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ISSN: 2321 - 6212

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壳聚糖/聚(γ-glutamic酸)聚电解质复合物:从生物分子自我组装应用程序交付和再生医学

巴博萨马1,2,4*安图内斯,JC1,2,3和Goncalves RM1,2,4

1皇家研究院Investigacao e Inovacao em Saude大学波尔图,Rua阿尔弗雷多·艾伦,208年,4200 - 135年的波尔图,葡萄牙

2INEB-Instituto de基于Engenharia大学波尔图,Rua阿尔弗雷多·艾伦,208年,4200 - 135年的波尔图,葡萄牙

3Faculdade de Engenharia大学波尔图,Rua博士罗伯特·弗里亚斯s / n, 4200 - 465年的波尔图,葡萄牙

4ICBAS-Instituto de Ciencias基于亚伯萨拉萨尔大学波尔图,Rua德豪尔赫Viterbo费雷拉228年,4050 - 313年的波尔图,葡萄牙

*通讯作者:
巴博萨马
Rua阿尔弗雷多·艾伦,208,4200 - 135年的波尔图,葡萄牙
电话:+ 351 220 408 803
电子邮件:mbarbosa@ineb.up.pt

收到的日期:29/08/2016;接受日期:15/09/2016;发布日期:25/09/2016

DOI: 10.4172 / 2321 - 6212.1000153

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文摘

身体上包裹聚电解质(PE)复合物(胸大肌)广泛用于不同的目的。混合解决方案压电陶瓷电荷相反PEs导致自发形成的分散体(复杂的团聚体)的共聚体复合体由静电相互作用。组装的聚(γ-glutamic酸)(γ-PGA)和壳聚糖(Ch)佩奇提供了一个简单和灵活的技术在组织工程的生物分子。最近γ-PGA阴离子聚合物,探索但有趣的生物学性质,即nonimmunogenicity和体内生物降解性成glutamatic酸单元。其结合阳离子聚合物,即Ch,调查也越来越多。佩奇的形成,即不同的体系结构,以及详细功能的生物医学应用Ch /γ-PGA佩奇的输送系统和介质组织再生研究进展。除了文献概况Ch /γ-PGA佩奇的应用程序,使用的主要挑战Ch /γ-PGA佩奇和最有前途的这些结构在再生医学中的应用。

关键字

聚电解质复合物,保利(γ-谷氨酸)壳聚糖、再生医学、交付系统

介绍

更高级的和功能性生物材料的发展是一个持续的挑战在过去数十年对全世界成千上万的病人的利益需要处理生物材料疗法。单个聚合物的能力应对pH值的变化、温度、电场或磁场,在一起的可能性,结合不同的聚合物,主要采用这一策略是在(1- - - - - -4]。

聚电解质(PE)复合物(胸大肌)尤为关注,尤其是在运载系统的生物分子(2- - - - - -5]。pH值系统能够应对动态环境是特别感兴趣的应用程序在不同位置的身体健康或患病期间展品实质性的pH值变化状态(2]。胸大肌有能力改善内在属性显示每个PE(例如cytocompatibility和亲水性6- - - - - -10]),提高批量属性(如机械性能(11,12]),并提供系统增加功能(例如pH-responsiveness [13- - - - - -17),较高的加载效率(13,18)和有效性(9,18])。

壳聚糖(Ch)已经被研究最多的PEs之一。Ch的化学结构类似于人类多糖存在于众多组织的细胞外基质蛋白聚糖。Ch是唯一的天然阳离子多糖(GAG)模拟1,19- - - - - -21),容易分子识别由活细胞或组织。这对核酸是一种有效的运载工具,绑定与带负电荷的生物分子,和用于基因治疗22- - - - - -25]。此外,阳离子聚合物,Ch可以结合阴离子聚合物。

保利(γ-glutamic酸(γ-PGA)是一种最立约人阴离子PEs,高度由于non-immunogenic行为(26-28)和生物降解性谷氨酸残基(29日,30.]。谷氨酸是被称为主要的兴奋性神经递质在中枢神经系统,作为突触发射机,和影响神经元兴奋性突触结构和功能,在开发过程中神经元迁移和神经可行性(31日- - - - - -35]。它也出现在其他组织和器官,特别是在non-neuronal组织如骨骼,胰腺、皮肤和软骨(31日,33- - - - - -36),在其正常功能的重要作用,虽然还没有完全理解。γ-PGA,保利(氨基酸)由谷氨酸单体(29日,30.,37,38),可能参与类似的过程。

Ch /γ-PGA佩奇似乎前途与越来越多的引用文献中,但缺乏系统化的信息。因此,本文旨在介绍压电陶瓷的过程中形成不同的体系结构,以及当前状态的Ch /γ-PGA佩奇及其应用领域的药物输送和再生医学。在这个范围内,我们希望确定的主要挑战Ch /γ-PGA佩奇申请组织再生。

壳聚糖(Ch)和聚(γ-GLUTAMIC酸(γ-PGA)聚合电解质(PEs)

聚电解质(PE)这个术语被用来分类与带电聚合物大分子或计费组当溶解在极性溶剂(主要是水)(39,40]。当一个体育电离之后,它产生macroion抗衡离子在水溶液39]。可以命名的macroion聚阳离子(带正电的PE)或聚阴离子(带负电荷的PE) [40]。表1强调一些最研究了PEs,从天然或合成的起源。

表1。天然和合成聚阳离子聚阴离子,用于聚电解质复合物(压电)组装41- - - - - -48]。

自然 合成
聚阳离子 Ch、上校、明胶、锁相环、精氨酸、淀粉。 聚(乙烯亚胺)、聚烯丙胺盐酸盐),PDADMAC,聚(乙烯基吡咯烷酮),聚(amidoamine),聚(丙烯酰胺N-isopropyl),聚(2 -(二甲胺基)甲基丙烯酸乙酯),聚(2 - (diisopropylamino)甲基丙烯酸乙酯)。
聚阴离子 哈,硫酸软骨素,PGA、硫酸纤维素、海藻酸、果胶、肝素、粘蛋白、DNA、保利(天冬氨酸),硫酸葡聚糖,CMC, GG。 聚(丙烯酸),聚(苯乙烯磺酸盐),聚(乙烯基硫酸),聚(甲基丙烯酸)。

