研究和评论:药理学和毒雷竞技苹果下载理学研究杂志》上
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阿伊莎拉赫曼*
药品科学、药学院、华盛顿州立大学,斯波坎,华盛顿,美国。
收到日期:05/04/2016;接受日期:28/04/2016;发表日期:05/05/2016
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铁中毒与发病率和死亡率由于铁过量或慢性铁在体内沉积。这是一个巨大的挑战治疗铁过载相关疾病包括血色沉着病、地中海贫血和sideroblastic贫血。虽然,放血治疗仍是治疗基石的遗传性血色素沉着症患者和其他血液疾病,但螯合疗法是目前使用的连续发展的过程中患者铁过载相关疾病。病人需要输血在一生的铁积累在多个器官系统包括肝脏、心脏和内分泌系统,这可能最终导致器官衰竭。因此,iron-chelation是一个必要的步骤来防止器官衰竭和降低死亡率造成急性或慢性铁中毒。各种各样的螯合剂的可用性在市场使铁中毒的治疗更有挑战性的在医疗和社会经济问题。最近,在现有的和新的螯合剂的临床研究已大大扩大到包括疾病与铁过载或疾病相关的铁病理生理学中起着关键作用。以来,前几年有一个增加未经批准的场外(OTC)螯合产品销售声称预防或治疗疾病。美国食品和药物管理局(FDA)提出了担忧一些未经批准的场外螯合的使用产品,并发布警告这些未经证实的说法螯合疗法。当前回顾介绍了临床药理学、临床适应症和毒性的推荐iron-chelating代理去铁胺等deferiprone, deferasirox治疗铁过载。 The recent advances in finding the new chelating agents including the desferrithiocin derivative and currently available calcium channel blockers undergoing the clinical trials for the treatment of iron overload are also discussed.
铁过载,放血治疗,螯合疗法,去铁胺,Deferiprone, Deferasirox Deferitazole。
铁过量已经持续数年以来的问题,造成慢性输血患者的疾病,包括镰状细胞病、地中海贫血、骨髓增生异常综合征,或由于摄入过量的药物来源包括维生素和铁补充剂。如果不及时治疗,铁过载可能造成重大不利影响多个器官系统包括肝脏、心脏、大脑,内分泌系统和心肌病的病理生理学,糖尿病、肝脏功能障碍,加速各种神经退行性疾病(1- - - - - -3]。
放血治疗也称为放血或放血,,目前推荐的治疗真性红细胞增多,次要红血球增多症,血色沉着病和卟啉症cutanea获得性迟发性(4,5]。虽然治疗放血对上述条件仍然是最好的选择,还有其他选择。自动治疗erythrocytapheresis选择性地去除红细胞和最近的数据从人类研究表明,它可能是一个潜在的有效的治疗选择遗传性血色素沉着症患者表现出偏执放血(6,7]。螯合剂也提供了一个潜在的治疗金属中毒的方法,因此,减少铁与毒性相关的不良事件。螯合疗法已经走了很长的路,但它是最具争议和盗用干预在临床毒理学(8]。根据联邦药品协会(FDA),所有螯合疗法产品需要一个批准的处方,应当医疗的医生的监督下使用。然而,市场上有多个未经批准的螯合剂,销售与声称有能力摆脱金属毒性。美国食品和药物管理局已确定的担忧与螯合剂可作为膳食补充剂在各种配方包括栓剂、鼻腔喷雾剂,泥浴,和液体滴。额外关注FDA声称适用于未经批准的测试的一些公司销售非处方药(OTC)产品,提供的螯合疗法检测尿液中存在的金属。这些未经授权的公司市场场外螯合剂的药物,通常针对自闭症等疾病患者,阿尔茨海默氏症,帕金森氏症,糖尿病,心血管疾病和其他健康状况与狭窄治疗的可能性。因此,FDA一再表示担忧,发出几个警告公司营销场外螯合的产品没有经过验证的安全性和有效性研究预防或治疗疾病(9]。目前的审查提供了一个经常更新的铁过载治疗包括放血治疗和FDA批准iron-chelating代理去铁胺等deferiprone, deferasirox急性铁中毒和慢性铁过载。它还简要总结了潜在的新药物开发的最新进展对铁超载。
