Chemopreventive白藜芦醇对结直肠癌的影响一个¢€“回顾体外,体内机制。

文摘

结肠直肠癌(CRC)是全世界死亡的主要原因之一。结直肠癌的发展是一个多步骤的过程(adenoma-carcinoma序列),它的特点是基因改变癌基因和肿瘤抑制基因。饮食植物植物化学物质得到了相当大的关注的潜在作用在降低结直肠癌的风险。白藜芦醇(trans-3 4 5-trihydroxystilbene)主要存在于葡萄、红酒、花生、浆果和结肠直肠癌症化学预防潜在的细胞事件是由于抑制参与肿瘤起始,推广和发展。负责的机制包括抗氧化剂,anti-proliferative,抗炎,proapoptosis,抗血管新生和antikinase活动。白藜芦醇对癌变前的抑制作用,通过抑制环氧酶的癌细胞,鸟氨酸脱羧酶,热休克蛋白,激活半胱天冬酶和黏蛋白。此外,白藜芦醇也包括调节或向下调节各种转录因子导致炎症,抑制大肠癌细胞的集落形成和细胞生长。本综述的目的是突出的chemopreventive活动白藜芦醇对结直肠癌的管理,特别关注这些影响的细胞和分子机制可能施加在体外和体内。

关键字

结肠直肠癌、白藜芦醇、环氧酶化学预防

介绍

结直肠癌的病因

结直肠癌(CRC)是全球第二大致命类型的癌症1]。结肠致癌作用的积累是一个多步骤的过程,其特征是涉及多种致癌基因(基因改变喀斯特,braf pik3ca, pten)和肿瘤抑制基因(apc、β-catenin tp53伯灵顿,smada tgfbr2)[2]。在遗传CRC,遗传基因突变发生在关键基因,如肿瘤抑制基因和基因与DNA错配修复有关。然而,零星的crc是由于体细胞基因突变,因为暴露于环境因素如饮食致癌物质(3]。慢性炎症性肠病也是一个病因学的因素发展的CRC由于氧化应激负担较高的粘膜发炎,改变重要的细胞功能(1]。饮食因素负责CRC的70%至90%的情况下,和被认为是一个主要因素占癌症发病率和死亡率的变化在世界不同的地方2]。癌症化学预防植物植物化学物质的使用被广泛认为是一种疾病的管理策略。

源和新陈代谢的白藜芦醇

白藜芦醇(3、5、40-trihydroxy-trans-stilbene)、植物抗毒素,发现在中度到高量在不同的食物包括葡萄、葡萄皮干,红白葡萄酒,葡萄果汁、花生和大黄干燥根。Trans-resveratrol dihydroresveratrol代谢,硫酸盐和葡糖苷酸轭合物(4]。的生物活性代谢物仍不清楚,但通常dihydroresveratrol效果比白藜芦醇在细胞生长抑制5]。

Chemopreventive白藜芦醇对结直肠癌的影响:在体外和在活的有机体内模型

白藜芦醇拥有一系列的chemopreventive属性对癌前或癌细胞。白藜芦醇的chemopreventive效果与能力屏蔽所有三个阶段(起始、晋升、发展)调制信号转导途径的致癌作用,控制细胞分裂和生长;细胞凋亡、炎症、血管生成和转移(1,5]。白藜芦醇的抗肿瘤活性已经被证实在人类细胞系和CRC的动物模型6)和有兴趣增加识别生化和分子靶点的白藜芦醇对大肠癌化学预防如下审议。

抑制肿瘤的生长:异常的地穴疫源地和mucin-deficient疫源地

结直肠癌发展通过多步过程中正常的隐窝开始形成病灶异常隐窝(ACF)和mucin-deficient焦点(MDF)由地下室裂变增殖形成micro-adenoma (MA) (5]。马的扩大给宏观腺瘤,腺瘤息肉,最后腺癌。作为一个潜在的抗癌剂,白藜芦醇可以抑制或延缓生长实验动物模型中肿瘤发生。几项研究表明口服反式白藜芦醇在1、2二甲肼(DMH)治疗大鼠,导致显著减少结肠肿瘤出现前的标记的致癌作用。根据Alfaras等,(4),减少总ACF(50%)和MDF(45%)口服后被报道反式白藜芦醇(60毫克/公斤每天)49天。其他的研究由Tessitore等,(7)(200μg /公斤反式白藜芦醇为100天)和Sengottuvelan等,(8)(8毫克/公斤反式白藜芦醇30周)也显示了ACF的减少。此外,减少70%的结肠肿瘤观察口服后15毫克/公斤反式白藜芦醇7周(9]。然而,齐格勒等。(10]报道与减少的腺瘤息肉病管理4,90毫克/公斤反式白藜芦醇7周使用Apc分钟+小鼠模型。然而,差异的结果在活的有机体内模型已被归因于因素如剂量水平,交付方法,饮食组件,其他的存在饮食组件和肿瘤起源(2]。下调节炎症、细胞增殖和粘膜的完整性和细胞凋亡的调控已经被认为是潜在的机制ACF和MDF减少白藜芦醇(5]。

