药学与药学研究与评论“雷竞技苹果下载，
菜单e-ISSN:2320-1215 p-ISSN: 2322-0112
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2Sri Venkateswara药学院，印度安得拉邦Chittoor 517127。
4印度卡纳塔克邦班加罗尔560032,Gautham药学院药剂学系。
收到:26/08/2014接受:17/09/2014
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采用32全因子设计，设计卡马西平单向释放颊贴剂共36个配方。在配方中使用了不同的亲水聚合物以及壳聚糖- hpmc基质。制备的贴片厚度在0.3±0.10和0.5±0.15 mm之间。斑块质量分别为142.4±0.22 mg和160.2±0.13 mg。制备的斑块pH值在4.9±0.01 ~ 6.2±0.06之间。载药效率在18.1±0.5 ~ 19.8±0.1之间，可折叠性Ë 188。在这36种配方中，FA42、FA46、FB38、FB49和FB52 5种配方表现出较高的Ë 255的折叠耐力。选择这些贴片进行进一步评价，如肿胀研究、体外黏附时间、体外黏附强度、体外药物释放、体外渗透、加速稳定性研究、DSC、FTIR和x射线衍射光谱研究。FB49在160 min后肿胀率较高，达到53±1.1，肿胀率依次为FA42 < FB38 < FA46 < FB52 < FB49。所选颊贴片的离体黏附时间为112±3.9 ~ 167±3.1 min。FA42配方的黏附力最高。 In vitro release revealed that formulation FB49 showed maximum release of 99.9% after 90 min and followed by FB52 (105 min), FA46 (135 min), FB38 and FA42 (150 min). CBZ permeation through the porcine buccal mucosa was investigated by using Franz diffusion cell. There was a good correlation between in vitro drug release and ex vivo permeation studies. The accelerated stability study of tested patches showed no significant change in drug content, mucoadhesion time and surface pH, observed in the beginning of the study.
卡马西平，黏膜粘连，单向，猪颊黏膜
经粘膜给药途径为全身给药提供明显优于口服给药。口腔给药途径通过颈静脉直接进入体循环，绕过了肝脏代谢的第一道通道，因此具有较高的生物利用度。颊部途径具有其他优点，如极好的可及性，极低的酶活性，易于提取，可在配方中包括渗透增强剂，并可设计为多向或单向释放系统，用于局部或全身作用[1］．CBZ是一种广泛使用的治疗精神运动性癫痫和三叉神经痛的药物。由于CBZ的水溶性较差(24ºC下为170 mg/升)，通常口服给药导致胃肠道吸收缓慢且不规则。单次口服给药后血浆半衰期为18 - 60小时，长期治疗期间为10 - 35小时，因此口服给药后生物利用度较差[2］．CBZ由于其代谢的酶自诱导，具有肝脏首过效应的特征。CBZ生物转化为cbz10,11环氧化物可引起头晕、复视和轻头等药物不良反应。这种代谢转换可以通过绕过肝脏第一关代谢来克服。这种代谢物除了需要迅速采取行动外，还与不良反应有关，使CBZ成为开发黏附颊贴片的潜在候选者[3.］．
CBZ的礼品样品来自印度Puducherry的Caplin point Pharma Ltd。黏黏聚合物壳聚糖、Carbopol 934、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇购自印度班加罗尔的Sigma化学公司。增塑剂和丙二醇、聚乙二醇400和阿斯巴甜等其他化学品均购自印度班加罗尔的SD精细化学有限公司。双向取向聚丙烯(BOPP)薄膜由印度Pidilite®公司提供。用含有氯化钠(2.34 g)、二水合氯化钙(0.167 g)、磷酸二氢钾(1.632 g)和0.2 M氢氧化钠的缓冲溶液(pH 6.8)制备模拟唾液，使1升蒸馏水的pH为6.2。
