咖啡因摄入与3型糖尿病和加速脑衰老有关

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咖啡因，糖尿病，Sirtuin 1

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阿尔茨海默病(AD)患者大脑中斑块的主要成分即β淀粉样蛋白(Aβ) [1]是一种更大的蛋白质淀粉样前体蛋白(APP)蛋白的蛋白水解产物。在西方国家，载脂蛋白E4等位基因携带者患AD的风险更高，淀粉样蛋白斑块沉积增加。载脂蛋白E4也是一个主要的风险因素心血管与胆固醇代谢缺陷有关的疾病[2，3.]。蛋白质和β稳态现在对生物体的寿命至关重要，是决定生物体衰老过程的重要特征肥胖、糖尿病及神经退行性疾病[4]。维持外周血Aβ代谢的科学认识现在已成为预防神经退行性变的必要条件，现在与3型糖尿病有关[5，6]。脑内的Aβ浓度是由肝内Aβ清除率决定的，自西方国家非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率达到约50%以来，对肝脏的兴趣已显著增加。占发达国家的20%，到2050年，这一比例可能达到20%左右。占全球人口的40% [7]。现在诱导3型糖尿病疾病进展涉及不健康饮食，破坏神经元钙通量和神经元Aβ肽的昼夜节律[8-13与肝外周葡萄糖和β代谢缺陷有关[4] NAFLD患者[4]。的肝是最重要的，肝脏清除Aβ的机制涉及脂蛋白(5%)和白蛋白(90%)，它们结合并隔离Aβ以清除到肝脏，防止Aβ对心脏和大脑的毒性作用[4]。咖啡因是疏水的，增加咖啡因的摄入量可以迅速分布到肝脏和脂肪组织，并通过血管快速运输血大脑对神经元的屏障[14-17]。在脂肪组织中，咖啡因已被证明可以增加adinopectin水平，这与抗衰老基因激活[18-20]和脂肪组织-肝脏的相互作用有关[21]。咖啡因对AD患者外周血Aβ代谢具有重要作用，可抑制血浆和脑Aβ转基因小鼠［22有益作用包括防止细菌脂多糖(LPS)诱导炎症和Aβ聚集[24，25]。在发展中国家，血浆脂多糖水平的升高可能会通过自发的Aβ聚集来抵消咖啡因的作用[26，27]。长期摄入咖啡因对脑脊液生成(CSF)的影响，增加咖啡因与白蛋白的结合可能会取代脑脊液白蛋白中的Aβ，并介导与3型糖尿病和各种神经系统疾病相关的Aβ寡聚物生成的毒性作用。28-31]。

在全球NAFLD流行中，咖啡因代谢明显减少，咖啡因代谢(4-6小时)延迟(图1)增加咖啡因向大脑的转运，并影响与诱导3型糖尿病和昼夜节律异常有关的神经元钙信号的改变[14-16，32-36]。咖啡因主要由体内的P450酶系统代谢，特别是CYP1A酶(CYP1A1, 1A2) [37，38]。肝脏CYP1A酶对咖啡因的代谢遵循一级动力学，是血浆清除的限速步骤[37，38]。抗衰老基因Sirtuin 1 (sirt1)在神经元转录反应中的作用已随着与3型糖尿病的相关性而加速。5，6而基因sir1现在与NAFLD的发展有关[39，40与药物代谢相关的核孕烷X受体(PXR)的去乙酰化[39]。sirt1 /PXR相互作用现在对CYP1A酶的调控很重要[37，38在没有NAFLD的个体中，咖啡因代谢迅速。咖啡因的摄入量(咖啡，可口可乐，巧克力，茶，其他来源)是之前建议的。200毫克

每日不超过500至600毫克的摄取量需要修订(图1)在当前全球NAFLD流行[40]。升高的咖啡因浓度可以超越sirt1对细胞周期的调控和防止sirt1对程序性细胞死亡的调控[j]。41-43]。sirt1是一种组蛋白去乙酰化酶，靶向转录因子如p53，使基因表达适应a β代谢，代谢活性和胰岛素抵抗［40]。咖啡因对sirt1调控程序性细胞死亡的影响涉及其p53依赖的线粒体凋亡诱导[44-46]。高热量饮食通过改变药物、胆固醇、Aβ和咖啡因代谢来下调sir1 [38-40]。咖啡因代谢现在对他汀类药物治疗脑胆固醇水平很重要[6在全球人群中，肝脏咖啡因代谢和咖啡因调节大脑sir1活性有关。与摄入Sirt 1抑制剂(酒精、棕榈酸、苏拉明、sirtinol、LPS)相比，Sirt 1激活剂(亮氨酸、白藜芦醇、丙酮酸)对全球NAFLD流行具有重要意义，与肝脏Sirt 1对药物、咖啡因、葡萄糖和Aβ代谢的调节有关。

过量摄入咖啡因的主要副作用(图1)导致镁和钙缺乏[47与胰岛素抵抗和外周池Aβ清除途径的破坏有关[48]。镁是一种sir1激活剂，咖啡因会导致大脑镁水平降低并诱发3型糖尿病[5，6，43]。血浆镁水平需要仔细评估，以确定咖啡因在维持葡萄糖稳态和Aβ代谢方面的成功[49-54]。Sirt - 1负责神经元突触可塑性，而Sirt - 1的抑制与突触可塑性降低和咖啡因对腺苷A(2A)受体的影响降低有关，与突触毒性和记忆功能障碍有关。应避免不健康饮食，以激活sir1调节[27与葡萄糖、咖啡因、Aβ和胆固醇代谢相关的昼夜节律。对最近有关咖啡因对延迟昼夜节律影响的体内和体外科学报告的关注[36]干扰昼夜节律电路的sir1调制[35与脑葡萄糖和淀粉样蛋白调节和诱导3型糖尿病有关。

结论

随着全球NAFLD流行病的惊人增长，人们对咖啡因消费的主要兴趣也在增加，这与咖啡因向大脑的运输增加以及3型糖尿病的诱导有关。特定的营养饮食对于维持肝脏咖啡因代谢，促进外周快速清除Aβ和维持药物如他汀类药物减少毒性Aβ形成的作用至关重要，不仅在3型糖尿病中，而且在其他疾病中神经系统疾病．抗衰老基因Sirt - 1负责大脑Aβ和咖啡因代谢，不健康饮食导致的Sirt - 1失活与3型糖尿病和大脑过早衰老有关。在当前全球NAFLD流行的情况下，应谨慎控制咖啡因的摄入，以保持其作为与咖啡因调节神经元相关的sir1调节剂的作用钙信号对3型糖尿病的昼夜葡萄糖和Aβ调节很重要。

致谢

这项工作得到了麦卡斯克伊迪丝考恩大学的资助阿尔茨海默美国研究基金会和国家卫生和医学研究委员会。

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