抗炎的影响:抑制环氧酶2 (cox - 2)的影响

cox - 2的作用和致癌作用的前列腺素类支持的高架cox - 2的表达和生产前列腺素E(铂族元素₂)在结肠癌2,6]。进一步的证据包括COX-2-transgenic易感性的增加小鼠化学致癌,实验的废除肿瘤发生cox - 2在淘汰赛的动物,和增强皮肤肿瘤发生后局部cox - 2产品管理局(15-deoxy-D12 14-prostaglandin J2 15 d-pgj2) (1,2,6]。前列腺素如铂族元素₂介质的炎症pro-tumorigenic。它们参与抑制细胞凋亡,诱导血管生成,促进转移和subversion的免疫系统。因此cox - 2,铂族元素的关键酶₂合成,是一个潜在的抗炎在结肠癌治疗目标。白藜芦醇在Apc分钟+老鼠的chemopreventive效果与抑制环氧合酶(COX)有关酶和铂族元素干扰₂的一代。一项由Sengottuvelan等。(8),显示口服反式白藜芦醇(8毫克/公斤30周)抑制cox - 2在DMH-treated老鼠。在其他的研究中,白藜芦醇显著抑制cox - 2的表达在脂多糖(LPS)刺激小鼠腹腔巨噬细胞,和liposaccharide (LPS) / interferon-α(IFN-α)治疗生264.7巨噬细胞(2,6]。白藜芦醇也抑制cox - 2的表达mRNA转录N-nitrosomethylbenzylamine (NMBA)全身的食管肿瘤F344大鼠(11]。

白藜芦醇可以抑制cox - 2活性直接绑定或监管转录因素(6]。在一项研究中,旨在确定相互作用的动力学白藜芦醇和cox - 2, Zykova等。(12)报道,白藜芦醇(50μM)与cox - 2能够绑定,导致抑制铂族元素₂生产、集落形成和细胞生长的HT-29癌细胞。此外,白藜芦醇(60μM)抑制细胞生长在COX - 2 + / +,但无效的COX - 2 - / -小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)细胞,这表明COX - 2可能是白藜芦醇的主要目标。在一项研究中,张成泽等,(1385年),白藜芦醇μM抑制hydroperoxidase cox - 2的活性,而Subbaramaiah等。(14)观察到抑制cox - 2表达应用程序后白藜芦醇(30μM) 184年b5 /她的细胞。cox - 2之间的绑定模式和羟化白藜芦醇类似物是由氨基酸残基的氢键Arg120, Ser530, tyr385 [15]。

细胞增殖的调制:对鸟氨酸脱羧酶抑制的影响

异常细胞的抑制作用扩散通过细胞周期进程的一个重要的调制策略CRC化学预防和化疗。鸟氨酸脱羧酶(ODC)是一种病原反应酶参与聚胺的生物合成和细胞增殖,因此被认为是一个生化标记的肿瘤促进(16]。ODC的表达和细胞聚胺水平升高有经验在结肠癌细胞由于更高的肿瘤组织中多胺需要维持增长(DNA, RNA合成)17]。口服的反式白藜芦醇(8毫克/公斤30周)抑制DMH-treated老鼠中ODC活性(8]虽然通过从头合成白藜芦醇抑制ODC活动神经酰胺在人类结肠癌(Caco-2)细胞18]。细胞周期蛋白,细胞周期蛋白依赖性激酶各种(Cdk) Cdk抑制剂,检查点激酶(分1分2)参与的信号稳态维持细胞生长和分化19]。因此,异常的细胞增殖的抑制显示cyclin-Cdks或移植Cdk抑制剂潜在目标在CRC的化学预防和化疗饮食植物化学物质(16]。白藜芦醇可以抑制不适当的各种癌细胞的增殖和生长在文化、组织从动物接触致癌物质通过调节细胞周期蛋白、Cdk Cdk抑制剂和检查点激酶,参与调节细胞周期进展(2]。