采用聚四氟乙烯涂层培养皿，采用溶剂铸造技术制备CBZ颊部贴片。最初的配方是由32全因子设计(IBM®SPSS统计版本20)。在配方中使用了CH/HPMC/PVA和CH/HPMC/CP两种不同的聚合物组合(表1)．
表1:CBZ颊部斑块组成
将2% (m/V)的壳聚糖溶于10 mL 4% (m/V)的柠檬酸中，不定时搅拌12小时。所得的粘性壳聚糖溶液通过纱布过滤，以去除不溶性碎屑和悬浮颗粒。将2% w/v的CH和HPMC溶液和1% w/v的PVA或CP溶液混合在蒸馏水中制备聚合物的水分散体。将不同比例的聚合物混合物(30 ml)用溶解在乙醇中的5 ml CBZ(相当于每3厘米贴片20 mg)和2 ml增塑剂(PG/PEG 400)均质。将最终的分散液均质2小时，然后将无气泡的透明溶液浇铸在特制的聚四氟乙烯涂层培养皿(直径9.2 cm)表面。倒置漏斗放置在培养皿上，以避免突然蒸发。将这些贴片在室温下水平表面干燥5小时，然后在50°C的热风炉中进一步干燥48小时。仔细去除干燥的贴片，检查其缺陷，并切成3厘米直径的贴片(相当于20毫克CBZ)。通过在一侧粘贴不透水衬底层(Pidilite®BOPP膜)，将贴片转化为单向释放。这些贴片被铝箔覆盖，并在恒温干燥器中保存，以作进一步研究[4］．
从每个配方中随机选取无BOPP膜的颊部贴片(3cm)，用数字游标卡尺分别测量其厚度。报告了三种测定的平均值。
使用电子天平分别从每个配方中随机选择三个贴片(不含BOPP薄膜)称重，测量制备的颊部贴片的质量均匀性。结果是三种测定的平均值。
在没有背膜的情况下，通过将一块贴片在同一位置折叠几次，直到它断裂或出现明显的裂缝，或可以折叠250次而不断裂，来测量折叠耐力。报告了三种测定值的平均值[4，5］．
将3个贴片分别溶解于100 mL模拟唾液(pH 6.2)和酒精(80:20)混合物中，然后通过醋酸纤维素膜(0.45 μm)过滤。分光光度法在λ max 285 nm处测定药量(Shimadzu1800，日本)。计算结果的平均值[6］．
测定贴片表面的pH值，以调查由于贴片的pH值对应用部位可能产生的刺激。采用Bottenberg等人所采用的方法测定表面ph值，使用的是复合玻璃电极。每个薄膜在室温下与1毫升去离子水(pH值6.5)接触2小时，使其膨胀，并将玻璃电极与薄膜表面接触雷竞技网页版，并使其平衡1分钟，记录pH值。实验进行了三次，并报告了平均值[4］．
对这三种薄膜进行了每种配方的测试。测定无BOPP背膜的贴片初始质量(W0)后，在模拟唾液pH 6.2制备的2% w/V琼脂板表面使样品膨胀。然后在37℃的培养箱中保存。在预定的时间间隔内测量肿胀斑块的重量(Wt) (n=3)，最长可达160分钟。使用以下公式计算肿胀百分比(%S) [4]:
式中Wt为时间t后肿大斑块的重量，
Wo是t=0时patch的初始权值
的体外采用USP崩解仪测定黏附时间。烧杯中加入800 mL pH为6.2的模拟唾液，保持在37±1°C。将每段3厘米长的猪颊黏膜粘在玻璃板表面，然后将玻璃板垂直连接到仪器轴上。用模拟唾液pH值6.2将颊片(直径3厘米)的一个表面水化，并使水化表面与粘膜接触。雷竞技网页版玻璃板垂直固定在仪器上，并允许以每分钟25次循环的速度上下移动。贴片在最低点完全浸在缓冲溶液中，在最高点完全浸出。记录薄膜完全侵蚀或从粘膜表面剥离所需的时间(三次测定的平均值)[8］．
仔细切除猪颊黏膜，与结缔组织和脂肪组织分离，用生理盐水冲洗。在改良的物理平衡装置上测量贴片的粘接强度。将新鲜的猪颊黏膜切成3厘米长的薄片，用模拟唾液pH值6.2冲洗。将3平方厘米的猪颊黏膜粘在干燥的玻璃培养皿表面。粘膜表面朝外放置。用2ml pH为6.2的模拟唾液湿润培养皿。天平的右侧平底锅被一个水平悬挂的玻璃圆盘所取代，在底部固定有一个直径为3厘米的口部补丁。天平的两个平底锅在左边的平底锅上有足够的重量。从左侧平底锅中取出5克(w1)，将平底锅连同粘膜上的贴片一起降低。在此位置保持天平接触5min，然后逐渐增加左盘重雷竞技网页版量，直至黏连断裂(w2)。 The difference in weight (w2 - w1) was measured as mucoadhesive strength. By applying this value in the following equation, mucoadhesive force (kg.m.s-2) was calculated [5]:
这里，重力加速度为9.8毫秒－2．
采用USP XXIII型2型旋转桨式溶出仪(Electrolab, EDT-08Lx)研究口腔贴片的释药情况。溶解介质为100ml乙醇和模拟唾液溶液(pH 6.2)混合物(20:80)。的在体外药物释放研究在37±1°C，转速为50 rpm。将口腔贴片的一侧用氰基丙烯酸酯胶粘剂贴在玻璃片上。将椎间盘朝上放置于溶解罐底部。样品(2mL)按预定时间间隔提取，并替换为预热的新鲜培养基。样品经0.45 μm过滤器过滤，在285 nm处进行紫外分光光度测定。报告了三种测定方法的平均值[9］．
的机理在体外通过将释放数据拟合到各种动力学方程(如零阶、一阶、Higuchi和Korsmeyer-Peppas)，并求出每个模型对应的释放谱的R2值来确定药物释放。
的体外采用改良的Franz型玻璃扩散池，在37±1°C条件下，研究了CBZ通过猪颊黏膜的渗透。猪颊黏膜取自当地屠宰场，屠宰后2小时内使用。在供体和受体间室之间放置粘膜光滑的外表面。将颊部贴片放在粘膜上，将隔室夹在一起。供体隔室填充1ml模拟唾液(pH值6.2)。以磷酸盐缓冲液(pH 7.4)和乙醇混合物(80:20)为渗透介质(容量200 ml)，避免CBZ在介质中饱和，以50 rpm的速度用磁珠搅拌保持受体腔内的流体动力学。在预定的时间间隔内，抽取1ml样品进行分析。实验进行了三次，并报告了平均值[10］．
将贴片放置在铝箔包裹的玻璃小瓶中，并在40±0.5°C和75±5% RH的湿度室中保存6个月。外观和药物含量的变化，表面pH值和体外在1、2、3、4和6个月的间隔后评估所有配方的黏附时间。收集的数据是三次测定的平均值。所选颊贴片的稳定性是在从35至40岁的健康成人志愿者(男女均有)收集的天然人类唾液中确定的。将贴片分别放置在含有5ml人类唾液的培养皿中，并在37±0.2°C的培养箱中保存12小时。
采用溴化钾圆盘法记录所选CBZ颊贴片制剂(40±2oC / 75%±5% RH保存2个月)的傅里叶变换红外光谱。并对相同配方的样品进行了x射线衍射(XRD)研究。对粉末x射线衍射图样进行了研究(Anton Paar, TTK 450衍射仪，奥地利)，以了解配方中使用的药物和聚合物的物理形式。x射线发生器设置在40kV和35mA，并配置为2θ几何。
以CH/HPMC/PVA和CH/HPMC/CP为黏附聚合物，采用32全因子设计制备了36个CBZ颊贴片配方。采用丙二醇或PEG 400作为增塑剂。对贴片的厚度、折叠耐受性、质量均匀性、药物含量均匀性、表面pH、溶胀率和黏附性能进行了表征(表2)．
表2:CBZ颊部斑块的理化特征
薄膜厚度为0.3±0.10和0.5±0.15 mm, 3cm直径斑块的质量为142.4±0.22和160.2±0.13 mg。
药物含量均匀度测定结果表明，药物分散均匀。每3 cm直径的贴片载药量在18.1±0.5 ~ 19.8±0.1 mg之间。
制备的贴片pH呈微酸性，在4.9±0.01 ~ 6.2±0.06之间，这可能是由于配方中加入了柠檬酸溶解壳聚糖所致。但这一pH值范围接近唾液pH值，没有黏膜刺激预期。
在36个配方中，FA42、FA46、FB38、FB49和FB52 5个配方的耐折性为˃255。选择这些贴片进行进一步评价，如肿胀百分比、粘液粘连和药物释放研究。
肿胀百分比依次为FA42 < FB38 < FA46 < FB52 < FB49。亲水聚合物溶胀的差异可能是由于基质网络结构对水分子运动的阻力不同。据报道，聚合物的溶胀性是其粘接强度的基础。弱粘连在肿胀开始后立即发生，但黏附的强度随着水化程度增加到一定程度。但过度水化会导致粘结强度突然下降，这是由于聚合物粘膜交叉处的解缠。贴片肿胀的速度和程度影响黏附和药物从贴片释放的速度。图1为模拟唾液溶液pH 6.2中斑块的肿胀百分比。在含有HPMC和CP比例较高的配方(FB52, FB49和FA46)中观察到较高的肿胀率。160分钟后，FB49的溶胀率更高，达到53±1.1。与丙二醇相比，含增塑剂PEG 400的斑块吸水和溶胀率增加。配方中CH和PVA的存在降低了肿胀的速度和程度。肿胀的增加可能促进更多的药物释放，但由于扩散路径的增加，释放速度可能会延迟。然而，在贴片基质周围形成的厚厚的肿胀层可能会阻止快速解体。虽然肿胀程度很高，但没有一个斑块说明它们的性质有任何显著变化。
