研究与评论在药学和制药雷竞技苹果下载科学
菜单e-ISSN: 2320 - 1215 p-ISSN: 2322 - 0112
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1制药学、RR药学院,班加罗尔560090,卡纳塔克邦,印度。
2斯里兰卡Venkateswara药学院Chittoor 517127年,印度安得拉邦。
4制药学,在药学院,班加罗尔560032,卡纳塔克邦,印度。
收到:26/08/2014接受:17/09/2014
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卡马西平的单向发布颊补丁(卡马西平)设计36配方中使用32个全因子设计。不同的亲水聚合物被用于制定连同chitosan-HPMC矩阵。准备补丁的厚度变化为0.3±0.10,0.5±0.15毫米之间。补丁的质量变化从142.4±0.22,160.2±0.13毫克。准备补丁的pH值在4.9±0.01,6.2±0.06。药物装载补丁的效率和18.1±0.5,19.8±0.1之间变化显示E188的耐折度。的36个配方,五个配方(FA42、FA46 FB38, FB49和FB52)显示E255的耐折度很高。这些补丁被选肿胀等进一步评估研究,体外mucoadhesion时间、体外mucoadhesive力量,体外药物释放,体外渗透,加速稳定性研究、DSC、红外光谱和x射线衍射光谱研究。肿胀的比例高到53±1.1 160分钟后FB49。按照以下顺序肿胀增加比例,FA42 < FB38 < FA46 < FB52 < FB49。选择颊补丁的体外mucoadhesion时间的范围是在112±3.9到167±3.1分钟。最高mucoadhesive力与配方FA42观察。 In vitro release revealed that formulation FB49 showed maximum release of 99.9% after 90 min and followed by FB52 (105 min), FA46 (135 min), FB38 and FA42 (150 min). CBZ permeation through the porcine buccal mucosa was investigated by using Franz diffusion cell. There was a good correlation between in vitro drug release and ex vivo permeation studies. The accelerated stability study of tested patches showed no significant change in drug content, mucoadhesion time and surface pH, observed in the beginning of the study.
Carbamazipine mucoadhesion,单向,猪颊粘膜
Transmucosal路线的药物输送提供明显的优势口周围的政府系统性药物输送。口腔给药途径提供了直接访问体循环通过颈静脉绕过第一遍肝代谢导致生物利用度高。颊路线有其他优点,如优秀的可访问性,酶活性很低,容易退出,设施包括渗透剂的配方和多功能性设计作为局部或全身性的多向或单向释放系统行动1]。卡马西平是一种广泛使用的首选药物治疗精神运动性癫痫和三叉神经痛。通常口服导致缓慢不规则的胃肠道的吸收在由于水溶性差的卡马西平(170毫克/升在24ºC)。血浆半衰期范围从18到60 h单剂口服后,从10到35 h在慢性治疗,口服后结果可怜的生物利用度(2]。卡马西平的特点是肝初步的影响由于其代谢的酶auto-induction。环氧卡马西平的生物转化卡马西平10、11可能启动药品不良反应像头晕、复视和轻型headedness。这可以克服绕过肝代谢转换第一通过新陈代谢。这种代谢物相关的副作用除了需要迅速的行动让卡马西平发展的一个潜在的候选人mucoadhesive颊补丁(3]。
