挑战大脑的药物输送和g技术作为解决方案之一

文摘

大脑是最困难的器官之一,有效的药物输送大脑相关疾病的治疗。其背后的原因的各种壁垒,如血脑屏障、血脑脊液屏障和血瘤屏障出现在中枢神经系统。血脑屏障内皮细胞形成大脑的毛细血管限制大多数药物的条目和交付系统。血脑脊液屏障和血瘤屏障也带来了一个巨大的问题有效的治疗中枢神经系统(CNS)因此,各种技术和BBB破坏一样,特洛伊木马技术,分子生物学为基础的方法,鼻内交付,Stereotactically引导插入,化学方法、转运体介导交付正在开发提高大脑中的治疗性化合物的浓度和数量。开发的一种新方法也叫做g技术提高交付的药物。

关键字

脑药,g技术,中枢神经系统

介绍

克服的困难提供治疗代理大脑特定区域的大部分脑障碍的治疗是一个严峻的挑战。大脑(中枢神经系统)的保护壁垒,控制化合物进入大脑,从而调节脑内稳态。大脑是严格分开的血液通过一个独特的膜屏障,血脑屏障(BBB) [1,2]。药物中有效对抗疾病的中枢神经系统,并通过血液到达大脑间必须通过BBB。目前的估计,98%的小分子药物最小交叉BBB,大分子药物和小数量的BBB。毛细血管的大脑已经进化到约束运动的分子和细胞在血液和大脑之间,提供一个自然防御循环不良或感染。的相对不渗透性BBB结果毛细血管内皮细胞之间的紧密连接形成的细胞粘附分子。为了发展药物渗透治疗所需的BBB在浓度水平的影响,具有十分重要的理解机制在大脑吸收进和流出(3]。大多数药物用于治疗中枢神经系统疾病有分子量在150 - 500年间Da和日志辛醇/水分配系数在-0.5和6.0之间(4]。一般认为,带电分子不能轻易穿透BBB;因此,对于部分电离的药物在生理pH值7.4,它是无电荷的分数决定的扩散梯度BBB和形式任何被动扩散运动的驱动力的药物(5]。

有直接关系的脂溶性药物及其中枢神经系统渗透(6),被认为代表之间的直接相关性BBB外显率和药物的能力分区到细胞膜的脂质。因此,设计与优化脂溶性药物BBB渗透并保留重要的中央药理作用将是理想的解决方案,但这往往是不可能的。因此,各种策略正在开发提高大脑中的治疗性化合物的浓度和数量。

中枢神经系统药物输送各种障碍

有许多障碍,中枢神经系统抑制药。

血脑屏障

BBB膜屏障,严格将大脑的血液循环(7,8]。血脑屏障作用非常有效地保护大脑免受许多常见的细菌感染。因此,大脑的感染是非常罕见的。然而,由于抗体太大穿过血脑屏障,感染的大脑做的发生常常是非常严重和难以治疗。然而,病毒很容易绕过血脑屏障,将循环免疫细胞。血脑屏障是由高密度细胞限制的物质从血液里比在身体其它部位的毛细血管内皮细胞。大脑毛细血管的内衬一层特殊的内皮细胞,缺乏来袭,密封紧密连接(9]。这些紧密连接称为带occludens [10]。生产的紧密连接几个跨膜蛋白之间的相互作用,如occludin和claudin项目和密封paracellular通路。这些交叉的蛋白质之间的相互作用是复杂和有效块自由扩散的水路线极性溶质从血液沿着这些潜在paracellular通路,从而否认这些溶质自由进入大脑间质(细胞外)液11,12,13,14,15]。内皮细胞形成BBB也表现出腔内偏振运输蛋白质的表达和abluminal内皮细胞的细胞膜,有些只转运蛋白表达在一个界面膜和一些其他,而一些插入膜(16,17,18,19,20.]。脑室的室管膜细胞和神经胶质细胞三种类型。

星形胶质细胞

星形胶质细胞形成的神经元的结构框架和控制他们的生化环境。星形胶质细胞细胞称为预测病患脚(也称为“神经胶质limitans”)包围BBB的内皮细胞,这些细胞提供生化支持。