图1:所选配方的膨胀指数
所选配方的黏附时间和黏附强度见图2．的体外所选贴片的黏附时间在112±3.9 ~ 167±2.3 min之间。在整个研究期间，没有一个贴片从粘膜上脱落，这表明药物释放期间贴片在粘膜上保留所需的时间。的体外所选配方的黏附力在0.285 ~ 0.512 Kg.m.s-2范围内。以壳聚糖含量较高的FA42配方胶黏力最高。阳离子聚合物壳聚糖在黏膜表面具有很高的黏附强度。由HPMC和CP组成的贴片由于亲水性和肿胀，粘接强度下降。这削弱了聚合物基体的完整性，并导致膨胀层的侵蚀。增加的多孔表面允许外部流体扩散。使用的PEG-400贴片的高吸水率显示出由于聚合物和粘蛋白链在界面处的相互渗透增加而增加的黏附。
图2:所选配方的黏附时间和黏附强度
的在体外所选CBZ颊部贴片的释放情况见图3．在体外FB49在90 min后释放量最大，为99.9±1.0，其次为FB52 (105 min)、FA46 (135 min)、FA42 (150 min)和FB38 (150 min)。从在体外结果表明，与以PG为增塑剂制备的贴片相比，PEG-400制备的贴片具有最大的释放量。从壳聚糖- hpmc基质贴片中，卡波的存在比PVA增加了药物释放速率。药物释放速率可能与CP贴片中观察到的肿胀增加有关，这可能会削弱聚合物基质的完整性并导致肿胀层的侵蚀。最初，所有的贴片都显示出不稳定的药物释放，并不是理想的控制药物输送系统[11］．
图3:的在体外所选CBZ颊部贴片的发行
药物释放机理表明，FA42、FA46、FB38、FB49和FB52最符合Korsmeyer-Peppas模型。的表3显示R2，所选公式的k和n值。“n”的释放指数值表征了药物的转运机制，如表3．所有所选配方的n值均大于0.89，表明超情况II药物转运，即药物通过侵蚀聚合物链释放。
表3:药物释放动力学及机理
的结果体外从选定的斑块渗透CBZ (图4)说明药物是通过猪颊黏膜释放并渗透的，因此药物也会渗透到人的粘膜。两者之间有很好的相关性在体外药物释放和体外渗透的研究。FA42配方的R2分别为0.9987、FA46(0.999)、FB38(0.9991)、FB49(0.9977)和FB52 (0.9997 [12］．
图4:的体外所选CBZ颊部贴片的渗透性
所选配方(FB33)的FTIR光谱和XRD如图所示图5．经N-H拉伸、C- h拉伸、C=O拉伸和C=C拉伸后，在3602.53、3013.34、1678.87、1599.72和1497.57 cm-1处发现了CBZ的特征峰。从配方中获得的光谱表明，所有的主峰都在纯药物所需的波数附近。这证实了配方中药物的纯度和完整性。
图5:所选配方(FB49)的FTIR光谱和XRD分析
配方FB49的XRD图谱显示，与单个组分的粉末形态相比，FB49的衍射强度较低，峰数较少。这种变化表明结晶度的减少和无定形性质的增加。这可能是由于组分在配方基质中的溶解度增加。CBZ在13.52º(2θ)、15.73º(2θ)、25.34º(2θ)和27.77º(2θ)有明显的峰，表明该药在配方中以结晶态存在。
加速稳定性研究表明，贴片的药物含量在19.5±3.8 ~ 19.8±1.2 mg之间。贴片黏附时间110±2.6 ~ 167±2.0 min (表4)．在加速稳定性研究期间和结束时，测试的贴片显示出相似的药物含量、粘液粘附时间和表面ph值。在正常人类唾液中进行的稳定性研究显示，没有异常的颜色变化或质地变化。
表4:所选CBZ颊贴片的加速稳定性研究
开发卡马西平单向口腔贴片，通过避免肝脏首通代谢，提高生物利用度，从而减少代谢物依赖性药物不良反应。的在体外释放谱显示所制备的卡马西平贴片在规定的黏附时间内释放量最大，这表明所制备的新型卡马西平单向黏附颊贴片是一种潜在的卡马西平全身给药系统。结果表明，壳聚糖颊部贴片可成功作为首过代谢的CBZ颊部给药系统的载体。但在未来，这必须得到证实在活的有机体内研究。
