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研究与评论:微生物学与雷竞技苹果下载生物技术杂志

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新千年结核病识别中的呼吸分析

Ranabir朋友1，阿努普·古隆2，桑杰·多玛·布蒂亚2——安塔拉·夏尔马2以及桑杰·达哈尔2＊
  1. 印度焦特布尔全印度医学科学研究所社区医学和家庭医学部
  2. 锡金马尼帕尔理工学院化学系，印度锡金马吉达737102
通讯作者:锡金马尼帕尔理工学院化学系，印度锡金马吉达737102。手机:+91 9434865113
收到:02/06/2013接受:20/06/2013
有关文章载于Pubmed，谷歌学者

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研究与评论:微生物学与雷竞技苹果下载生物技术杂志

摘要

为了控制结核病大流行，我们需要快速、廉价的寻找工具。目的探讨呼气分析在结核病病例检测中的价值。在索引文献和基于网站的研究报告中进行了广泛的文献探索。在200多篇与结核病呼吸分析相关的潜在相关文章中，确定了38项研究。在没有被研究人员普遍接受的呼气分析方法的情况下，形成了一个广泛的标准，不管他们的结核病诊断标准是什么。样本、主要结果变量的巨大差异、阳性诊断标准的缺乏一致性以及研究工具的混淆导致结果变量混淆。这些结核病的无创呼吸测试，并探索原始细菌活性的事实和替代标记以及干预期间。不同方法对呼吸分析的预期效用值得它们的比例权重。该研究非判断地回顾了在呼吸分析领域正在进行的工作，这些工作可能值得开发和评估，作为结核病诊断和预后算法中具有成本效益的进入者。现在已经到了充分探索这一点的时候了，为未来的非侵入性直接护理点诊断模型的因素进行高级概念设计，以了解影响诊断和预后的因素。

关键字
肺结核，呼气分析

介绍
结核病在上个世纪后半段一度式微，但随着艾滋病的流行，结核病又出现了新的高潮。2011年，全球活动性肺结核是传染病死亡的主要原因;870万例发病率，包括艾滋病毒感染者中的110万例;140万人死亡，其中43万人为艾滋病毒阳性者。结核病是全球女性的头号杀手之一，2011年有50万女性死于结核病。2011年，耐多药结核病例估计为31万例;60%来自印度、中国和俄罗斯联邦。这种情况指示我们迫切需要快速、具有成本效益的诊断和预测工具，以阻止即将到来的灾难。
近年来，全球公认和实践的结核病诊断算法有了一定的进展。痰镜检耗时两天，痰培养长达三个月，但仍是实验室诊断的基础。因此，迫切需要新的精确诊断工具来遏制结核病的流行，这种工具将具有成本效益，无创，适合在初级保健环境中使用[2,3,4]。
快速、非侵入性和廉价的呼吸诊断的广泛使用有望使全世界结核病诊断过程发生翻天覆地的变化[5]。
本文综述了不同有效方法在结核病病例检测中的研究进展及取得的成果。

方法

研究设计
这项基于系统回顾的回顾性研究设计是在广泛的研究收集基础上完成的，包括会议报告、会议记录和与该领域研究人员的个人交流，以及来自不同的软体副本和网络资源，其中报告了呼出的呼吸分析。通过对同行评审的期刊出版物和研究报告进行广泛的网站扫描搜索，我们从印度各机构图书馆的200篇相关文章中，以及1990年以来发表的呼气分析网站中，确定了38项研究。这些研究也是通过搜索Pubmed-entrez和科学会议(1990 - 2012)的摘要确定的。雷竞技苹果下载通过检索呼气分析、生物标志物、气道疾病诊断、肺结核(P-TB)等，对引文和参考文献列表进行了回顾，以确定其他研究。手工搜索从综述文章，交叉引用和以前的元分析，甚至从个人收藏。在可能的情况下，联系了来源，以获得在公共领域无法获得的额外雷竞技网页版研究信息或从英语以外的语言翻译。

选择标准
目前，在世界卫生情况下，还没有有效、快速、廉价的呼吸分析来诊断P-TB。因此，我们不得不制定一些标准来从同行评议的研究出版物中选择研究。首先，我们制定了宽泛的标准来定义呼吸分析。其次，我们还试图包括所有那些研究呼出的呼吸而不是使用传感器的研究。最后，在传感器作为非侵入性诊断方法尚未被普遍接受的情况下，我们考虑了其他诊断呼吸生物标志物的方法。