特别是,Ch是多糖和线性共聚物通过ß-1葡萄糖胺和N-acetylglucosamine单元连接,连杆(41- - - - - -51]。另一方面,γ-PGA是保利(氨基酸)由D -和L-glutamic酸残留由肽键连接(29日,37]。PEs都在图1。

material-sciences-structure

图1:化学结构的分子单位Ch (A)和γ-PGA (B)。

c .作曲者是第一个在1859年确定Ch (52,53]。Ch主要是通过具有几丁质在碱性条件下(20.,54- - - - - -56]。甲壳素是自然界中丰富(外骨骼的主要结构部件的虾、螃蟹和龙虾和鱿鱼笔作为一个相当于胶原蛋白,在较小的数量和现在一些真菌和酵母和植物的细胞壁的纤维素)(20.,54,56- - - - - -58]。当乙酰化作用的程度(DA,摩尔分数对单位)低于约50%,聚合物称为Ch (58]。Ch的分子量(Mw)和DA是其主要结构参数影响聚合物作为生物材料的整体行为1,59]。Ch溶于几乎所有稀释酸性水溶液,不溶于水,浓酸、碱、酒精、丙酮和常见的有机溶剂。解散发生质子化作用的伯胺(- nh2) D-glucosamine分子单元组20.,54,56,59,60]。这些胺组成为质子化了的,和聚合物的行为作为一个体育61年,62年]。PE, Ch已经广泛筛选与其他聚合物形成复合物的能力,特别是通过静电相互作用[1,20.,50,57,63年]。

Ch已经广泛地描述了一个大范围的生物医学应用程序(1,20.,53,55,64年- - - - - -66年在许多结构和形式[],51:2 d电影[67年- - - - - -70年],PEM电影[71年- - - - - -74年)或纳米表面(75年];小型粒子像纳米颗粒76年- - - - - -80年],微粒[81年- - - - - -83年)或PEM微- (84年- - - - - -86年]或nanocapsules [87年- - - - - -89年];和三维多孔结构,如海绵(90年- - - - - -95年),纤维网格(96年- - - - - -101年),或凝胶102年- - - - - -106年),单独或结合其他分子。生物降解性和生物相容性等参数尤为重要。Ch可以降解酶,通过糖类手段,重组方法和物理方法如电磁辐射和声波降解法(57,60,107年]。在人类中,在活的有机体内Ch退化被认为是主要是由于溶菌酶的活性(存在于关节软骨,肝、等离子体、唾液、眼泪和牛奶108年])和细菌几丁质(甲壳素)消化酶(如酶以及)已确定在人体组织的胃肠道和肺部54,107年,109年,110年]。这些酶水解葡萄糖胺和乙酰化残留,导致肾清除率(聚合物侵蚀到合适的大小19,50,58,107年]。Ch另外一直被视为无毒和生物相容的聚合物1,55,56,111年]。Ch及其衍生物也被测试成功地对许多细胞类型(54]。此外,它是通过设备和放射卫生中心(CDRH)的美国食品和药物管理局(FDA)作为伤口敷料材料(局部用途)61年]。Ch也已被证明能够拥有mucoadhesive [112年,113年],chemoattractive [114年- - - - - -117年],止痛剂[118年)、抗菌和抗真菌119年- - - - - -121年],和止血性能[122年,123年)(等)。

另一方面,γ-PGA首先被伊万诺维奇和布鲁克纳(124年]1937年,作为炭疽杆菌的唯一组成表面胶囊,并释放到介质细菌细胞裂解。后发现,γ-PGA被发现在几个芽孢杆菌菌株的生长介质作为发酵的一个细胞外的产品(29日,125年]。γ-PGA可以以其Mw分布、D - L-glutamic酸单体的比例和羧基(或γ)从事肽键(29日]。γ-PGA溶于水(30.];在酸性溶液中,羧基组γ-PGA成为deprotonated [126年,127年)和聚合物也可以探索体育。PE,γ-PGA被一些研究对象有关的能力与其他聚合物形成复合物,即通过静电相互作用[8,128年- - - - - -132年]。

γ-PGA的情况下,其潜在的生物医学应用程序一直在探索低于Ch (29日,30.,133年,134年]。不过,γ-PGA被处理的形式2 d电影[135年,136年),或PEM的电影71年,131年,137年];小型粒子像纳米颗粒128年,138年- - - - - -142年],微粒[143年,144年]或PEM nanocapsules [129年];和三维多孔结构,如海绵(7,8,11,12,145年146),纤维网格(147年- - - - - -151年),或凝胶152年- - - - - -158年),特别是在结合其他分子。γ-PGA可以通过长时间暴露于化学退化的一个极端的pH值在高温下,身体通过超声波辐照、或酶(29日]。γ-PGA产生细菌,endo-γ-glutamylpeptidase exo-γ-glutamyl-peptidase是这两种类型的酶,可以降低γ-PGA。在哺乳动物中,γ-PGA也被报道的存在(159年];假设这个聚合物可生化降解成谷氨酸残基在活的有机体内(29日]。γ-PGA non-immunogenicity特性已经证明了重复聚合物注射后缺乏免疫反应(26- - - - - -28),加强事实已发现当γ-PGA证明面具危险病原体炭疽杆菌的免疫监视主机(26,160年- - - - - -162年]。后来,γ-PGA及其衍生物成功地通过了测试在不同形状和一些细胞系(6- - - - - -8,139年,145年,148年,155年,163年),和主细胞(164年,165年]。此外,由于γ-PGA食用,它通常被认为是安全的(26,30.,160年,166年]。