调节细胞凋亡的诱导半胱天冬酶和抑制热休克蛋白

的选择性感应细胞凋亡在癌变前的或癌细胞癌细胞被认为是一个重要的战略CRC的预防和治疗。白藜芦醇可以诱导细胞凋亡在各种癌变或转化细胞通过激活细胞死亡的外在和内在途径机械(20.]。白藜芦醇通过激活凋亡pro-apoptotic信号分子以及抑制抗凋亡分子的胞内信号转导途径2]。口服的反式白藜芦醇(8毫克/公斤30周)的激活表达caspase-3, pro-apoptotic级联的前体,在DMH-treated老鼠8]。在其他的研究中,白藜芦醇诱导细胞凋亡在化学通过诱导p53诱导小鼠皮肤乳头瘤,细胞色素c的释放,伯灵顿的活化,抑制bcl - 2,和处理还存在的(半胱天冬酶9,半胱天冬酶3)和聚乳沟——(ADP) ribosylpolymerase (PARP) [5,10,21]。白藜芦醇也可以激活caspase-2和caspase-8,导致加的处理还存在和死亡受体和细胞死亡线粒体独立的方式(20.]。根据越南盾(5),预处理的人类前列腺癌(曲泽,du - 145)细胞与白藜芦醇导致小道,Fas由多个机制——或TNF-α-mediated细胞死亡包括下调凋亡蛋白(iap)的抑制剂,抑制一种蛋白激酶磷酸化,随后激活半胱天冬酶。在表达热休克蛋白(HSP)在细胞凋亡导致阻塞的半胱天冬酶处理。在一项由Sengottuvelan等,(8),口服反式白藜芦醇(8毫克/公斤30周)抑制HSP70和HSP27表达DMH-treated老鼠。

调制的粘膜完整性:暗示黏蛋白(MUC-2 muc 1)

黏蛋白MUC-2等粘膜完整性维护的重要性。MUC-2不足与结肠炎症有关,导致出现结肠炎(22]。口服的白藜芦醇(8毫克/公斤30周)激活MUC-2的表达和抑制表达DMH-treated muc 1的老鼠,因此白藜芦醇维护正常的结肠的完整性(8]。白藜芦醇的影响是由于酶的调制发起o粘蛋白的糖基化2]。

白藜芦醇调节转录因子

多级致癌作用涉及到中断正常的细胞内信号网络。数组的受体蛋白,上游激酶,DNA-interacting蛋白质,和转录调控基因产物功能异常在致癌作用,从而有利于癌变前的和受损细胞的恶性转化23]。证据从培养细胞和动物实验表明,白藜芦醇可以调节不正常打开或关掉各种上游激酶和转录因子(15]。白藜芦醇能够调节增殖作用的蛋白激酶(MAPK)转导途径调控c-Jun, NH2-terminal激酶1和2,和p38但下调细胞外调节激酶(ERK-1 ERK-2), Src酪氨酸激酶,粘着斑激酶,蛋白激酶C同种型α和γ;蛋白激酶B,κB激酶抑制剂(1,2,6]。它还可以抑制转录因子等早期生长反应蛋白1,激活蛋白1转录因子,原癌基因,c-Fos, p65,核因子κB (NF-κB)亚基,和抑制表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子受体(EGFR)激活1,2,6]。总的来说,有非常有限的临床研究白藜芦醇在结肠直肠癌的抑制作用24,25]。然而,这些研究的重点一直在白藜芦醇的生物利用度。因此,进一步的人体研究将提供额外的知识管理的潜在作用,白藜芦醇的结肠直肠癌。特别是,这些试验的设计应该关注识别可能与其他饮食因素之间的互动,和发展的生物化合物的类似物。

结论

白藜芦醇承诺chemopreventive CRC管理代理,因为癌变前的和癌细胞的抑制作用。白藜芦醇目标多个分子和生化途径参与肿瘤的发展,包括抑制cyclooxigenase,鸟氨酸脱羧酶,还存在热休克蛋白,激活和黏蛋白。此外,白藜芦醇也可以调节或控制各种转录因子导致抑制cox - 2介导的铂族元素₂生产、集落形成和结直肠癌细胞的细胞生长。可用的在体外和在活的有机体内数据表明,白藜芦醇可能是一个有前途的植物化学的应用结肠直肠癌症化学预防。

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