铁过载和放血治疗
放血治疗目前推荐治疗血液疾病的红细胞(红血球)或血清铁去除管理疾病的症状和并发症如遗传性血色素沉着症的症状和无症状的患者。放血治疗的两个步骤包括初步归纳步骤诱导铁损耗其次是维护步骤以防止过量的铁re-accumulation [10]。绝对红血球增多症患者包括真性红细胞增多症和继发性红细胞增多,治疗的目标是不同的。真性红细胞增多,总体目标是减少红血球和血清铁一起有益治疗的白细胞和血小板减少。然而,在获得性迟发性卟啉症皮肤的,首选的治疗被放血,直到酶去除铁uroporphyrinogen脱羧酶活性恢复[11]。最近的研究对儿童和镰状细胞性贫血,中风和transfusional铁过载显示放血治疗的安全性和有效性12]。
Assi和记者报道一些限制包括不耐受或低接受放血治疗在一些病人5]。没有绝对禁忌症这些研究人员报道,然而相对禁忌症包括严重的心脏疾病和贫血据报道。频繁的放血导致疲劳、眩晕和很少缺铁(5]。
铁毒性和螯合疗法
铁中毒可能导致重大的发病率,最终导致死亡率在世界各地。高反应性是一个重要的微量元素铁和铁体内平衡是一个复杂的系统,因此,它是绝对必要的平衡肠道对铁的吸收和释放储存的铁。在正常生理条件下,铁执行许多功能包括携带和储存氧气通过结合血红蛋白和肌红蛋白,催化氧化还原反应,和运输的转铁蛋白等细胞的蛋白质。关注人体排泄铁仍缺乏监管机制,因为它会导致慢性铁过载患者输血治疗广泛的镰状细胞性贫血等血液疾病,地中海贫血,再生障碍性贫血,骨髓增生异常和骨髓纤维化综合征。Iron-chelation疗法的目的是打击铁过载,与铁螯合剂组成复杂,促进排泄。transfusion-dependent病人的需要用铁螯合剂治疗是至关重要的,随着铁过载的病理效应的心,肝,脑,内分泌系统。关于铁毒性的大脑,越来越多的数据支持这样的观点,破坏脑铁调节中发挥着重要作用神经障碍的病因包括阿尔茨海默病和帕金森病(3]。
铁过量死亡的主要原因之一,这两个年轻人和成年人。铁的广泛可用性膳食组成的复合维生素,补充提供方便地访问这两个儿童和成人,从而提高不良事件的风险。iron-chelation疗法可以减少在许多情况下,消除铁毒性相关的发病率和死亡率。
急性铁中毒
去铁胺
急性铁中毒患者的治疗方法包括优化血流动力学状态和提供足够的管理保障,随着螯合疗法去铁胺(13]。去铁胺作为第一个推荐ironchelating代理了在医疗系统面临重大挑战由于其肠外使用导致超敏反应和违规行为。以前的动物研究表明,去铁胺也是有效的螯合重金属包括铝、铋、镉除了降低铁的吸收(14- - - - - -17]。然而,有限的文献支持的功效去铁胺对急性铁毒性或没有肠道去污和血液透析患者(18,19]。早期的人类去铁胺的功效研究表明虽然阻碍铁的吸收,相反它可能表现出毒性通过有毒代谢物,ferrioxamine介导生产和吸收(17,20.,21]。目前,去铁胺是急性铁毒性临床表示作为标准辅助治疗措施,包括肠道去污和血液透析(19]。
研究相关deferiprone对抗急性铁中毒的疗效数据防止铁的吸收是有限的实验动物。动物的数据从先前的研究已经表明,deferiprone后立即给铁中毒时,产生显著降低血清铁水平增加铁在粪便排泄,从而,减少了治疗组死亡率,尤其是在收到跟进剂量的实验动物deferiprone [22- - - - - -24]。联合治疗deferasirox和deferiprone的老鼠表现出镉和铁的螯合14]。到目前为止,还没有人研究报告,解决其在短期内使用急性铁中毒。
去铁胺
临床药理学:FDA批准去铁胺(也称为desferrioxamine或desferal)在1968年为治疗慢性铁过载。去铁胺半衰期较短的5 - 10分钟,应该管理非肠道(25]。去铁胺是一种六齿亲水性螯合剂与铁的分子形成稳定的复杂1:1比例(26]。它容易从肝脏铁螯合物,从蛋白质如铁蛋白和含铁血黄素,从而形成一个稳定的复杂,从而防止铁进入Haber-Weiss反应。在等离子体酶代谢后,去铁胺容易溶于水并通过尿液和粪便(从身体排出27]。