栓塞形成后症状(PEs)的自组装和静电络合

自组装是一个自发的多个组件协会为更大的实体(167年- - - - - -171年]。它的概念可以开明如下:“装配”意味着“放在一起或构建”和“自我”意味着“没有外界的帮助或自己”。驱动器组装的“自我”(是)装配对象之间的交互(s) (172年]。这个过程可以发生在任何规模,从纳米和微米尺度到宏观维度(173年,174年]。自组装是自然界中最普遍的过程171年,175年- - - - - -178年在许多生物系统),活在当下。经典的例子包括烟草花叶病毒的分级自组装棒状结构(179年- - - - - -181年),磷脂形成细胞的细胞膜和细胞器127年,182年- - - - - -184年),脱氧核糖核酸(DNA)自补双螺旋退火127年,185年),和蛋白质聚合形成结缔组织的细胞外基质(ECM),即纤连蛋白和胶原蛋白186年- - - - - -189年]。轴承装配对象背后的自组装是活跃的建筑单位识别信息,从而能够相互认识。如果组装发生在多个阶段,构件可以在每个不同的阶段(168年,190年]。

自组装过程依赖于非共价相互作用的作用(或弱,可逆的共价相互作用)之间的构建块,基本组装成更大,热力学稳定的结构。吸引力和排斥力的平衡应为了获得稳定的自组装结构(168年,191年,192年]。自组装背后最描述力量理解范德华力(包括氢键),疏水相互作用,静电力量,磁相互作用,芳香堆积,metal-ligand债券和/或熵的影响(图2)(169年,171年,172年,191年,193年,194年]。

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图2:部队参与自组装。(一)范德华力;(b) H-bond之间的氢键供体和H-bond受体;(c)之间的静电相互作用在相反的位置,或者有可能带电的物种;(d)磁相互作用在磁场(H);(e)芳香与面对面或edge-to-face交互叠加;(f) metal-ligand可溶性金属之间的绑定(M)和有机配体受体中心捐助者(X, Y);和(g)的影响,即疏水作用(疏水部分两亲性分离对象从水分子),隔离效果(增加空间斥力)或耗尽力量(由更小的微粒或溶剂分子)。图改编自[171年,190年,191年,195年- - - - - -202年]。

静电力量提供了一个较低的债券类型要求的方向性和电荷相反官能团之间的距离(它有最小的空间需求的所有化学键(195年- - - - - -203年),除了形成的多中心键的可能性(204年]。此外,这些相互作用的规模大小和长度可以调节,即通过选择溶剂(如介电常数)和/或浓度和化学性质(例如,大小和价)周围带电的同行(191年]。静电自组装是一种简单、可靠、廉价和多才多艺的例子,已知的自组装过程;因此,许多研究的主题直到现在(41,173年,191年,203年,205年- - - - - -209年]。

许多积木-双(脂质和表面活性剂)(210年,211年),聚合物(212年- - - - - -214年)共聚物(215年- - - - - -217年),功能分子/高分子(聚(氨基酸)218年),肽(219年)、蛋白质(220年,221年)和DNA (222年,223年]),纳米粒子(来自生物起源——带电病毒(224年]-无机磁性,金银(225年- - - - - -228年))——已经被静电相互作用组装(199年,207年,209年]。虽然不完整,这个列表展示了积木,可以使用的多样性。取得了自组装的形状不同,由于引起的所有交互对象的几何图形(168年:二维(2 d)电影,小型粒子或三维(3 d)结构168年,199年,207年,209年,229年]。这样的轮廓表示的例子图3。

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图3:自组装实体获得电荷相反自组装对象。2 d电影:阳离子聚赖氨酸(PLL)和阴离子透明质酸(HA)交替沉积在平面基板上;平面和曲面的黄金基质(NMe3+-terminatedor,有限公司2——终止自组装单层膜(SAMs)),涂上了金色PO3H——终止磁盘。小型颗粒:纳米颗粒组成的嵌段共聚物聚(环氧乙烷)210年-b-poly(叔丁基甲基丙烯酸酯)97年溴化(PEO-b-PMA)和电荷相反表面活性剂hexadecyltrimethylammonium (HTAB);和中空层(LbL)胶囊含有阳离子聚合物聚(氯化diallyldimethylammonium) (PDADMAC)和阴离子二氧化硅纳米颗粒(SiO2)。三维结构:冻干支架由阳离子壳聚糖(Ch)和阴离子聚(γ-glutamic酸)(γ-PGA)和羧甲基纤维素(CMC);和超细纤维含有阳离子Ch和阴离子结冷胶(GG)。图改编自[212230 - 235]。

佩奇在溶液中

在溶液中分子相互聚合(236年]。一般来说,两个中性聚合物的混合物与相同/相似的电荷密度(PEs)在溶液中存在热力学不相容,与相分离的聚合物concentra增加时发生和形成的不同阶段成为丰富的组件。然而,当PEs相反电荷,它们之间建立了静电相互作用。当发生相分离时,两个聚合物阶段变得丰富而另一只由溶剂(237年]。因此,相分离导致宏观相分离,或在高分子复合物238年]。

Bungenberg德容(236年,238年)是第一个脉冲涡流形成解决方案建议,明胶和阿拉伯胶之间,通过观察最新的提到的现象。这样的相分离发生被命名为“复杂凝聚”,和聚合物凝聚液相“复杂的团聚体”(236年]。因此,复杂的凝聚是自发过程,导致大分子的聚合或胶粒的形成静电引力的作用下(239年,240年]。Fuoss [241年- - - - - -243年,迈克尔40,208年,244年,245年],Kabanov [246年- - - - - -248年],Tsuchida [236年,249年,250年]和Dautzenberg [215年,251年- - - - - -253年)等(236年),作为该方法的研究与PEs的解决方案,和胶体的水平。混合解决方案的聚阳离子和聚阴离子导致自发形成的涡流分散体(复杂的团聚体)的共聚体复合物(236年,254年,255年]。

佩奇在2 d: PE自组装成多层(到聚合物)

叠层(LbL)自组装的技术被认为是最完善的自底向上的装配方法,薄膜淀积(41],广泛用于二维压电陶瓷的形成。通过这种方法,可以自组装PEs顺序吸附多种薄聚离子电影从水溶液到带电固体基质,形成体育多层(到聚合物)(图3)(170年,203年,213年,256年]。

