研究与评论:药理学与毒雷竞技苹果下载理学研究杂志。
菜单e-ISSN: 2322-0139 p-ISSN: 2322-0120
e-ISSN: 2322-0139 p-ISSN: 2322-0120
阿伊莎拉赫曼*
美国华盛顿州斯波坎市华盛顿州立大学药学院药学系
收到日期:05/04/2016;接受日期:28/04/2016;发表日期:05/05/2016
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由于铁过量或体内的慢性铁沉积，铁中毒与发病率和死亡率有关。治疗血色素沉着症、地中海贫血和铁母细胞性贫血等铁超载相关疾病是一个巨大的挑战。虽然治疗性放血仍是遗传性血色素沉着症等血液疾病患者的基础治疗方法，但螯合治疗目前在铁超载相关疾病患者中仍在使用，并处于不断发展的过程中。需要终身输血的患者在肝脏、心脏、内分泌等多器官系统存在铁积累，最终可能导致器官衰竭。因此，铁螯合是预防急性或慢性铁中毒引起的器官衰竭和降低死亡率的必要步骤。市场上各种各样的螯合剂的可用性使得铁中毒的治疗更具挑战性和医疗保健中的社会经济问题。近年来，对现有和新型螯合剂的临床研究已大大扩展到与铁超载相关的疾病或铁在病理生理中起关键作用的疾病。因为，在过去的几年里，未经批准的非处方(OTC)螯合产品在市场上销售，声称可以预防或治疗疾病。美国食品和药物管理局(FDA)对几种未经批准的OTC螯合产品的使用提出了关注，并对这些螯合疗法未经证实的说法发出了警告。本文综述了铁螯合剂治疗铁超载的临床药理学、临床适应症和毒性，如去铁胺、去铁素、去铁素。 The recent advances in finding the new chelating agents including the desferrithiocin derivative and currently available calcium channel blockers undergoing the clinical trials for the treatment of iron overload are also discussed.
铁超载，治疗性放血，螯合治疗，去铁胺，去铁素，去铁素，去铁硝唑。
铁过量是近年来的一个问题，要么是由于镰状细胞病、地中海贫血和骨髓增生异常综合征等疾病患者的慢性输血，要么是由于从包括维生素和补充剂在内的药物来源摄入过量的铁。如果不及时治疗，铁超载会对肝、心、脑、内分泌等多器官系统产生明显的不良影响，可引起心肌病、糖尿病、肝功能障碍等病理生理反应，并加速各种神经退行性疾病的发生[1-3.]。
治疗性放血也被称为静脉切断或放血，目前被推荐用于治疗真性红细胞增多症、继发性红细胞增多症、血色素沉着症和迟发性皮肤卟啉症[4，5]。虽然治疗性静脉切开术仍然是上述病症的治疗选择，但也有其他选择。自动治疗性红细胞摘除术选择性地去除红细胞，最近来自人类研究的数据显示，它可能是遗传性血色素沉着症患者对放血不耐受的潜在有效治疗选择[6，7]。螯合剂还提供了一种治疗金属毒性的潜在方法，从而最大限度地减少与铁毒性相关的不良事件。螯合疗法已经取得了长足的进步，但它是临床毒理学中最具争议和滥用的干预措施[8]。根据美国联邦药物协会(FDA)，所有螯合治疗产品都需要批准的处方，并应在医疗保健从业者的监督下使用。然而，市场上有多种未经批准的螯合剂，出售时声称有能力摆脱金属毒性。FDA已经确定了对螯合剂的关注，螯合剂作为膳食补充剂以各种配方提供，包括栓剂、鼻喷雾剂、粘土浴剂和液滴。FDA的另一项关注适用于一些销售非处方药(OTC)产品的公司声称未经批准的测试，以提供螯合疗法来检测尿液中金属的存在。这些未经授权的公司销售OTC螯合剂，通常针对患有自闭症、阿尔茨海默氏症、帕金森症、糖尿病、心血管疾病和其他治疗可能性很小的疾病的患者。因此，FDA一再提出担忧，并向销售OTC螯合产品的公司发出多次警告，这些产品在预防或治疗疾病方面没有经过证实的安全性和有效性研究[9]。本综述提供了铁超载治疗的最新进展，包括治疗性静脉切开术和FDA批准的铁螯合剂，如去铁胺、去铁素、去铁素等治疗急性铁中毒和慢性铁超载。并简要总结了抗铁超载新药的研究进展。