主要结果变量
呼吸分析，肺结核，生物标记

结果和讨论

数据提取与分析

结核病生物标志物的发现
肺系统和心血管系统紧密循环地携带着人体各组织的代谢产物，使代谢产物得以脱离其他排泄通道，以呼吸的方式呼出。认为这些都是理所当然的，对呼吸的研究迈出了第一步。年长的医生已经记录了患者的气味的明显变化，即使是非肺部系统疾病，如糖尿病，肝脏和肾脏疾病。在上世纪70年代，诺贝尔奖得主莱纳斯·鲍林(Linus Pauling)注意到有200多种不同数量的内源性化合物被释放出来。目前，研究人员估计，有超过1000种化学物质可以实时提供关键信息，与基于流体和图像的测试相比，它们具有许多优势。该领域的研究人员已经发现了无机气体，如氢、一氧化氮和一氧化碳，以及氧化应激的其他产物中无数的挥发性有机化合物(VOCs)和雾化液滴，可用作呼气冷凝物，也可用于各种内源性产生的非挥发性化合物，如溶解蛋白质[5,7,8,9,10]。
结核分枝杆菌在哺乳动物体内产生挥发性有机化合物，并随呼出气体排出。在呼气中检测这些VOCs作为感染的明显生物标志物引起了呼气分析领域研究人员的兴趣，因为它们显然是不熟悉的分子，如2,2-二乙基-1,1-联苯或2-甲基-1(1,1-二甲基乙基)-2-甲基-1,3-丙二基丙酸酯，除了甲醇、乙醇、丙酮、乙醛和异戊二烯之外。持续检测到多达130种不同的生物标志物;最丰富的是萘、1-甲基-、3-庚酮、甲基环十二烷、庚烷、2,2,4,6,6-五甲基-、苯、1-甲基-4-(1-甲基乙基)-和环己烷。不同的呼吸试验检测分枝杆菌代谢，即单甲基化烷烃，如二甲环己烷、甲基庚烷、甲基环十二烷和四甲基苯，已在肺结核、抗原85、脲酶活性中被鉴定，甚至通过训练的大鼠检测痰中疾病特异性气味。结核病患者呼出的一氧化氮虽然在许多其他疾病中具有选择性，但在病例发现中产生了模棱两可的结果[11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]。
呼气一氧化氮(eNO)水平在哮喘等其他疾病的诊断和预后中的应用已得到证实，但在P-TB病例的直接诊断中显示出有限的价值;研究人员希望将其应用于肺结核的筛选算法[21,22,23]。尿素酶呼气试验提供了利用呼出的呼气样本来证明人体内存在结核分枝杆菌的可能性，并有可能与其他产脲酶微生物如高发的幽门螺杆菌[24]混淆。

反常而未来主义的心态
该领域的工作人员正在开发具有成本效益的非侵入性诊断技术，该技术基于具有实时关键信息的呼吸样本，优于微生物和成像技术。从基于光谱分析的方法，如气相色谱/质谱(GC/MS)、同位素比质谱仪、紫外吸收光谱仪到聚合酶链式反应(PCR)扩增、免疫传感器、生物光学技术等，已经在试验中寻找呼吸中的挥发性生物标志物，其浓度为万亿分之一[14,15,16,17,18,19,20]。使用Metabolomx技术进行呼吸分析，声称结果快速，不需要实验室或训练有素的技术人员，只需一个方便的设备，可以在很宽的温度范围内工作，对湿度不敏感，与其他需要实验室处理的诊断方法相比，消耗品也很便宜。
虽然呼吸分析检测肺结核的可行性已在科学和化学基础上得到证实，但目前使用GC/MS的做法成本高，周转时间慢;然而，其他研究人员声称，利用“时间切片肺泡梯度”，他们可以达到85%的准确率[7,9,25]。即将到来的电子鼻概念是令人鼓舞的，因为GC/MS已经在呼吸中诊断出P-TB，即使在呼吸中浓度非常低[26]。在一项新的正在进行的研究中，一种呼吸扫描仪可以收集并集中肺泡呼吸样本中的挥发性有机化合物，并使用气相色谱和表面声波探测器(SAW)在初步分析中识别出肺结核，准确率为80%[2]。印度科学家也在研究电子鼻技术;根据他们报告的信息，他们当前工具的灵敏度较低，成本效益尚未确定[3,4]。
最近的一项多中心研究用自动热解吸、气相色谱和表面声学分析了集中呼吸，确定了结核病的生物标志物，即萘、苯和烷烃。本研究诊断P-TB的敏感性为71.2%，特异性为72%;在年龄匹配的亚组中，计算得出的准确率高达84%。研究人员预测，在5%的人群患病率中，他们可以以13%的阳性预测值[27]识别P-TB。差分离子迁移谱法用于实验性分枝杆菌慢性肠道感染动物模型VOC分析，有可能成为无创评估的有价值的工具[28]。
在化学传感中使用的不同类型的卟啉中，印度的一项研究显示了有希望的结果，具有令人满意的预测价值，该研究使用了基于阵列的比色传感器，使用总呼出量、本土合成的卟啉和金属衍生物，以及在邦政府医院资源匮乏的基础设施的正常环境中创新建模的呼吸分析设备[29,30]。
世卫组织正式批准了一种快速分子检测法Xpert MTB/RIF，该检测法能够在100分钟内诊断结核病和利福平耐药性，已被67个低收入和中等收入国家采用;南非在美国国际开发署、国际药品采购机制和比尔及梅琳达·盖茨基金会等方面的合作努力下处于领先地位[31,32]。