少突胶质细胞

少突胶质细胞负责髓鞘的形成和维护,周围轴突和快速传输至关重要的祝词动作电位的传导。

小神经胶质细胞

小胶质细胞是血液衍生单核巨噬细胞(21]。

Blood-Cerebrospinal流体屏障

CSF交换分子的组织液脑实质。所以,通过血源性分子进入脑脊液也小心翼翼地受Blood-Cerebrospinal流体屏障。Blood-CSF障碍形成的脉络丛上皮细胞(13]。脉络丛和蛛网膜共同行动在血液和脑脊液之间的壁垒。室管膜细胞在大脑的外表面褶皱到自己形成一个双重分层结构,称为蛛网膜。在双层蛛网膜下腔,参与脑脊液引流。通过物质从血液通过紧密连接(蛛网膜是预防22]。蛛网膜是一般的亲水物质。脉络丛形成脑脊液,积极调节脑脊液中的分子的浓度。

血肿的障碍

在中枢神经系统恶性肿瘤BBB明显破坏,各种生理障碍常见的所有实体肿瘤通过心血管系统抑制药。药物输送到肿瘤细胞在固体肿瘤受到非均匀分布的微脉管系统在肿瘤间质,导致空间不一致的药。此外,随着肿瘤大血管面积减少,导致减少trans-vascular交换血源性分子。在这种情况下intra-capillary距离增加,导致更大的扩散要求药物输送到肿瘤细胞,由于高肿瘤间质压力和相关的肿瘤前期水肿导致增加静水压力在正常脑实质肿瘤毗邻。结果,这些肿瘤邻近区域的脑微脉管系统正常的大脑可能甚至比正常的大脑内皮细胞对药物的渗透性降低,导致极低额外tumoral间隙药物浓度(23]。

各种技术用于药物输送到大脑

跨颅药物输送

这包括内部cerebroventricular (ICV)注射,颅内植入(IC)和对流增强扩散(CED)。

BBB破坏

这种方法背后的理念是打破屏障暂时通过注射糖溶液(甘露醇)动脉在颈部。结果高糖浓度在脑毛细血管内皮细胞的吸收水,收缩从而打开紧密连接(24]。低剂量的SDS(十二烷基硫酸盐钠)等溶剂,乙醇,DMSO(二甲亚砜)、甘油和渐变- 80发现造成轻微破坏BBB,药物很容易管理。BBB破坏有可能提高交付治疗大脑脑感染的治疗,溶酶体储存障碍和神经退行性疾病(33]。

血浆蛋白的副作用:它允许泄漏到大脑,也导致生理应激。

分子特洛伊木马技术

在这个技术non-transportable蛋白质分子特洛伊木马或单克隆抗体融合(25]。分子特洛伊木马可以运输大分子如抗体、重组蛋白、病毒的基因药物在BBB或RNA干扰药物。转基因对BBB马伯人类胰岛素受体(HIR)和单克隆抗体对啮齿动物转铁蛋白受体(TfR),分别HIRMAb和TfRMAb已报告接受RMT在BBB通过内生胰岛素运输系统或转铁蛋白(Tf)。

基于生物学的方法

生物方法的中枢神经系统药物输送的理解主要是从生理和解剖BBB运输的细微差别。转换的多巴胺,多巴胺是一种水溶性儿茶酚胺不穿过BBB,进入相应的α氨基酸,L -多巴,使多巴胺传递到大脑,治疗PD的支柱了近40年。使用L多巴提供大脑多巴胺是BBB药物传输策略,利用1型大中性氨基酸转运蛋白(LAT1)在BBB CMT系统之一。在通过LAT1穿越BBB, L多巴是转换回脑内多巴胺通过芳香族氨基酸脱羧酶(AAAD) [26]。

Transporter-mediated交付

肽和小分子可以使用特定的转运蛋白表达在细胞腔的基底外侧的内皮细胞形成BBB进入大脑。至少8不同养分运输系统已确定,每运输一群相似的营养结构。只有紧密模拟内源性药物载体基质将运入大脑。药物可能会被修改,这样他们的交通增加了使用carrier-mediated转运体表达内皮细胞形成的BBB [27]。

Stereotactically引导插入

它包括一个细口径导管插入大脑实质。通过这种导管,infusate积极注入大脑实质和间质渗透空间。注入持续了好几天,导管移除在床边。Stereotactically引导插入的成功取决于精确的导管位置(28]。的主要临床使用这种方法将为靶向治疗胶质母细胞瘤(29日]。

化学方法

的主要前提化学方法仍然使用高活性化合物。高活性药物活性化合物是瞬态的化学修饰生物活性物种。化学变化通常旨在提高一些缺陷的物理化学性质,如膜透性或水溶性。政府后,前体药物,由于其改进的特征,更贴近受体部位,保持的时间更长。这就转化为活性形式,通常通过一个激活步骤(30.]。