铁超载和治疗性静脉切开术
治疗性静脉切开术目前被推荐用于血液病的治疗，其中红细胞(rbc)或血清铁去除治疗疾病症状和并发症，如遗传性血色素沉着症的有症状和无症状患者。治疗性放血的两个步骤包括诱导铁耗尽的初始诱导步骤，以及防止过量铁再积累的维持步骤[10]。对于包括真性红细胞增多症和继发性红细胞增多症在内的绝对性红细胞增多症患者，治疗目标不同。真性红细胞增多症的总体目标是减少红细胞和血清铁，同时有益地减少白细胞和血小板。然而，在皮肤性迟发性卟啉症中，首选的治疗方法是通过静脉切开术去除铁，直到尿卟啉原脱羧酶活性恢复[11]。最近对镰状细胞性贫血、脑卒中和输铁负荷患儿的研究揭示了治疗性放血的安全性和有效性[j]。12]。
Assi和Baz报告了一些局限性，包括一些患者的治疗性静脉切开术不耐受或接受度低[5]。这些研究人员没有报告绝对禁忌症，但报告了包括严重心脏病和贫血在内的相对禁忌症。频繁的放血会导致疲劳、头晕，很少会缺铁[5]。
铁毒性和螯合治疗
在世界各地，铁中毒可能导致严重的发病率，最终导致死亡。铁是人体必需的高反应性微量元素，铁的体内平衡是一个复杂的系统，因此保持肠道铁的吸收和释放平衡是绝对必要的。在正常生理条件下，铁具有多种功能，包括通过与血红蛋白或肌红蛋白结合来携带和储存氧气，催化氧化还原反应，以及通过转铁蛋白等蛋白质在细胞内进行运输。对人体缺乏任何调节铁排泄机制的担忧仍然存在，因为它导致输血治疗广泛血液系统疾病(如镰状细胞性贫血、地中海贫血、再生障碍性贫血、骨髓增生异常和骨髓纤维化综合征)的患者慢性铁超载。铁螯合疗法旨在对抗铁超载，因为螯合剂与铁形成复合物并促进其排泄。输血依赖患者铁螯合剂治疗的必要性是至关重要的，因为铁超载会对心脏、肝脏、大脑和内分泌系统产生病理影响。关于脑内铁毒性，越来越多的数据支持这样一种观点，即大脑铁调节的破坏在阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统疾病的病因学中起着重要作用[3.]。
铁过量是年轻人和成年人死亡的主要原因之一。作为多种维生素和补充剂的膳食成分，铁的广泛可获得性使儿童和成人都很容易获得，从而增加了不良事件的风险。铁螯合疗法可以降低并在许多情况下消除与铁毒性相关的发病率和死亡率。
急性铁中毒
去铁胺
急性铁中毒患者的治疗方法包括优化血流动力学状态，提供适当的管理护理，以及去铁胺的螯合治疗[13]。去铁胺作为第一个推荐的铁螯合剂被引入医疗保健系统，但由于其非肠外使用导致过敏和不依从性而面临重大挑战。先前的动物研究表明，除减少铁的吸收外，去铁胺还能有效螯合包括铝、铋和镉在内的重金属[14-17]。然而，有限的文献支持去铁胺对有或没有进行胃肠净化和血液透析的急性铁中毒患者的疗效[18，19]。对去铁胺功效的早期人体研究表明，虽然它可以阻止铁的吸收，但相反，它可能通过一种有毒代谢物，即铁胺介导的产生和吸收而表现出毒性[17，20.，21]。目前，去铁胺在临床上作为标准措施的辅助治疗，用于急性铁中毒，包括胃肠净化和血液透析[19]。
有关去铁素抗急性铁中毒数据在防止铁吸收方面功效的研究仅限于实验动物。先前的一些动物研究数据表明，铁中毒后立即给予去铁酮，通过增加粪便中铁的排泄量，使血清铁水平显著降低，从而降低了治疗组的死亡率，特别是在接受去铁酮后续剂量的实验动物中[22-24]。去铁精和去铁酮联合治疗大鼠表现出镉和铁的螯合作用[j]。14]。到目前为止，还没有关于它在短期急性铁中毒中的应用的人体研究报告。
去铁胺
临床药理学:FDA于1968年批准去铁胺(也称为地铁胺或地铁胺)用于治疗慢性铁超载。去铁胺的半衰期很短，只有5-10分钟，应该通过肠外给药[25]。去铁胺是一种六齿亲水螯合剂，与铁分子以1:1的比例形成稳定的配合物[26]。它很容易螯合肝脏中的铁、铁蛋白和含铁血黄素等蛋白质中的铁，从而形成稳定的复合物，从而阻止铁进入Haber-Weiss反应。去铁胺经血浆酶代谢后易溶于水，经尿液和粪便排出体外[27]。