卡马西平的礼物样品收到事务所Caplin制药有限公司,印度Puducherry。934年mucoadhesive聚合物壳聚糖、羧乙烯聚合物,羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇从西格玛化学品购买,班加罗尔,印度。增塑剂和其他化学品如丙二醇、聚乙二醇400和阿斯巴甜是购自SD精细化学有限公司、印度班加罗尔。双轴取向聚丙烯(BOPP)薄膜是由Pidilite®,印度。模拟唾液准备使用缓冲溶液(pH值6.8)含有氯化钠(2.34 g),二水氯化钙(0.167 g),磷酸二氢钾(1.632克)和0.2 M氢氧化钠给pH值6.2,1升蒸馏水。
卡马西平的颊补丁是由溶剂铸造技术使用聚四氟乙烯涂层培养皿。最初设计的配方是32完整的阶乘设计(IBM®SPSS统计版20)。两种不同的聚合物组合CH / HPMC / PVA和CH / HPMC / CP配方中使用了(表1)。
表1:卡马西平组成颊补丁
(米/ V) 2%壳聚糖溶解在10毫升的4% (m / V)柠檬酸在偶尔搅拌12小时。由此产生的粘性壳聚糖的解决方案是通过纱布过滤除去不溶性碎片和悬浮颗粒。聚合物的水性分散体是由混合2% w / v解决CH和HPMC和1% w / v PVA溶液或CP在蒸馏水。聚合物的混合物(30毫升)在不同比例均质5毫升的卡马西平溶解在乙醇(相当于20毫克每3厘米补丁)和2毫升的增塑剂(PG / 400)挂钩。最后分散均质2 h,然后气泡自由表面明显的解决方案是做过专门制造聚四氟乙烯涂层培养皿(直径9.2厘米)。倒漏斗是放置在培养皿中,以避免突然蒸发。补丁是在室温下干燥5 h在水平表面,进一步干燥热风烤箱在50°C 48 h。干补丁被小心翼翼地取出来检查发现缺陷,切成3厘米直径补丁(相当于20毫克的卡马西平)。补丁被粘贴一边转换成单向释放与水不透水层支持(Pidilite®BOPP薄膜)。补丁覆盖在一个铝箔和保存在干燥器在控制温度为进一步研究[4]。
颊补丁(3厘米),而不选择BOPP薄膜随机从每个配方及其厚度测量单独使用数字游标卡尺。三个决定报道的平均值。
质量一致性准备颊补丁被单独称重测量三个随机选择的补丁(没有BOPP薄膜)从每个配方使用电子天平。结果是铰接的平均三个决定。
耐折度测量不支持膜通过折叠一块在同一个地方几次直到打破或开发可见裂缝或承受折叠250倍而不破坏。平均三个决定报道的4,5]。
三个补丁分别溶解在100毫升模拟唾液pH值(6.2)和酒精的混合物(80:20),然后通过醋酸纤维素膜过滤(0.45μm)。药物的数量确定在λspectrophotometrically max 285海里(Shimadzu1800、日本)。测定结果的平均值6]。
表面的pH值补丁决心为了调查可能的刺激在现场的应用由于pH值的补丁。Bottenberg等采用的方法被用来确定一个联合玻璃电极表面博士是用于此目的。每部电影被允许膨胀通过保持接触1毫升的去离子水(pH值6.5)在室温下2小时,和pH值的玻璃电极雷竞技网页版接触表面的电影和通过允许平衡1分钟。实验进行了一式三份,平均值报告(4]。
每个配方的三部电影进行了测试。后确定的初始重量补丁没有BOPP膜(W0)支持,样品表面被允许膨胀2% w / V琼脂板准备在模拟唾液pH值6.2。然后是保持在一个孵化器在37°C。肿胀的补丁(Wt)测量的重量(n = 3)按预定时间间隔160分钟。肿胀的百分比(% S)是计算使用以下方程(4]:
Wt在哪里肿补丁在时间t的重量,
我们是初始重量的补丁在t = 0
的体外使用USP解体装置mucoadhesion时间确定。模拟的烧杯充满了800毫升唾液pH值6.2维持在37±1°C。猪颊粘膜的片段,每一个3厘米长,粘在玻璃表面板,当时垂直连接到设备的轴。颊补丁(3厘米直径)在一个表面水化使用模拟唾液pH值6.2和水化膜表面被带进接触粘膜。雷竞技网页版玻璃板垂直固定在装置,可以上下移动的速度每分钟25周期。补丁是完全沉浸在最低点的缓冲溶液和完全在最高点。所需的时间完成侵蚀或超然的电影从黏膜表面记录三个决定的(平均)(8]。
猪颊粘膜仔细切除,结缔组织和脂肪组织分离,用盐水洗净。Mucoadhesive补丁强度测量在修改物理平衡组装。新鲜猪颊粘膜被切成3厘米长块,用模拟唾液pH值6.2。3厘米2猪颊粘膜表面粘是一个干燥的玻璃培养皿。粘膜表面被面临向外。模拟的培养皿滋润2毫升唾液pH值6.2。右侧锅取代平衡水平的玻璃盘固定一块颊的3厘米直径的一面。两个锅的平衡是平衡盘左边有足够的重量。5的重量通用(w1)从左边锅,这降低了锅以及粘膜补丁。平衡是保持联系在这个位置上5分钟。然后离开锅的重雷竞技网页版量逐渐增加直到mucoadhesion优惠(w2)。 The difference in weight (w2 - w1) was measured as mucoadhesive strength. By applying this value in the following equation, mucoadhesive force (kg.m.s-2) was calculated [5]:
在这里,重力加速度9.8毫秒2。
USP二十三2型旋转桨溶解装置(Electrolab EDT-08Lx)是用于研究药物释放颊补丁。解散媒体由100毫升乙醇和模拟唾液混合解决方案(pH值6.2)(20:80)。的在体外药物释放研究是在37±1°C,旋转速度为50 rpm。颊补丁的一边是附着在玻璃盘cyanoacrylate胶粘剂。阀瓣底部被溶解罐的面临颊补丁上行。样本(2毫升)撤回在预先确定的时间间隔,取而代之的是prewarmed新鲜培养基。0.45样本过滤μm过滤和化验UV - spectrophotometrically 285海里。三个决定报道的平均值9]。
的机制在体外药物释放是由合适的发布数据的各种动力学方程如zeroorder、一阶,Higuchi, Korsmeyer-Peppas和发现的R2值发布概要文件对应于每个模型。
的体外卡马西平的颊渗透研究猪颊粘膜进行使用修改后的弗朗茨类型玻璃扩散细胞在37±1°C。猪颊粘膜内使用来自于一位当地屠宰场和2 h的屠杀。颊粘膜被放置安装供体和受体之间的隔间外表面光滑的粘膜向捐赠者隔间。颊补丁是放置在粘膜和隔间夹在一起。供体间充满了1毫升的模拟唾液(pH值6.2)。受体间(200毫升容量)充满了磷酸盐缓冲剂(pH值7.4)和酒精的混合物(80:20)渗透介质,避免饱和卡马西平的媒介,和受体间的流体动力学是由搅拌磁珠在50岁rpm。在预定的时间间隔,1毫升样品被撤回和分析。实验进行了一式三份,平均值报告(10]。
补丁被放置在一个玻璃小瓶包装铝箔和保存在一个潮湿箱保持在40±0.5°C和75±5% RH 6月。外观和药物内容的变化,pH值和表面体外mucoadhesion时间所有的配方进行评估后1,2,3,4,6个月的间隔。收集的数据的意思是三个决定。选择颊补丁的稳定性是决定自然人类的唾液收集健康成人志愿者年龄在35至40年的异性。补丁被放置在单独的培养皿中包含5毫升的人类唾液和保存在一个孵化器维持在37±0.2°C 12小时。
傅里叶变换红外(FTIR)光谱选择卡马西平颊片配方(存储在40±2 oc / 2个月75%±5% RH)被溴化钾片记录方法。和相同的样品配方受到x射线衍射(XRD)研究。粉末x射线衍射模式研究(Anton洼地,TTK 450衍射仪、奥地利)了解药物和聚合物的物理形式在配方中使用。x射线发生器被设定为40 35 kv和马,在2θ几何配置。
36配方颊补丁卡马西平的准备使用32全因子设计使用mucoadhesive聚合物CH / HPMC / PVA和CH / HPMC / CP。丙二醇或挂钩400被用作增塑剂。补丁是特征的厚度、耐折度、质量均匀性,药物含量均匀度,表面的pH值、肿胀和百分比mucoadhesive属性(表2)。
表2:理化特征的颊卡马西平的补丁
薄膜厚度是观察到的范围为0.3±0.10,0.5±0.15毫米和大规模的3厘米直径补丁范围从142.4±0.22,160.2±0.13毫克。
药物含量均匀度的结果表明,药物均匀分散。补丁显示足够的药量之间不同的18.1±0.5,19.8±0.1毫克每3厘米直径的补丁。
准备补丁的pH值略酸性和介于4.9±0.01,6.2±0.06之间,这可能是由于柠檬酸用于溶解壳聚糖的配方。但这酸度范围接近唾液和没有粘膜刺激的预期。
36个配方,五个配方(FA42、FA46 FB38, FB49和FB52)显示高耐折度˃255。这些补丁被选为进一步评价等比例的肿胀,mucoadhesion和药物释放研究。
按照以下顺序肿胀比例增加,FA42 < FB38 < FA46 < FB52 < FB49。肿胀的亲水聚合物的差异可能是由于不同的电阻矩阵网络结构的水分子的运动。据报道,聚合物的膨胀特性是其mucoadhesive实力的基础。弱者粘连发生肿胀后立即启动但mucoadhesion强度的增加与某一点的水化程度。但随着水化结果骤降粘合强度由于聚合物粘膜十字路口解开纠结。补丁的速率和肿胀的程度影响mucoadhesion以及药物释放速率的补丁。图1在模拟显示的百分比肿胀补丁唾液溶液pH值6.2。观察更高比例的肿胀与配方含有HPMC和CP更高比例(FB52, FB49, FA46)。肿胀的比例高到53±1.1 FB49后160分钟。包含补丁的增塑剂挂钩400显示增加水吸收和肿胀而丙二醇。CH和PVA在配方减少肿胀的速率和程度。肿胀可能促进更多的药物释放的增加但由于增加扩散路径的速度释放可能会被推迟。然而周围的厚层形成肿胀补丁矩阵可以预防快速瓦解。尽管肿胀非常高,所有的补丁说明任何重大变化他们的本性。