多层地层是首先提出了科克兰德(257年)和il (258年)在1965 - 1966年(41,209年,259年]。他们首次描述带电粒子的吸附层的形成解决方案,积极的交替沉积和带负电荷的胶体粒子,如二氧化硅和氧化铝。然而,il[258]表明一种证明一个多层结构的存在利用反射的光在每一层。不过,科克兰德专利系统在1970 - 1984年(260年,261年]。1980年(262年),1982263年),1984264年)和1990年(265年)其他研究人员开始显示多层膜组装基于每一步沉积后电荷逆转。1991年,Decher和香港(210年,266年]分析了多层膜的厚度由阴离子和阳离子双极双性,建议使用PEs的PEM形成足够集中PE水解决方案。层数35岁至39岁的实现,与相应的170和151纳米的厚度,计算通过小角x射线散射。

无论如何,只有1992年,PEM PEs之间通过静电作用形成专门报道(213年]。PEM的电影100年连续交替层组装(203年,213年]。通过这种新技术,固体基质表面带正电的平面(使硅烷化aminopropylsilanized熔凝石英或矽单晶基片)沉浸在这样一个解决方案包含一个阴离子PE(聚(苯乙烯磺酸盐))和单层聚阴离子的吸附(213年]。自吸附在相对高浓度的PE,大量的离子残留仍暴露在界面与表面电荷的解决方案,从而有效地逆转。在纯水冲洗后,底物被沉浸在解决方案包含一个阳离子聚乙烯(poly-4-vinylbenzyl - (N, N-diethyl-N-methyl)碘化铵)。再次,单层吸附,恢复原来的表面电荷。通过重复这两个步骤以循环的方式,交替多层组件的聚合物对。膜厚度和层数的线性增加。在技术上是可行的,计算PEM厚度为42.5 nm的39层沉积由PE对聚(苯乙烯磺酸盐)和聚(烯丙胺盐酸盐)213年]。这个过程是由分层技术设计(LbL)沉积Decher和他的同事203年,213年]。从那时起,通过静电相互作用通过LbL沉积表面改性技术获得了运动。这种技术为代表的适应图4。

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图4:(a)的聚合物分子单位使用的聚电解质多层(PEM)积累:Ch(左),聚阳离子,和γ-PGA(右)作为聚阴离子。(b)简化分子的照片前两个沉积步骤,说明薄膜沉积开始带正电的表面。抗衡离子。聚离子构象和层是忽略了混合在一起。(c)叠层(LbL)沉积过程的示意图,通过水平浸入式,使用金色涂布硅片作为基质,与Ch薄膜涂层,通过旋转涂布。步骤1和3代表γ-PGA的吸附和Ch,分别。步骤2和4是中间与缓冲溶液冲洗。如此循环口供,最简单的多层膜结构。图从[71]允许转载。

与带正电的平面固体基质表面浸在含有阴离子溶液PE和单层聚阴离子的吸附或步骤(步骤1)。由于吸附是在相对高浓度的PE,大量的离子组仍需面对的接口解决方案,因此,表面电荷恰好相反。冲洗后在缓冲溶液(或纯净水)基质浸在含有阳离子聚乙烯的解决方案。又一个单层吸附,但现在恢复初始表面电荷(步骤3和步骤B)。这四个步骤的基本建设序列最简单的电影架构(a / B) n,因为循环的方式通过重复步骤(a, B, a, B,…),交替多层组装得到的聚合物(213年]。详细,LbL镀膜需要一个坚实的支持轴承最小表面电荷来初始化装配过程。如果不是固有的,衬底表面电荷可由化学或物理的修改。亲水清洗玻璃、石英、硅晶片,云母,金色涂布支持是最常用的材料。他们通常选择根据他们的便利为特定分析方法(209年,256年,267年]。每一层的结构和性质的体育通常是独立使用的衬底几沉积周期后,被然后由各自的聚阴离子的选择/聚阳离子对和沉积条件(259年]。Self-repulsion已经沉积了一层也应该发生,调整分子构象和底层顺向的灵活性,并进一步促进体育沉积(170年,267年]。层混合物,由内在电荷补偿(268年],也频繁[170年,267年]。

几个重要的参数影响到聚合物形成为每个PEM和需要优化。它们包括:衬底预处理,PEs的性质、浓度和温度的解决方案、溶剂、盐类型和离子强度、pH值、浸渍时间、洗涤时间,搅拌在吸附或冲洗,干燥步骤,和环境条件,如温度和湿度的周围的空气209年,256年,267年,269年,270年]。

通过LbL PEM形成自组装技术的主要优势来源于:我)它的简单,因为不需要复杂的设备的累积(合适的衬底,容器(s)兼容使用的材料和基板处理工具(209年]);ii)每个吸附步骤相对比较快(一般10 - 20分钟/吸附步骤,但可以1分钟和1 h之间由于PE吸附动力学(221年,231年,256年,269年,271年,272年]);3)低成本(170年,273年,274年];(四)符合工业生产方法(231年,275年];v)容易积聚(231年,256年,267年];(六)的可能性,引入不同的分子(203年,209年,256年,259年,276年),多层在编程序列,添加新功能(170年,231年,275年,276年];七)控制在纳米级压电陶瓷结构的可能性,通过选择衬底和构建块,分层序列,实验条件和影响参数(203年,231年,256年];八世)缺乏必要的辅助分子,如催化剂或initi ator,启动反应(通常在水溶液),代表的主要优势共价交联网络,有利于生物相容性从而避免净化前政府(1]。

到聚合物的主要局限性包括:模糊nano-assemblies i),来自于混合结构制作LbL技术(170年,203年];(二)法制备聚合物链的取向或结合在给定层可能很难控制208年,269年,277年- - - - - -279年];3)长时间浸在生物材料可以容易变性或光褪色;之前的解决方案或iv)最终污染的分层方案(209年]。