临床应用:长期临床研究支持去铁胺作为肝铁浓度降低的慢性铁超载螯合剂[28]。去铁胺已被证明可通过减轻器官系统毒性来提高地中海贫血患者的存活率[29，30.]。输血依赖的地中海贫血患者死亡率和心脏并发症发生率的降低证明了去铁胺的有益方面[29，31，32]。去铁胺也可通过减少肝铁储存和预防肝纤维化而有效逆转肝铁过载[33]。在镰状细胞性贫血中，去铁胺可有效降低患者的肝铁水平[34，35]。
毒性:给予去铁胺治疗的患者应定期监测肾功能。FDA已经发布了上市后监测中报告的剂量相关警告，包括血清肌酐升高、肾小管疾病和急性肾功能衰竭。据报道，在不同类别的患者中，去铁胺的不良反应包括肝功能障碍、眼毒性、听觉毒性、骨骼异常和急性呼吸窘迫综合征[36-39]。
临床药理学
在美国，FDA于2011年批准了deiprone作为二线口服铁螯合剂，用于治疗输血引起的铁超载患者，主要是由于既往或现有的螯合治疗不充分的地中海贫血等情况[40-42]。临床观察发现，在地中海贫血患者中，使用去铁胺和去铁胺联合治疗铁超载，不仅发病率显著降低，死亡率也显著降低[43，44]。去铁素是一种双齿亲水螯合剂，与铁分子以3:1的比例形成稳定的络合物，增加铁的排泄，同时减少铁的吸收。它在肝脏通过葡萄糖醛酸化过程被迅速吸收和代谢，半衰期相对较短，为47-134分钟[26，45，46]。最近的一项荟萃分析研究显示，与单独使用两种药物中的任何一种相比，铁超载患者联合使用去铁胺和去铁酮治疗的尿铁排泄量更高[47]。
临床应用:美国食品和药物管理局(FDA)已批准对输血引起的铁超载患者进行去铁化治疗，这些患者由于地中海贫血等疾病，目前的螯合治疗不足以治疗铁超载。地中海贫血是一种严重的疾病，有可能发展为糖尿病、肝病、心力衰竭和关节炎，这些疾病可能是致命的。在前瞻性计划分析后，先前进行的试验数据显示，患者对去铁胺治疗没有反应，然而，对患者进行去铁胺治疗后，观察到血清铁蛋白水平下降，结果表明它是一种安全有效的螯合疗法，从而导致其在美国获得批准[17]。多项回顾性和观察性研究显示，在儿童和成人患者中使用去铁素可降低血清铁蛋白浓度[48-51]。在镰状细胞疾病、骨髓增生异常综合征和慢性贫血患者中，去铁素的安全性和抗铁超载的有效性尚未得到评估，因此，FDA未批准去铁素用于上述任何一种疾病[52]。
毒性:应定期监测患者的白细胞计数。与去铁酮相关的不良反应包括肝酶升高、中性粒细胞减少症、粒细胞缺乏症、关节痛和胃肠道副作用[53]。最严重的常见副作用是粒细胞缺乏症和中性粒细胞减少症[54，55]。常见的胃肠道症状包括恶心、呕吐和腹痛[2，56]。去铁酮治疗导致肝转氨酶升高，并在一项试验中被认为会导致进行性肝纤维化[57]。与去铁素相关的其他疾病，如关节炎和关节痛，通常会影响膝盖，因为大关节[58，59]。
临床药理学
2005年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了去铁素作为口服混悬剂，用于治疗儿童和成人输血依赖型含铁血黄素沉着和非输血依赖型地中海贫血引起的慢性铁超载。目前，去铁霉素也被配制成片剂，允许成人和儿童患者方便的给药模式[60]。去铁铁是一种非手性的三叉戟亲脂螯合剂，与铁分子以2:1的比例形成络合物。它是铁的高度特异性螯合剂，不诱导锌或铜的排泄[61]。
铁负荷患者和健康志愿者在单次或多次给药后，对去铁铁铁的药代动力学特征进行了评估，以达到治疗3天后达到的稳定状态[62]。在人体内，去铁铁在20和40 mg/kg体重时的组织分布较低，半衰期为19+/-6.5 h [26，63]。数据来自在体外研究表明，去铁铁与血浆蛋白结合(~ 99%)，与血清白蛋白有很强的亲和力，主要分布在血浆中[64]。去铁铁的主要代谢途径是葡萄糖醛酸化，主要由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1) A1等酶代谢，少量由UGT1A3酶代谢。细胞色素P450酶在催化去铁铁从体内清除的肝脏代谢中有很小的贡献，主要以粪便排出(84%)，少量以粪便排出(8%)[65]。