鼻内交货

非侵入性,鼻内的方法绕过血脑屏障提供治疗药物已经开发了大脑的(31日]。这种方法允许不穿过血脑屏障的药物被交付通过运输在嗅嗅脑脊液鼻上皮的区域。的表面积嗅鼻上皮的地区啮齿动物很大,约50%,并在人类,小约5%,28日因此鼻内交付预计不会实现治疗药物水平在大多数脑区(32]。

脂质体

脂质体是胶体粒子,通常由磷脂和胆固醇,其他成分可能被添加。这些脂质分子形成同心双分子层囊泡的形成,这可能是用来欺骗和释放药物,通过皮肤34]。他们的特征取决于制造协议和双分子层组件的选择。他们可以小至20 nm直径和10μm一样大。脂质体可以单膜(即只有一个双分子层包围着一个水核心)或multilamellar(面向几个影响同中心地在一个水核心)(35]。使用脂质体作为运载系统,药物形成过程中添加。亲水化合物通常驻留在囊泡的水部分,而疏水物种倾向于留在脂质蛋白。lipsomal制剂的物理特性和稳定性取决于pH、离子强度、二价阳离子的存在和使用的磷脂和添加剂的性质

g技术

g技术提供了一种新的方法来提高药物的交付并不容易达到大脑在浓度水平所需的治疗效果。g技术是药物输送的安全的方法(37]。基于文献发现和以前未发表的验证结果药部门博士玛吉陆工业技术研究所(工研院)在新竹,台湾民国,工研院是第一个在2005年申请专利描述glutathione-mediated药物输送到大脑。2008年,至bbb级技术商业化BV获得全球独家权利这些专利药物的靶向到大脑(36]。

基本概念

g技术是基于聚乙二醇脂质体的能力来封装亲水亲脂性的化合物。g技术是脂质体的修改。的挂钩等脂质体为脂质体隐形属性,因为它最大限度地减少清除脂质体的身体的防御系统,从而使血液中循环时间长(38]。

结构

g技术是一种聚乙二醇脂质体的药物输送系统。它由三肽谷胱甘肽和聚乙二醇(PEG)分子在脂质体。三肽谷胱甘肽目前作为靶向配体的聚乙二醇(PEG)的分子。由于所有组件已经用于临床实践和它们的属性,所以g技术提供了一种安全的方法来提高药物输送到大脑(39]。

的作用机制

g技术使用谷胱甘肽水平远低于内源性谷胱甘肽水平及谷胱甘肽转运能力,从而排除潜在干扰大脑中的内源性谷胱甘肽的功能。增强大脑交付通过内源性谷胱甘肽转运蛋白保持神经保护血脑屏障功能非常完好,这对大脑功能是至关重要的。基于细胞的检测了谷胱甘肽具体g技术和活跃的内部吸收机制。

使用

•谷胱甘肽是一种内源性抗氧化剂三肽参与细胞解毒机制,明确和积极的专业在血脑屏障转运蛋白。

•g技术含有多肽和小分子产生了优越的效应模型中疼痛、脑部肿瘤、病毒性脑炎、神经炎症一道相比,脂质体和免费药物。

•聚乙二醇脂质体封装化疗、抗真菌药物、疫苗等几个指标中使用(40]。

结论

药物输送到大脑中的主要问题是BBB的存在。大脑毛细血管的内衬一层特殊的内皮细胞,缺乏来袭和BBB与紧密连接和密封形式。98%的小分子药物最小交叉BBB,大分子药物和小数量的BBB。血脑脊液屏障形成的脉络丛上皮细胞。现在不同的技术已经开发出提高大脑中的治疗性化合物的浓度和数量。g技术结合了广泛使用的药物输送的方法与内生三肽谷胱甘肽聚乙二醇脂质体靶向配体在小说和安全的方式。谷胱甘肽在g技术扮演着重要的角色。g技术用于药物不能到达大脑系统可容忍的治疗剂量。g技术提高交付跨血脑屏障的药物。g技术最小化风险常见的不良免疫反应或干扰生理途径。生活中必不可少的东西