到聚合物不仅可以构建在平面基板上,而且在基板上不同的形状,如蛋白质聚集,酶晶体、胶粒、圆柱系统甚至活细胞(170年,209年,270年,273年,274年]。此外,当使用两个积木,PEM准备只需要两个PEs携带互补的费用(1,203年,256年]。带电的准确位置匹配组也不是必需的(274年]。无论如何,该技术的技术进步,包括使用自动浸机器人(269年,280年,281年),水动力LbL(移动基板(269年,282年),或解决方案283年- - - - - -285年]),spin-assisted LbL [286年- - - - - -288年],sprayassisted LbL大会(289年- - - - - -292年],喷墨辅助LbL [293年,294年)等,协助克服到聚合物的局限性,同时增加它的使用(41,209年]。结合自底向上LbL技术与自上而下的光刻技术(295年- - - - - -298年)是另一个有价值的可能性41]。

PEM电影主要研究作为植入生物材料潜在的涂料,即抑制凝血、炎症或感染(选择anti-thrombogenic,抗炎抗菌PEs,例如),防污底的属性(防止免疫排斥或注射运载工具提高效率),增加蛋白质吸附和/或促进与本地集成组织(胶蛋白或ECM组件作为构建块,其他的可能性),cell /生物分子封装和保护它们的功能(壁厚和渗透等参数可以根据系统的需要进行修改),本地化交付不同的分子,以应对不同的刺激(即pH-responsiveness),和修改的基质影响细胞粘附过程,增殖,分化和ECM合成/退化(调到聚合物生物降解性、力学性能和生物活性,引起的固有PEs或添加分子)(42,45,299年- - - - - -301年]。薄膜生物传感器(将能够在PEM分子结构-酶,抗体,蛋白质,核酸,无机胶体或有机分子)也很重要领域的应用(301年]。

Ch /γ-PGA到聚合物已经被提议作为模型表面作为运载系统(表2)。例如,趋化因子stromal-derived因子- 1 (SDF-1)被纳入Ch /γ-PGA到聚合物使用不同的方法。Ch /γ-PGA到聚合物与SDF-1能够增加人类骨骨髓来源间充质干细胞的招聘/基质细胞(hMSC)在体外由于持续SDF-1释放到聚合物结构。这强调了Ch / SDF-1 /γ-PGA到聚合物作为潜在hMSC引诱剂,临床相关的不同的临床设置,从组织再生与免疫调节302年]。这种策略激发使用Ch /γ-PGA到聚合物作为其他分子蛋白质水库。例如,促炎细胞因子interferon-γ(IFN-γ)incor porat在Ch /γ-PGA到聚合物和IFN-γ-PEMs能够抵消人类M2巨噬细胞表型而减少人类癌症细胞入侵,指出潜在的治疗策略目标巨噬细胞在肿瘤部位和阻碍合作在癌症入侵等闲暇活动303年]。

表2。在再生医学Ch /γ-PGA佩奇:2 d到聚合物。

Ch /γ-PGA到聚合物
Ch γ-PGA 分子结合 在体外 在活的有机体内 主要成就 Ref。
兆瓦(KDa) DA (%) 兆瓦(KDa)
200年 - - - - - - 1230年 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 第一次PEM形成有机溶剂 [131]
650年、1200年和1400年 - - - - - - 600年和1230年 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 成功的PEM形成有机溶剂,特别是兆瓦的γ-PGA更高 [302]
324年 10 10 - 50 - - - - - - NIH3T3细胞线 - - - - - - 没有细胞毒性 [71]
324年 10 10 - 50 SDF-1 hMSCs - - - - - - SDF-1 Chemoattractor-delivery系统 [302]
366年 14 10 - 50 IFN-γ 人类单核细胞 - - - - - - IFN-γ输送系统能够调节巨噬细胞表型(M2到M1)和对抗癌细胞的入侵 [303]

压电陶瓷的可以提出不同的聚合物,如聚(Styrenesulfonate) (PSS)和聚烯丙胺盐酸盐(PAH),两种聚合物最初研究Decher et al。213年)和最广泛的研究了PE对,即进一步分析PEM形成(304年- - - - - -307年]。然而,研究天然聚合物首选了生物分子交付和再生医学,因为生物识别允许PEs成为生物活性和生物降解19,58,308年,309年]。在天然聚合物,焦点已交予Ch,胶原蛋白,透明质酸和硫酸软骨素221年,231年,310年,311年),主要是作为ECM或潜在ECM类似物。例如,蒂埃里的工作等。74年与Ch和透明质酸作为体育同行)释放nitric-oxidedonor硝普酸钠:加载到聚合物降低血小板粘附和增强thromboresistance,同时促进了抗炎和伤口愈合PEs的属性。此外,由于长期的交付matrix-bound重组人骨形态发生蛋白2 (rhBMP-2) [310年),到聚合物可能进一步协助组织工程结构或金属生物材料表面,促进组织内形成或植入集成本地组织。

PE自组装成图案的表面

正如上面提到的,静电相互作用的模式可以用来直接通过选择性表面静电附件(233年]。这可以通过产生带电表面模式在不同基质不同的光刻方法的基础上,其次是吸附从溶液的分子携带相反的电荷41,233年,312年- - - - - -314年]。见图3,黄金粒子可以选择性地附着在地区呈现相反的电荷,当搅拌悬浮与带电表面图案的自组装单层膜(SAMs)。电镀黄金的蛀牙的光刻胶,释放黄金成乙醇,和修改的表面带电alkanethiols,可以创建指控金颗粒教条的形状;可以定制各种尺寸和形状通过改变光致抗蚀剂图案(233年]。

缩微成像与到聚合物可用于构建生物传感器,可用于分析、药物筛选、组织工程(TE) [299年]。另一方面,研究体育缩微成像就已经指向生产纳米涂料与复杂的模式或指导area-selective图案大会,与使用主要发现在柔性晶体管、传感元素、集成电路、天线以及生物医学植入物和其他设备(41]。