图1:肿胀指数选择的配方
mucoadhesion时间和mucoadhesive显示了所选配方的力量图2。的体外mucoadhesion时间选择补丁之间的远程112±3.9到167±2.3分钟。没有一个补丁从粘膜膜分离在整个研究期间,这表示所需的时间保持粘膜上的补丁在药物释放膜。的体外mucoadhesive选定的配方在0.285到0.512 Kg.m.s-2的范围。观察最高mucoadhesive力与配方中含有壳聚糖FA42更高的比例。阳离子聚合物壳聚糖的存在显示粘膜表面mucoadhesive强度很高。减少mucoadhesive强度观察补丁由HPMC和CP由于亲水性和肿胀。这削弱了聚合物基质的完整性,导致侵蚀层肿胀。增加多孔表面允许外部流体的扩散。高水吸收的peg - 400使用补丁显示增加mucoadhesion由于增加聚合物的渗透和粘蛋白链的接口。
图2:Mucoadhesion时间和mucoadhesive所选配方的力量
的在体外选定的卡马西平颊补丁版本的说明图3。在体外发布显示,配方FB49显示最大释放90分钟后99.9±1.0,其次是FB52(105分钟),FA46(135分钟),FA42(150分钟)和FB38(150分钟)。从在体外释放的研究得出结论,peg - 400的补丁准备显示最大释放而准备与PG增塑剂与补丁。羧乙烯聚合物的存在增加了药物释放率比PVA chitosan-HPMC矩阵补丁。药物释放率可能与增加肿胀在CP补丁可能削弱聚合物基质的完整性,导致侵蚀层肿胀。最初所有的补丁显示一个不稳定的药物释放和不理想的控制药物输送系统(11]。
图3:的在体外选择版本的卡马西平颊补丁
药物释放的机理表明,配方FA42, FA46, FB38 FB49和FB52最佳Korsmeyer-Peppas模型。的表3显示,R2k和n值的选定的配方。“n”的释放指数价值特征描述的传输机制的药物表3。所有选定配方n的值大于0.89,表明超级例II药物运输是指药物释放高分子链的侵蚀。
表3:药物释放和动力学机制
的结果体外从选择补丁渗透的卡马西平(图4)表明,药物释放和渗透通过猪颊粘膜,因此也会通过人体粘膜渗透膜。有良好的相关性在体外药物释放和体外渗透的研究。制定FA42 R2为0.9987,FA46 (0.999), FB38 (0.9991), FB49(0.9977)和FB52 (0.9997 [12]。
图4:的体外渗透所选的卡马西平颊补丁
红外光谱和x射线衍射的选定的配方(FB33)所示图5。卡马西平的配方FB49显示特性的光谱峰值为3602.53,3013.34,1678.87,1599.72和1497.57 cm - 1记录由于h,碳氢键,C = O和C = C分别延伸。从配方获得光谱显示周围山峰原则处于或必要的波数纯药物。这证实了纯度和完整性的药物配方。
图5:红外光谱和x射线衍射的选择配方(FB49)
XRD的配方模式FB49显示强度和减少数量的峰值低于单个组件的粉末形式。这种变化表明降低结晶度,增加非晶的本性。这可能是由于配方中的溶解度增加组件矩阵。卡马西平的独特的峰值13.52º(2θ),15.73º(2θ),25.34º(2θ)和27.77º(2θ)显示,配方中的药物在结晶状态存在。
加速稳定性研究表明,药物的内容补丁范围之间19.5±3.8,19.8±1.2毫克。Mucoadhesion补丁的时间显示110±2.6至167±2.0分钟(表4)。期间和结束时加速稳定性研究测试补丁显示出类似的药物含量,mucoadhesion博士时间和表面稳定性研究在正常人类唾液丝毫没有异常的颜色变化或纹理的变化。
表4:加速稳定性研究选择卡马西平颊补丁
单向mucoadhesive颊补丁的卡马西平是提高生物利用度,避免肝首先通过代谢,从而减少代谢物依赖药物不良作用。的在体外发布概要文件陶醉,最大数量的卡马西平mucoadhesion指定期限内从准备发布的补丁,这表明准备小说单向mucoadhesive颊补丁卡马西平是一个潜在的药物输送系统的系统性的卡马西平交付。它可以得出这样的结论:壳聚糖颊胶布可以成功地用作载体在颊卡马西平药物输送系统进行初步的新陈代谢。但在未来这已被证实在活的有机体内研究。