还有很长的路要走
科学家们正在寻找具有成本效益的、非侵入性的诊断测试，从呼吸分析到实时提供关键信息，并提供与基于流体和图像的测试相比的各种优势。从临床流行病学的角度，我们需要评估通过无创诊断程序对活动性肺结核病例进行早期诊断和及时治疗以固定总呼气中的挥发性有机化合物的前瞻性实用性。这种模式识别分析将有助于拓展我们对新一代P-TB筛查测试的想象力，与标准化的微生物和临床参数相比，具有最佳的敏感性、特异性和预测价值，以排除隐藏的偏倚。对于这种大型多中心试验，需要与痰培养的“金标准”进行比较[5,24,28,33,34,35]。
许多混杂因素阻碍了呼出呼吸研究的进展，以制定任何标准化程序，从如何收集呼吸到气体交换的多方面因素，再到从胃肠系统排出的产品，因为心血管和肺部系统等生理参数受到日变化的密切影响，再到社会人口统计学相关因素影响呼吸的物理化学性质[6]。
在艾滋病毒感染者中，即使在活动性结核病病例中，用较不敏感的痰镜检出结核病也面临严峻的困境;“金标准”文化允许延迟干预，即使有先进的实验室设施。结核病研发远远达不到《2011-2015年遏制结核病全球计划》中规定的每年20亿美元的目标。迫切需要加强结核病和耐多药结核病的诊断能力，以通过合作扩大耐多药结核病护理和治疗的可及性[1,31,32]。

无限的“呼吸空间”
对于病理生理状态或药效学的不间断评估，我们可以想象呼吸分析作为未来的途径，包括从环境中吸入的外源性挥发性有机化合物的痛苦，在许多疾病的诊断和预后中使用同位素标记的前体。然而，所有程序的标准化都要考虑到肺气体交换的最大可能混杂因素，包括心排血量、呼吸方式、饮食、成瘾、种族等[6]。
呼吸测试为我们提供了超越“玻璃盒子”的可用侵入性和非侵入性程序，如重症监护病房的患者或具有成本效益的肾或肝疾病或癌症筛查，即使在压力下也能不间断地分析，以提高对物理化学过程的理解。呼气分析具有独特的优势，与常规测试相比，它们可以在较少考虑时间-地点-人的情况下进行重复，避免了需要“普遍预防措施”的侵入性方法或收集排泄产物时的时间限制，或像成像技术那样的重复，或禁止对极端年龄或危重症幸存者进行多次测试。通过实时照护点测试解决了在发展中国家没有恒定电力供应的外展场所的便携性困境，并希望适用于初级保健环境[5,13,36]。
FDA早期批准的用于检测血液酒精浓度、幽门螺杆菌感染、乳糖不耐受、潮末二氧化碳的工具。最近，用于哮喘监测的分数型呼出一氧化氮(FENO)也因其无创、重复简单、适用于其他技术无效的严重气流阻塞的成人和儿童人群而被列入前一名单。

隧道尽头的光明
人体呼出的气体为疾病识别提供了生物计量学等健康和疾病方面的有用信息。此外，我们的世界正朝着各种疾病的廉价评估工具和快速即时诊断方法的方向发展。因此，对于结核病的直接诊断，呼吸分析工具可能值得开发和评估，作为一种具有成本效益的诊断算法，可以促进对个体患者的调查，从而更好地了解影响预后的因素，印度和国外的研究人员正在研究这些因素。笔者本人正在印度的一个研究团队中工作，寻找一种灵敏度高、特异性强、阳性和阴性预测值好的比色传感器，以及简单、快速、廉价、无创的可行诊断方法。为了达到初级卫生保健水平，我们必须改进测试设备的便携性、使用的简单性和速度，以帮助早期识别结核病。此外，我们将标准化一个方案，以区分健康与病例，并将研究扩展到患有其他疾病和可能证明其他混杂变量的共病多种疾病的人。临床无创诊断的成功将对自主用药仪器的建立产生深远的影响。呼吸分析中快速、无创、低成本的工具的广泛使用，为全球结核病诊断过程提供实时信息开辟了前景。在临床流行病学的洞察力，我们必须评估呼气分析在活动性肺结核病例的早期诊断和预后的潜在有用性。此外，有必要对类似的病理生理条件进行标准化，以实现我们的目标，作为未来的非侵入性诊断程序模型，以固定呼出的总挥发性有机化合物。 This pattern recognition analysis of VOCs in breath of identified patients with active pulmonary TB infection will help reach a new screening test for pulmonary TB. Further studies have to be undertaken to determine the diagnostic sensitivity, specificity and predictive value when compared to standardized microbiological and clinical indicators of tuberculosis disease to obviate the potential bias in a large multicenter trial even extending to comparison with the "gold standard" of sputum culture [29, 30, 38].
总之，发展中国家迫切需要一种快速、具有成本效益的诊断工具和临床实验室检测来检测结核病。对人类呼出的呼吸的研究已经从实验室长凳边发展到临床设置的床边，超越了呼吸系统。随着快速、非侵入性和廉价的呼吸诊断的广泛使用，对大流行的控制有望发生巨大变化，现在已经到了充分探索呼吸分析的时候了。

参考文献






































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