临床应用:长期临床研究支持去铁胺作为螯合剂在慢性铁过载与减少肝脏铁浓度(28]。去铁胺已被证明在地中海贫血患者提高生存率衰减器官系统毒性(29日,30.]。减少心脏并发症的死亡率和发病率在地中海贫血患者输血依赖已经证明了有益的方面去铁胺(29日,31日,32]。去铁胺也是有效的逆转肝铁过载通过减少肝脏铁商店和防止肝纤维化(33]。在镰状细胞性贫血,去铁胺政府已被证明是有效地减少患者的肝脏铁水平(34,35]。
毒性:病人管理和去铁胺应定期监测肾功能。FDA发出doserelated警告,已报告在上市后监测,包括增加血清肌酐、肾小管疾病和急性肾功能衰竭。去铁胺的报道的不良反应包括肝功能障碍,眼毒性、听觉毒性,骨骼异常,和急性呼吸窘迫综合征患者在不同类别的去铁胺(36- - - - - -39]。
临床药理学
2011年在美国FDA批准Deferiprone二线口服iron-chelating剂治疗患者的血液transfusions-induced铁过载,主要是因为条件如地中海贫血,先前的或现有的螯合疗法时没有足够的40- - - - - -42]。临床观察,不仅有显著降低发病率与死亡率也deferiprone对铁超载和去铁胺联合治疗地中海贫血患者(43,44]。Deferiprone双齿亲水性螯合剂并形成一个稳定的复杂与铁的分子在3:1比例增加铁的排泄和与此同时减少铁的吸收。快速吸收和代谢的过程在肝脏glucuronidation 47 - 134分钟的相对较短的半衰期(26,45,46]。最近的一项荟萃分析研究显示更大的患者尿排泄铁铁过载是去铁胺联合治疗和deferiprone相比仅两种药物的患者接受要么(47]。
临床应用:FDA已经批准了审批deferiprone治疗的患者表现出铁过载引起的输血,由于条件如地中海贫血时当前螯合疗法是不够的对铁超载。地中海贫血是一种严重的条件与患糖尿病的风险,肝脏疾病,心脏衰竭,和关节炎,可以是致命的。前瞻性计划后之前进行的试验的数据分析显示,患者没有回应去铁胺治疗,然而,治疗患者deferiprone显示这是一个安全有效的螯合治疗与观察到的血清铁蛋白水平的降低,从而导致其在美国批准(17]。Deferiprone在儿童和成年人的患者显示降低血清铁蛋白浓度在多个回顾和观察性研究48- - - - - -51]。在镰状细胞疾病,患者骨髓增生异常综合征和慢性贫血,对铁过载deferiprone安全性和有效性尚未评估,因此,deferiprone不是FDA批准用于任何这些条件(52]。
毒性:病人应定期监测白细胞计数。与deferiprone相关的不良反应包括肝酶升高,中性粒细胞减少,粒细胞缺乏症,关节痛,和胃肠道副作用53]。最严重的常见的副作用是粒细胞缺乏症和嗜中性白血球减少症54,55]。常见的胃肠道症状包括恶心、呕吐和腹痛(2,56]。deferiprone治疗导致的肝脏转氨酶和被建议导致进行性肝纤维化在一个试验57]。关节炎和关节痛等其他条件与deferiprone常见影响了膝盖的大关节(58,59]。
临床药理学
2005年,deferasirox被FDA批准的口头悬浮剂治疗慢性铁过载由于输血依赖血铁质和non-transfusion依赖地中海贫血的儿童和成人。目前,deferasirox也制定一个平板电脑允许方便的管理模式对于成人和儿科患者(60]。Deferasirox是non-chiral有三叉的亲脂性的铁螯合剂和形成一个复杂的分子在2:1的比率。这是一个非常具体的铁螯合剂,不引起锌或铜的排泄61年]。
deferasirox一直在评估后的药动学特征单一或重复剂量方案患者铁过载以及健康志愿者,获得3天的治疗后,达到稳定状态(62年]。在人类,deferasirox组织分布较低的半衰期19 + / - -6.5 h在20和40毫克/公斤体重26,63年]。的数据在体外研究表明,deferasirox与血浆蛋白结合(~ 99%),血清白蛋白有很强的亲和力,得到主要分布在等离子体64年]。deferasirox的主要代谢途径是通过glucuronidation,主要是由酶包括尿苷二磷酸glucuronosyltransferase (UGT1) A1与未成年人新陈代谢的酶UGT1A3程度。细胞色素P450酶催化的一个小贡献了肝代谢消除deferasirox的身体,与观察到的主要排泄粪便(84%)和小肾排泄粪便(8%)(65年]。