临床应用:去铁铁素在降低血清铁蛋白水平和整体铁超载方面的功效已得到证实，同时证明了其在肝脏铁去除方面的有效性[28，66，67]。通过降低肝铁浓度和血清铁蛋白观察到铁的排泄，在20-30 mg/kg天的较高剂量下发生，证实其在铁超载的地中海贫血患者中与去铁胺等效[28，62，68]。在一些患者中，较高剂量下肝铁浓度降低不足可能是由于患者缺乏治疗依从性或药物暴露的个体差异[22]。动物研究的初步数据表明，除螯合心脏铁外，去铁素还具有与其他口服螯合剂去铁素相似的获得细胞内铁的特性[69，70]。先前的研究表明，去铁铁可有效下调中度至过度负荷下心脏铁的积累[67，71-78]。
毒性:去铁铁治疗还需要密切监测患者，这可以通过测量血清转氨酶、胆红素、肌酐清除率、血清肌酐和胆红素来获得。去铁铁的毒性包括胃肠道副作用，如呕吐、恶心、腹痛并伴有皮疹、肌酐升高、肝酶升高、肾功能损害、胃肠道出血和肝功能衰竭。老年人和有健康问题(如高危骨髓增生异常综合征、血小板计数低、潜在的肝脏或肾脏损害)的患者发生上述不良反应的频率更高[28，42，62，68，72，79-81]。
潜在铁螯合剂的研究进展
Deferitazole
去铁铁硫甙的聚醚衍生物，每日口服去铁唑，目前正处于非临床研究阶段，用于治疗输血患者铁超载。无法从临床数据中得出结论导致其临床试验终止或撤回。去铁唑是一种三齿螯合剂，具有三个解离常数pka分别为1.72、3.78和10.70，与一分子和两分子铁以1:1和1:2的比例形成两种不同的配合物[82]。据报道，非咪唑的半衰期为16.2-21.3 h，其首字母缩略词FBS0701、SSP-004184和SPD602目前处于非临床药物开发阶段[83]。
临床应用:去硝唑目前处于非临床药物开发阶段，由于无法从正在进行的非临床大鼠研究的数据和评价中得出结论，临床试验终止或退出[84]。临床研究的目的是评价去硝唑治疗遗传性和获得性贫血及地中海贫血患者输血依赖性慢性铁超载的疗效[85]。
钙通道阻滞剂对地中海贫血患者心肌铁超载的影响
输血依赖型地中海贫血患者铁超载可导致铁在心脏积聚，导致铁超载心肌病[86]。先前的体内和体外研究表明，铁进入的主要途径是通过l型钙通道[87，88]。
氨氯地平
在地中海贫血重症患者的临床研究中，与目前的螯合治疗一起使用氨氯地平来评估与安慰剂相比心肌铁超载的减少，没有显示出严重的不良反应。Fernandes等研究表明，在伴有心脏铁沉着的地中海贫血重症患者中，与仅接受螯合治疗的患者相比，氨氯地平联合现有螯合治疗能更有效地减少心脏铁[89，90]。
硝苯地平
硝苯地平目前已经完成了评估其增加铁超载患者尿铁排泄潜力的1期试验。早期的动物研究表明，硝苯地平可从原发性和继发性铁过载的肝脏中动员铁，并促进尿铁排泄[91]。硝苯地平治疗铁超载的疗效需要进一步的研究和临床试验。
在世界各地，急性铁中毒是一个严重的健康问题，如果不加以治疗或治疗无效，可能导致发病，有时甚至死亡。体内多余的铁可以通过静脉切开术或螯合治疗去除。对于体内铁过量、耐受性和血红蛋白充足的患者，建议进行治疗性放血。治疗性静脉切开术专门用于治疗遗传性血色素沉着症。然而，它可能成为致命的患者输血诱导铁超载。
急性铁中毒的治疗策略集中在提供推荐的螯合治疗以及所需的支持性护理。治疗急性铁毒性的经典方法包括使用经批准的螯合剂以及适当的患者护理，同时优化患者的血流动力学状态。去铁胺最初被推荐用于急性铁中毒，后来被批准用于地中海贫血患者铁超载。由于去铁胺吸收差，半衰期短，口服治疗是不可能的。另一方面，在目前螯合治疗不足的情况下，去铁素是地中海贫血综合征患者输血诱导铁超载的首选口服药物。在联合治疗方面，去铁胺和去铁酮被推荐用于治疗地中海贫血引起的铁超载。去铁宁是推荐给对去铁胺、去铁素或联合治疗不耐受的患者的第二种口服药物。