引用

1. 索尼V, Chorasia可,古普塔Y,耆那教,克里,官员耆那教徒,”栏目,2004年。新方法对药物输送到大脑。印度j .制药。科学。,66,711-720.
2. Waterbeemd H。,Camenisch, G., Folkers, G., Chretien, J.R.Raevsky, O.A., 1998. Estimation of blood-brain barrier crossing of drugs using molecular size and shape, and H-bonding descriptors. J. Drug Targ., 6, 151-165.
3. Pardridge,波长计,1998年。中枢神经系统药物设计基于血脑屏障运输的原则。j . Neurochem。70年,1781 - 1792。
4. Bodor, N。,& Buchwald, P. (2003). Brain-targeted drug delivery: experiences to date. Am J Drug Targ 1, 13– 26.
5. Doan, k . M . M。,Humphreys, J. E., Webster, L. D., Wring, S. A., Shampine, L. J., Searbit-Singh, C. J., Adkinson, K. K., &Polli, J. (2002). Passive permeability and P-glycoprotein-mediated efflux differentiate central nervous system (CNS) and non-CNS marketed drugs. J Pharm ExpTher 303, 1029– 1037.
6. 莱文诉a (1980)。辛醇/水分配系数的关系和分子量老鼠脑毛细血管通透性。682 - 684 J地中海化学23日。
7. 贝格利,这位,The blood–brain barrier: principles for targeting peptides and drugs to the central nervous system. J Pharm Pharmacol, 48:136–146, 1996.
8. Schlossauer, b和Steuer, H。,Comparative anatomy, physiology and in vitro models of the blood-brain and blood-retina barrier. Curr Med Chem, 2:175-186, 2002.
9. 克罗内,C。,The blood–brain barrier: a modified tight epithelium, in Suckling AJ: Rumsby MG: Bradbury MWB (eds), The Blood–Brain Barrier in Health and Disease. Ellis Harwood, Chichester, pp 17–40, 1986.
10. Brightman, m . W。,& Reese, T. S. (1969). Junctions between intimately apposed cell membranes in the vertebrate brain.J Cell Biol 40, 648– 677.
11. 盛田昭夫,K。,Sasaki, H., Furuse, M., &Tsukita, S. (1999). Endothelial claudin: claudin 5 TMVCF, constitutes tight junction strands in endothelial cells. J Cell Biol 147, 185– 194.
12. Kniesel U。,&Wolburg, H. (2000). Tight junctions of the blood-brain barrier. Cell MolNeurobiol 20, 57–76.
13. Wolburg, H。,Wolburg-Buckholtz, K., Liebner, S., &Engelhardt, B. (2001). Claudin 1, claudin 2 and claudin 11 are present in tight junctions of choroid plexus epithelium of the mouse. NeurosciLett 307, 77– 80.
14. 鲍尔,h - c。,Traweger, A., & Bauer, H. (2004). Proteins of the tight junctions in the blood-brain barrier.In H. S. Sharma, & J. Westman (Eds.), Blood-spinal Cord and Brain Barriers in Health and Disease (pp. 1 – 10).San Diego7 Elsevier.
15. 哈姆,S。,Dehouck, B., Kraus, J., Wolburg-Buchholz, K., Wolburg, H., Risau, W., Cecchelli, R., Engelhardt, B., &Dehouck, M. -P. (2004). Astrocyte mediated modulation of blood-brain barrier permeability does not correlate with loss of tight junction proteins from the cellular contacts. Cell Tiss Res 315, 157–166.
16. 贝茨,a . L。,Firth, J. A., & Goldstein, G. W. (1980). Polarity of the bloodbrain barrier: distribution of enzymes between the luminal and abluminal membranes of brain capillary endothelial cells. Brain Res 192, 17– 28.
17. 贝格利,d . j . (1996)。血脑屏障:原则目标肽和中枢神经系统的药物。J制药药物杂志48岁,136 - 146。
18. Mertsch, K。,& Maas, J. (2002). Blood-brain barrier penetration and drug development from an industrial point of view.Curr Med Chem Central Nervous System Agents 2, 187– 201.
