因/蛋白质功能的未来影响。

表2。中的未知意义变异(VUCs)BRCA1/2．

BRCA1/2人口频率表示在表3在西部人口中最高为13%乳腺癌易感基因1华盛顿州西部5.9%的人口为BRCA2．

表3。的频率BRCA在全世界的人口中。

结论

我们的研究，重点乳腺癌易感基因1致病性变异在亚洲印度人中更常见，相比之下BRCA2这与印度之前发表的许多其他报告一致。为了促进HBOC和种族特异性的早期和有效诊断，有必要提供一个全面和具有成本效益的癌症筛查小组BRCA变异频谱分析和频率是必要的，以促进为印度人开发一个强大的风险预测计算器。在印度，总体相对5年生存率仅为60.14%，低于发达国家报告的80%以上[22］．BRCA-在发达国家，筛查已被证明是降低死亡率的一种强有力的分子工具，设计适合我国人口的这种负担得起的工具将确保我们有能力朝着同样的成功方向前进。

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