临床应用:Deferasirox功效已经建立在降低血清铁蛋白水平和整体铁过载而证明其效率对肝脏铁去除(28,66年,67年]。所观察到的铁的排泄降低肝脏铁浓度和血清铁蛋白,发生在高剂量的20 - 30毫克/公斤,确认其等价铁超载地中海贫血患者去铁胺(28,62年,68年]。在一些病人,减少肝脏铁浓度更高剂量不足可能是由于缺乏由病人或个体变异性药物治疗依从性接触(22]。从动物研究表明deferasirox初始数据,除了心脏铁螯合,也拥有的财产获得细胞内铁的方式类似于其他口服螯合剂deferiprone [69年,70年]。之前的研究已经表明deferasirox的有效性在显示心脏的积累铁适度过度超载(67年,71年- - - - - -78年]。
毒性:Deferasirox疗法还需要密切监测患者的测量可以获得的血清转氨酶、胆红素、肌酐清除率,血清肌酐和胆红素。deferasirox的毒性包括胃肠道副作用,如呕吐、恶心、腹痛和皮疹,肌酐升高,肝酶升高,肾功能损害、胃肠道出血、肝衰竭。老年人口和健康问题的患者,如高危骨髓增生异常综合征,低血小板计数,潜在的肝或肾功能损害有更多频率的上述定义不良反应(28,42,62年,68年,72年,79年- - - - - -81年]。
潜在的铁螯合剂的最新进展
Deferitazole
聚醚desferrithiocin的导数,deferitazole每日口服的目标是目前临床开发铁过载患者输血。无法得出结论的临床数据导致终止或撤回其临床试验。Deferitazole是三齿螯合剂三离解常数,pka: 1.72, 3.78和10.70,并形成两种不同的复合物与1和2分子的铁Deferitazole:铁1:1和1:2的比例82年]。的半衰期deferitazole报道是16.2 - -21.3 h及其缩写包括FBS0701 ssp - 004184和SPD602目前在临床药物开发83年]。
临床应用:Deferitazole目前在临床前药物开发阶段,临床试验的终止或撤回的能力能够得出结论从数据和评估正在进行的非临床老鼠研究[84年]。临床研究的目的是评估deferitazole治疗患者的输血相关的慢性铁过载的遗传性和获得贫血,地中海贫血(85年]。
钙通道阻滞剂影响心肌铁过载地中海贫血患者
铁过量患者输血依赖地中海贫血会导致铁心里积累,导致ironoverload心肌病(86年]。以前的体内和体外研究显示铁入口的主要途径是通过l型钙通道(87年,88年]。
氨氯地平
氨氯地平没有任何严重不良反应在临床研究重型地中海贫血患者,当管理除了与当前螯合疗法评价减少心肌铁过载相比安慰剂。费尔南德斯等人已经显示在重型地中海贫血患者心脏铁尘肺,氨氯地平治疗结合现有螯合疗法更有效地降低了心脏铁相比,患者只有螯合疗法(89年,90年]。
硝苯地平
硝苯地平目前已经完成了第一阶段试验评估其潜在增加患者尿中排泄铁铁过载。早期的动物研究表明,硝苯地平动员铁与中小学从肝脏铁过载和提高尿排泄铁(91年]。还需要进一步的研究和临床试验来评估硝苯地平治疗铁过载的功效。
全世界急性铁中毒造成重大的健康问题,如果未经处理的或无效的治疗有时可能导致发病率和死亡率。从身体中多余的铁可以通过放血或螯合疗法在治疗上删除。放血治疗建议对患者身体多余的铁、宽容和足够的血红蛋白。放血疗法是专门用于治疗遗传性血色素沉着症。然而,它可能成为致命的患者transfusional诱导铁过载。