19. 贝格利,D。,&Brightman, M. W. (2003). Structural and functional aspects of the blood-brain barrier.In L. Prokai, & K. Prokai-Tatrai (Eds.), Peptide Transport and Delivery into the Central Nervous System. Progress in Drug Research vol. 61 (pp. 39–78). Basel, Switzerland:BirkhauserVerlag.
20. Brightman M。,Ultrastructure of brain endothelium, in Bradbury MWB (ed) Physiology and pharmacology of the blood-brain barrier. Handbook of experimental pharmacology 103, Springer-Verlag, Berlin, pp 1–22, 1992.
21. 看哪,再见,Singhal, A.B., Torchilin, V.P., and Abbott N.J., Drug delivery to damaged brain, Brain Res Rev, 38:140-148, 2001.
22. 锅岛窑瓷器,S。、瑞茜·t。s。,Landis, D.M. and Brightman, M.W., Junctions in the meninges and marginal glia. J Comp Neurol, 164:2 127-169, 1975.
23. Brightman,分子量,The intracerebral movement of proteins injected into blood and cerebrospinal fluid of mice, Prog Brain Res, 29:19-40, 1968.
24. 安倍T, Kakyo M, Sakagami H,得意T,西T, Tanemoto M,野村证券(Nomura) H,赫伯特C, Matsuno年代,近藤H, Yawo H(1998)分子特性和组织分配一个新的有机阴离子转运蛋白亚型(oatp3)传输甲状腺激素与oatp2牛磺胆酸盐和比较。JBiolChem273: 22395 - 22401。
25. Pardridge、高家俊重组蛋白质药物交付与分子特洛伊木马大脑。Bioconjug。化学。,20.08, 19, 1327-1338.
26. 海滩J W(1998)人类免疫缺陷病毒感染:化学治疗药物的作用机制,药物动力学,新陈代谢,和不良反应。ClinTher 20: 2-25。
27. 艾伦号,Lockman, P.R., Roder, K.E., Dwoskin, L.P., Crooks, P.A., 2003. Active transport of high-affinity choline and nicotine analogs into the central nervous system by the blood–brain barrier choline transporter. J. Pharmacol. Exp. Ther. 304, 1268–1274.
28. 波波,相对湿度,Douglas, W., Akbasak, A., Morrison, P.F., Dedrick, R.L., Oldfield, E.H., 1994. Convection-enhanced delivery of macromolecules in the brain. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 91, 2076–2080.
29. Vogelbaum马。对流增强交付治疗恶性神经胶质瘤:研讨会回顾。J Neurooncol 2005; 73 (1): 57 - 69。
30. 施瓦兹,J.B.吉本斯,S。E,格雷厄姆,狭义相对论、Colbry N.L.Guzzo,公关勒,V.D.,Vartanian, M.G., Kinsora, J.J., Lotarski, S.M., Li, Z., Dickerson, M.R., Su, T.Z., Weber, M.L., El-Kattan, A., Thorpe, A.J., Donevan, S.D., Taylor, C.P., Wustrow, D.J., 2005. Novel cyclopropyl ß-amino acid analogues of pregabalin and gabapentin that target the a2-d protein. J. Med. Chem., 48, 3026-3035.
31. Anand Kumar TC,大卫的女朋友,Sankaranarayanan领导,宫殿V,桑德兰KR。孕激素的药物动力学的政府切除卵巢的恒河猴注射后,注入或喷鼻。ProcNatlAcadSci U S 1982; 79 (13): 4185 - 9。
32. Pardridge WM。血脑屏障。今天药物越是加大2007;12 (1 - 2):54 - 61。
33. 马尔登会,桑德尔M,克斯顿客,Neuwelt EA。成像,分布和毒性的超顺磁性氧化铁纳米粒子核磁共振在老鼠大脑和颅内肿瘤。神经外科2005年;57 (4):785 - 96;讨论785 - 96。
34. Aulton m . e .(2007),“制剂剂型设计的科学”,第二版,523年丘吉尔利文斯顿。
35. G Gregoriadis(1993),脂质体技术,卷I, II, III(主编),第二版,CRC出版社,佛罗里达州博卡拉顿的我们。
36. US20070141133专利:工业技术研究所,2005。
37. Kannan R, Chakrabarti R,唐D et al,谷胱甘肽在人类脑血管内皮细胞和星形胶质细胞运输:证据腔的本地化HCEC Na +依赖的谷胱甘肽运输的大脑Res, 852 (2): pp374 - 382, 2000。
38. 从blood-to-brain和academia-to-industry盖拉德PJ,跨越障碍,治疗,1 (4):pp495 - 500, 2010。
39. R, Kannan Kuhlenkamp摩根富林明,Jeandidier E et al,证据carrier-mediated运输谷胱甘肽在大鼠血脑屏障,中国投资,85 (6):pp2009 - 2013, 1990。
40. Zlokovic BV Mackic JB,麦库姆詹et al,证据transcapillary运输减少谷胱甘肽在血管灌注天竺鼠的大脑,BiochemBiophys Res Commun, 201 (1): pp402 - 408, 1994。