PE自组装成小型粒子

PEs的形式也可以自发自组装小型粒子,即在纳米尺度的大小从1到1000海里(315年- - - - - -317年),通过直接混合的聚阳离子和聚阴离子水解决方案(172年,255年,318年,319年]。

压电陶瓷的过程中形成的纳米粒子也可以受到几个参数的影响。在关注体育,体育类型,Mw和电荷密度,必须先定义。然后,媒体等参数的浓度PE方案,负责单位的混合比,盐浓度、pH值、温度和体积的解决方案,必须选择。最后,虽然准备纳米颗粒,PE添加的顺序(聚阴离子聚阳离子或亦然)以及与混合过程有关的问题(混合类型,协议和设备)应考虑(尽管通常PE溶液混合在一个固定的磁搅拌器速度)(240年,318年,319年]。环境条件,如周围空气的温度和湿度,也可能影响在组装(256年,267年,270年]。

脉冲涡流的形成到纳米颗粒通常是由一个快速动力学(值低至5μs描述)(255年,318年),包括聚合物之间的相互纠缠的初始扩散阶段下释放抗衡离子,形成初级粒子,和进一步的聚合和重排阶段已经形成聚合(238年,255年,318年]。这个过程中说明了图5。

material-sciences-schematic

图5:简化的示意图表示在压电陶瓷纳米颗粒的形成过程(a)中使用的PEs的代表大会:Ch聚阳离子和γ-PGA聚阴离子。(b)几自组装PEs主要组成的复合物的形成。(c)形成中等复杂的粒子,与典型的核/壳结构,外壳包含过多的PEs之一。图改编自[320]。

PEs的混合物后,色散主要由三部分组成:(i)小溶性主要由几个聚阳离子和聚阴离子复合物,(ii)分散的胶体粒子的聚合主要复合物(二级复合物),和(3)更大的不溶性沉淀颗粒。前几纳米,通常表现出大小的第二个展览规模20 - 500纳米,而后者表现出大小的0.1 - 1毫米。中等复杂的粒子(ii)是最感兴趣的一个临床设置。他们通常形成核/壳结构,根据一个1:1电荷粒子核心化学计量学盛行,在壳牌多余的PE组件位于,给定义的电荷信号(254年,319年- - - - - -321年]。即使带电的化学计量单位是1:1,过剩的主要组件可以绑定(255年]。他们可以有球形、棒状或环形线圈形状,和一个松散的凝胶状紧凑的内部结构(319年]。

附件的压电陶瓷胶态粒子主要是由体育之间的强烈的静电相互作用组装单元,即熵的增加由于低分子抗衡离子的释放有重要作用(255年,316年,322年- - - - - -324年]。此外,对于任何胶体粒子,降低界面能对其形成至关重要(324年]。排斥的力量(图2)也普遍存在,并可能协助压电陶瓷结构的稳定。其他有吸引力的力量可能另外参与装配过程(255年,318年]。

至于到聚合物,压电陶瓷的形成到纳米颗粒是一种简单而通用的过程,它使用温和的条件,并允许的其他分子(药物、基因、蛋白质、疫苗或诊断代理)在其结构(47,318年,319年,325年- - - - - -327年]。控制大小、形状和表面化学也有可能(319年]。然而,使用压电陶瓷纳米颗粒存在一些优势PEM电影:我)缺乏底物限制(328年];(二)高表面/体积比(321年[]:小到可以通过生物屏障327年),内化到靶细胞(4和许多细胞过程影响329年- - - - - -331年]。目前的压电陶瓷纳米颗粒的局限性包括困难的再现性准备协议,大小和形状均匀,保护胶体稳定后绑定的化合物和互动与表面(240年,321年]。

更高的控制所有参数影响压电陶瓷组装成纳米颗粒是最描述策略来克服所有的限制(238年,240年,332年- - - - - -335年]。后处理的分散体可以应用。一个已知的例子理解连续离心,分离和re-dispersion凝聚相的步骤,可以增加monomodality的复合物214年,319年,336年]:最初的原始色散可以离心机,上层的丢弃和团聚体形成阶段的血清溶解再原来的体积。后者能够增加中等复杂的粒子的数量,减少分散的多分散性。其他作者(323年,337年过滤的原始分散体系,旨在消除较大的骨料颗粒和小粒子的集合对较低的粒子分散尺寸(319年]。与表面也可以得到改善,通过添加分子特别效果。豪伊杜的工作等。338年)、叶酸γ-PGA共价结合,Ch /γ-PGA压电陶瓷纳米颗粒都准备好了,然后是能够针对叶酸受体在肿瘤细胞中。加载的磁共振成像(MRI)金属钆,纳米颗粒显示效率增加,核磁共振造影剂。一份简历的主要应用Ch /γ-PGA纳米粒子中描述表3。作为小型颗粒,Ch /γ-PGA压电陶瓷纳米颗粒已经研究了diclofenac-delivery系统,可以减少人类巨噬细胞激活在体外(339年]。增加保护免疫监视也显示了月球和他的同事们使用Ch /γ-PGA压电陶瓷纳米颗粒(340年]:鼻内管理重组流感病毒血凝素抗原,或灭活病毒,加载到Ch /γ-PGA纳米颗粒保护小鼠免受高致病性流感H5N1病毒。γ-PGA强调除了其安全的潜力作为疫苗佐剂,不仅对抗流感,但也对其他病毒。