急性铁中毒的治疗策略是专注于提供推荐的螯合疗法以及所需的支持性护理。经典的方法治疗急性铁毒性包括批准螯合剂的使用以及足够的病人护理而优化患者的血流动力学状态。去铁胺最初推荐用于急性铁中毒,后来被批准为地中海贫血患者铁过载。去铁胺的口服治疗是不可能的,因为它吸收不良和短——生命的一半。Deferiprone另一方面是选择transfusional患者的口服药物诱导铁超负荷由于地中海贫血症状,当电流螯合疗法是不够的。关于组合治疗,去铁胺和deferiprone推荐治疗由于地中海贫血的铁过载。Deferasirox是第二个口服剂,建议不耐受的患者去铁胺,deferiprone或联合治疗。慢性铁过载由于输血依赖患者红细胞疾病和骨髓增生异常综合征缺乏机制,可以有效地去除多余的铁的身体。病人需要输血在一生中也有铁积累在多个器官系统包括肝脏、心脏和内分泌系统,最终导致器官衰竭与增强神经退行性疾病的易感患者。因此,iron-chelation是一个必要的步骤来防止器官衰竭和降低死亡率造成急性或慢性铁中毒。 The oral iron-chelators however, have not been widely studied in humans for an acute iron poisoning and therefore are not approved by FDA for the treatment of acute iron poisoning. The process of iron overload is a chronic and significant socioeconomic and healthcare burden. The parenteral and oral iron-chelating agents including deferoxamine, deferiprone and deferasirox, are recommended and approved by FDA for patients with transfusion dependent red blood cell and other disorders in different case scenarios. The monotherapy is not effective in all patients for a variety of reasons, while the combination therapy may be effective in many situations. There is good prognosis as far as patients with transfusion-induced iron overload are concerned; with wellcontrolled iron concentration through chelation of iron is concerned. Therefore, patients should avoid OTC chelation therapies with unproven effectiveness and safety that are prominently marketed via Internet or available OTC with claims to reduce the essential or heavy metal concentration in the body.
几年前,唯一可用的螯合剂是去铁胺。然而,去铁胺治疗显示不良的负面影响以及诸如不适,疼痛,过敏,导致其违规行为。和新出现的口服疗法包括deferiprone deferasirox在过去的几十年里,铁过载的重要证据支持他们的使用。口服药物都有效地减少了铁过载及其负担;然而,一些病人支持一个在另一个特征。铁的理解器官系统毒性及其后果是采用治疗策略的一个重要方面。Iron-chelation疗法是目前被证明是对治疗优势的几个条件,包括transfusion-dependent地中海贫血和人,铁过载的管理是基本的策略来降低死亡率和发病率。
相反,药物不良效果和高成本与螯合疗法有自己的后果导致预防的最佳剂量和可怜的坚持治疗可能会导致病人的反应不足。因此,即使螯合疗法是可用的,有实例的依从性差由于副作用或其管理方案。螯合疗法的潜在的进步通过动物和细胞模型研究可能使未来人类的研究成为可能,与未经批准的,不受监管的场外螯合疗法。连续正在努力使用人类铁代谢的广博的知识和相关的动物模型,为正在进行的研究的药物靶标,药物结构和物理化学性质,药物吸收和分销通路。有前途的药物发现和开发的进展,有发现新的药物的巨大潜力满足铁过量的需要治疗的儿童和成年人,从而提高患者的生活质量的铁超负荷。