磷酸钙为基础的治疗

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“治疗学”是一种将治疗学与诊断试剂协作融合到单一纳米平台(NP)中的技术，它提供了一种个性化的方法，可以提高效率诊断、提供治疗及有效监察治疗方案[1]。这些NPs具有显著的能力，包括靶向给药、有效的药物治疗和图像引导治疗精准的治疗反应监测[2]。为了达到这个目的，脂质体，量子点，氧化铁和二氧化硅纳米颗粒已被广泛研究[3.-6]。然而，诸如稳定性、毒性、超敏反应不可生物降解性限制了它们的应用潜力体内。

磷酸钙(CaP)陶瓷纳米颗粒由于其广泛的特性，包括易于功能化，生物相容性，生物活性和体内有效的生物降解性，呈现出一类独特的传递系统[7]。这些性质在很大程度上取决于Ca/P的摩尔比和结晶度生物活性羟基磷灰石(HA, Ca/P =1.67)转变为可吸收磷酸三钙(Ca/P =1.5)。Ca/P比值在1.67 - 1.55之间，这是由于单位细胞中Ca2+离子的损失造成的，具有不同的生物降解特性，在骨重塑和骨形成中起重要作用[8，9]。因此，钙缺乏羟基磷灰石(CDHA) NPs的溶解速度可以通过细微的Ca/P比和结晶度调节来控制，从而可能改变掺入药物的释放速度。在这方面，我们之前已经证明，包封多西环素的CDHAs表现出单阶段和两阶段的释放特征，这取决于它们的Ca/P比率。最初由于强力霉素从CDHA表面解吸而释放，随后由于强力霉素-CDHA复合物溶解而缓慢释放[10]。粒径、形状、表面电荷和长径比对NPs的稳定性、循环寿命和细胞内化起着至关重要的作用在活的有机体内［11]。粒径在100 - 200nm之间的NPs已被证明可以外溢到肿瘤通过增强渗透性和滞留作用，逃避肝脏和脾脏的过滤，延长体内循环时间[12]。此外，平均粒径<150 nm且具有棒状或针状形态的CaP NPs在体外更容易被细胞内化。这一观察结果可归因于这些NPs的小长径比(L/D)，这可能导致更快的内化，而细胞中的膜破坏最小[13]。此外，已广泛报道，接近中性的带电NPs具有更长的循环寿命和更少的系统性毒性在活的有机体内［12]。在这方面，我们之前已经证明了钕掺杂的超分子HA NPS具有20-40 nm的尺寸，具有针状形态，可以有效地内化细胞在体外［14]。

环糊精(β-CD)和葫芦醛(CB[7])是具有独特分子结构的超分子体系，被广泛认为是药用赋形剂[j]。15，16]。β-CDs是空心截锥体，CB[7]是大环南瓜形六聚体，两者都由疏水核组成，与疏水药物表现出优异的络合能力。从这个观点来看，我们可以假设β-CD/CB [7]可能会增加药物装载能力并提高治疗效果。因此，我们合成了高纵横比和针状形态的瓜比脲/HA基NPs。这些颗粒具有不同的大小、表面电荷和可调节的降解特征，表明葫芦比脲在药物装载、包被效率和释放动力学方面的优势。在体外两种模型药物的释放谱;亲水性的盐酸阿霉素和疏水性的尼罗红确定亲水性的Dox在相似的时间内比疏水性的NR释放速度更快。同时存在的钐，在590nm处观察到的发光发射赋予了治疗潜力[17]。此外，如前所述，CDHA纳米颗粒具有很强的离子取代倾向，可以很容易地用不同的镧系元素(Ln)掺杂元素取代其Ca2+离子[18]。为此，我们还制备了掺有neodym的表面修饰CaP NPs，并使用APTS和EDC介导的化学方法将海藻酸功能化，从而赋予合成系统pH响应性，从而在口服给药后将模型药物4乙酰水杨酸递送到结肠[19]。这些NPs具有20- 40nm大小，表面带负电荷，因此有利于结肠癌细胞的同时成像和刺激反应性药物递送。与此同时，用(β-CD)和(CB[7])功能化的铕掺杂CDHA核心NPs显示出药物5-氟尿嘧啶的可控和持续释放特征以及荧光成像能力[20.]。此外，载体系统中NPs的发射强度随着药物的累积释放量而增加，这表明可以通过发光强度的变化来监测药物的释放，从而可以用于治疗应用。

我们基于CaP的治疗方法是设计具有最佳物理化学性质的基于镧系元素的“治疗性”NPs，同时成像和治疗实体肿瘤。我们相信，仔细地控制结晶度、纵横比、精确的几何形状、Ca/P比和表面电荷将有效地定制CaP NPs的降解特性，从而微调被封装药物的释放谱。此外，通过热处理、调整pH值和反应时间对cap的结晶度进行细微的修饰，可以改善磷灰石结构的原子排列。由于掺杂离子被严格限制在晶格中，这有望赋予更好的成像特性。我们还预计，调制上述所有参数将促进发射增强与更大的荧光产率。这种方法将潜在地倡导开发安全、有效的基于cap的治疗性NPs用于癌症治疗。

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