表3。在再生医学Ch /γ-PGA佩奇:小型颗粒。

Ch /γ-PGA佩奇在小型粒子
Ch γ-PGA 分子结合 在体外 在活的有机体内 主要成就 Ref。
兆瓦(KDa) DA (%) 兆瓦(KDa)
20. 15 - - - - - - Lansoprazole - - - - - - - - - - - - 首先描述Ch /γ-PGA微粒准备 [143]
400年 ≤10 1230年 抗菌肽LL-37也没有 - - - - - - - - - - - - 首先描述Ch /γ-PGA微粒作为LL-37和多功能航空公司 [144]
50 15 160年 - - - - - - Caco-2细胞系 - - - - - - Intestinaldelivery系统 [139]
80年 15 60 胰岛素 Caco-2细胞系 糖尿病雄性Wistar鼠。口服摄入。 口服胰岛素交付 [13]
15 - - - - - - > 2000 rHA抗原或灭活病毒 - - - - - - 雌性BALB / c小鼠,对甲型流感病毒血清反应阴性的。鼻内接种疫苗 鼻内的粘膜佐剂流感疫苗 [340]
320年 12 1200年 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 自组装之前第一个压电陶瓷纳米颗粒制备与pH值调整 [128]
320年 12 1200年 钆 海拉细胞线 CD1女性裸体老鼠。核磁共振成像技术在肿瘤的老鼠。 注射MRI-targeting造影剂对早期癌症检测 [338]
低 - - - - - - - - - - - - 阿霉素 HN-5a细胞系 - - - - - - 没有细胞毒性 [6]
324年 11 10 - 50 - - - - - - 主要人类巨噬细胞 - - - - - - 没有细胞毒性 [38]
324年 10 10 - 50 双氯芬酸 主要人类巨噬细胞 - - - - - - 抑制炎症 [339]
60 15 One hundred. 二乙三胺五醋酸 - - - - - - Wistar鼠。研究吸收增强,后原位肠闭环技术 注射治疗改善胰岛素的吸收 [341]
80年 15 20. 核 HT1080细胞系 - - - - - - 细胞转染 [9]
600年 20. 1000年 FITC-labeled右旋糖酐 - - - - - - - - - - - - 第一个有关纳米胶囊PEM准备。运载系统在酸性环境中 [129]
10 10 200 - 500 胰岛素 L929细胞株 - - - - - - PEM nanocapsules。Cytocompatible。Glucose-triggered胰岛素交付 [342]

PE自组装成PEM Nanocapsules

PEM nanocapsules是另一个球形结构在纳米尺度上一直积极研究领域(3,129年,230年,341年- - - - - -343年]。Colloid-templated静电LbL自组装胶体粒子模板的选择开始,如硅或polysterene乳胶粒子。阴离子PEs可以随后吸附电荷粒子和启动LbL自组装过程,如3.2节中描述的彻底。空心nanocapsules切除后可获得核心粒子通过溶解或分解(230年]。

有关纳米胶囊PEM形成的过程中结合了两者优点的PEM电影还有一个球形纳米级的好处,导致控制它们的大小和膜厚度增加,仅在压电陶瓷相比,纳米粒子(5,129年,344年]。

低毒性,能够把不同的分子,提高装载效率和稳定性,控制负载释放和压电陶瓷纳米颗粒的小尺寸和形状给附加值作为生物医学成像造影剂,信号分子,提高诊断能力,航母药物/基因/蛋白质/多核苷酸交付,和自己是治疗元素(316年,319年,327年,345年]。PEM nanocapsules有前途的候选人为更复杂的任务的存储、封装和释放5]。主要原因包括能够随时调整自己的属性,即它们的大小、膜厚度、成分、表面功能,渗透性,和胶体稳定性5,129年,344年]。此外,逐步形成了PEM nanocapsules允许多个功能的介绍(344年),同样如前所述的PEM的电影。

佩奇在3 d水凝胶

在络合,PEs可以团聚体,或多或少或形成一个紧凑的水凝胶:大分子网络肿胀在水中或生物体液(1]。这些亲水聚合物网络对水有很高的亲和力,因此高含水量(48,346年),但无法溶解是由于他们的物理交联网络。因此,水或生物液体渗透的聚合物链聚合物网络,导致肿胀和水凝胶的形成1,346年]。

后Wichterle和林在1960年的开创性工作交联2-Hydroxyl丙烯酸甲酯(-)水凝胶347年),和知识的亲水特征和潜在的生物相容性,水凝胶是一个蓬勃发展的研究领域2,348年,349年]。水凝胶可以假设不同的形状,达到宏观维度,不同处理方法的使用(1,349年,350年]。特别是三维涡流的形成水凝胶在水解决方案结合了PEs的特性处理方法在宏观尺度,即自组装凝胶(351 - 353),多孔支架(7,10,354年),超细纤维(212年,355年),或纳米纤维356年,357年]。

自发的凝胶三维多孔压电陶瓷支架是最常见的一种方法实际上该领域的研究。主要步骤的处理方法中表示图6。

material-sciences-representation

图6:过程的简化示意图表示的三维多孔压电陶瓷支架的形成。表示在组装使用的PEs: Ch聚阳离子和γ-PGA聚阴离子。(b)图改编自[2,71年,349年]。

形成三维多孔压电陶瓷支架通常首先PE混合解决方案与PE的粉获得均匀分散的组件。解散和pH值调整。自然,指控是混合在交互和凝胶形成的ph值范围内发生7,10,349年,354年]。水“空洞”或“大孔隙”也可以形成(349年]。随后,混合物可以转换为缺陷,模具358年),其次是冷冻干燥(7,10,354年]。pH-responsive因此获得三维多孔支架,结构能够响应扰动环境pH值通过膨胀/消溶胀,水吸收或开除了水凝胶网络(2]。

因素共同压电自组装也适用于三维多孔压电陶瓷支架,得出的主要结果是体育互动的程度。在这些结构中,全球电荷密度、PE浓度和相对比例在压电陶瓷,pH值、温度、混合离子强度和秩序是主要研究参数,以及参数具体的每个特定PE (1,349年]。此外,这些物理水凝胶通常是可逆的,可以溶解他们通过改变环境条件如pH值和溶液的离子强度2,349年]。

佩奇在3 d存在一些优势:我)不需要去除残留的有毒交联剂;(二)与高灵敏度在温和条件下可逆溶胶-凝胶转变;iii)方便整合多个属性引入异质性主办疏水性药物(48]。然而,我们不能排除,一般水凝胶往往拥有较低的机械强度,在处理带来很大的困难,他们的灭菌也可以挑战[349年]。