由于输血依赖性红细胞疾病和骨髓增生异常综合征引起的慢性铁超载患者缺乏有效清除体内多余铁的机制。需要终身输血的患者也存在肝脏、心脏、内分泌等多器官系统的铁积累，最终导致器官衰竭，易感患者神经退行性疾病加重。因此，铁螯合是预防急性或慢性铁中毒引起的器官衰竭和降低死亡率的必要步骤。 The oral iron-chelators however, have not been widely studied in humans for an acute iron poisoning and therefore are not approved by FDA for the treatment of acute iron poisoning. The process of iron overload is a chronic and significant socioeconomic and healthcare burden. The parenteral and oral iron-chelating agents including deferoxamine, deferiprone and deferasirox, are recommended and approved by FDA for patients with transfusion dependent red blood cell and other disorders in different case scenarios. The monotherapy is not effective in all patients for a variety of reasons, while the combination therapy may be effective in many situations. There is good prognosis as far as patients with transfusion-induced iron overload are concerned; with wellcontrolled iron concentration through chelation of iron is concerned. Therefore, patients should avoid OTC chelation therapies with unproven effectiveness and safety that are prominently marketed via Internet or available OTC with claims to reduce the essential or heavy metal concentration in the body.
几年前，唯一可用的螯合剂是去铁胺。然而，去铁胺治疗显示出不良的副作用以及不适，疼痛和过敏等问题，导致其不依从性。在过去的几十年里，随着新的口服疗法包括去铁素和去铁素的出现，大量证据支持它们在铁超载中的应用。两种口服药物均能有效减轻铁超载及其负担;然而，一些患者的特征倾向于另一个。了解铁毒性及其对器官系统的影响是采用治疗策略的一个重要方面。铁螯合疗法目前已被证明对几种疾病的治疗具有优势，包括输血依赖性地中海贫血和血红蛋白病，在这些疾病中，铁超载的管理是降低死亡率和发病率的基本策略。
相反，与螯合治疗相关的药物不良反应和高成本有其自身的后果，导致预防最佳剂量和治疗依从性差，可能导致患者反应不足。因此，即使螯合治疗是可用的，也存在由于不良反应或其给药方案而导致依从性差的情况。通过动物和细胞模型的研究，螯合疗法的潜在进展可能使未来的人类研究成为可能，不像OTC螯合疗法那样未经批准和不受监管。利用丰富的人体铁代谢知识和相关动物模型，在药物靶点、药物结构和理化性质、药物吸收和分布途径等方面不断开展研究。随着药物发现和开发的进展，发现新的药物来满足儿童和成人铁过量治疗的需要，从而提高铁超载患者的生活质量具有巨大的潜力。