三维多孔压电陶瓷支架,所有参数的控制影响它们的形成,达到最终的工作相符合的压电陶瓷结构,仍然是一个额外的困难的任务。然而,准备佩奇在可再生的条件下是一个战略,正在尝试。例如,上述描述的处理方法,PE方案可以混合在一个络合的pH值不发生为了获得均匀的混合物。只有这样溶液的pH值可以调整到目标价值,从而促进静电相互作用[1]。后者策略被发现在脉冲涡流的形成在宏观尺度(7,10,354年]。物理水凝胶可以是异构的,由于分子纠缠,集群或终——或者ionically-associated域,可以创建尺度。还包括自由链或链循环结束也在瞬态网络缺陷的物理凝胶等这些(349年]。

pH-sensitive水凝胶基于PEs另外设计拥有精确的响应能力利用不同站点的pH值范围宽人体为了实现控制站点特定的生物分子交付。佩奇pH-responsive水凝胶可以在生物医学领域应用交付系统,细胞封装、组织再生和伤口敷料(在特定应用程序较低的机械要求)(表4)(1,2,48,348年,349年]。水凝胶溶胀和发布概要文件可以通过调整工艺参数调制(1]。

表4。在再生医学Ch /γ-PGA佩奇:3 d结构。

3 d Ch /γ-PGA佩奇
Ch γ-PGA 分子结合 在体外 在活的有机体内 主要成就 Ref。
兆瓦(KDa) DA (%) 兆瓦(KDa)
400年 10 2000年 - - - - - - ROS细胞 - - - - - - 第一个Ch /γ-PGA 3 d佩奇。Cytocompatible [7]
400年 15 - - - - - - - - - - - - NHDF细胞系 - - - - - - 没有细胞毒性 [8]
30和300 3 1250年 - - - - - - NIH3T3细胞线 - - - - - - 没有细胞毒性。促进细胞增殖 [10]
300年 3 1250年 - - - - - - - - - - - - 只有雄性老鼠。观察伤口关闭。 伤口敷料材料,充足的水分和治愈能力的提高 [12]
300年 2 - 3 1250年 - - - - - - - - - - - - 男性纯种老鼠。评价插座拔牙后愈合 新骨形成在拔牙后的牙槽 [11]

压电陶瓷水凝胶、Ch和γ-PGA已被证明是cytocompatible对成纤维细胞和促进细胞增殖10),改善伤口闭合率和伤口愈合在活的有机体内在老鼠12),促进早期和增加在拔牙后的牙槽骨组织形成大鼠(11]。有趣的是,常和他的同事们(11)观察减少炎症细胞在组织学发现PEC-treated群体的套接字。此外,压电陶瓷水凝胶导致更大的矿化组织,表现出明显的早期以及大量新骨形成比单独治疗Ch。这个事实也归因于γ-PGA治疗的存在。这一结果的另一种可能的解释是可能的激活glutamatergic信号,在骨骼和功能结果在增加骨形成35,359年]。预计γ-PGA可能消耗/退化,从而生成谷氨酸池能够激活谷氨酸信号通路(359年),谷氨酸acid-rich序列参与hydroxiapatite的成核骨涎蛋白(360年]。

结论

总之,Ch /γ-PGA佩奇众多应用程序很有用。cytocompatibility、免疫调节能力(302年,303年,339年),他们的刺激响应性128年,129年),能够控制自己的亲水性和溶胀比(8,129年),连同他们的多才多艺作为药物的载体,基因疫苗,酶和/或其他生物材料(9,129年,144年,340年),而且促进新组织的形成(11,12]强劲方面Ch /γ-PGA胸大肌作用,恢复组织内稳态。

事实上,到聚合物可以被成功地产生了许多PEs, biostable或降解/可生物降解,综合生产或生物。但是Ch /γ-PGA佩奇再生医学领域的重要性可以产生特定的影响。例如,这些佩奇似乎扮演了一个重要的角色在软骨组织,由hMSCsγ-PGA透露促进chondrogenic ECM (164年)和增强II型胶原蛋白沉积在椎间盘的损伤模型(361年]。此外,γ-PGA-based佩奇在适当的形式像电影中,粒子,胶囊和支架可以作为运营商不同生物分子的几个目的:SDF-1 [302年)招收hMSCs IFN-γ[303年巨噬细胞极化,双氯芬酸(339年控制炎症,钆(338年)检测致癌功能;重组抗原或灭活的病毒(340年为疫苗);小干扰核糖核酸(siRNA) (9)提高细胞吸收和生物效应;胰岛素(13(二乙三胺五醋酸)[]或二亚乙基三胺Pentaacid酸341年)提高胰岛素的水平。γ-PGA non-immunogenic功能已经打开新的视角作为immunoadjuvant疫苗中,预计将增加免疫治疗领域的。

不过,所有参数的控制脉冲涡流形成影响,达到最终的工作相符合的压电陶瓷结构,结合高通量方法制造不同结构仍然是主要缺点佩奇的广泛使用。高通量的方式准备胸大肌,可再生的条件下的主要挑战之一是追求在不久的将来。所有不同的控制参数都被认为是影响压电陶瓷的形成是至关重要的保持不同压电陶瓷批次之间的重现性,需要不同的专业技能和知识领域之间的协同作用,从化学到机器人技术,物理,纳米技术,生物工程,基本生物学等等。只有通过不同区域的组合,一个真正有效的生产和标准化方法Ch /γ-PGA压电陶瓷可以达到和广泛的使用在组织工程和再生医学的方法。

确认

这项工作是由菲德尔-底部Europeu de Desenvolvimento区域基金通过2020 -经营项目竞争力和国际化竞争(POCI), 2020年葡萄牙,葡萄牙基金通过FCT - Fundacao对位Ciencia e Tecnologia / Ministerio da Ciencia Tecnologia e Inovacao框架的项目“健康科学研究和创新研究所”(POCI - 01 - 0145 -菲德尔- 007274)。拉奎尔Goncalves也是她开始感谢FCT格兰特(如果/ 00638/2014)。

引用

全球技术峰会