表观遗传学在人类疾病中的作用

关键字

表观遗传学，DNA甲基化，基因组表达，表型，发病机制

表观遗传学在人类疾病中的作用

由DNA甲基化、染色质修饰和非编码RNA组成的主要表观遗传机制对健康具有巨大的慢性影响，这些过程中的畸变通常会导致疾病[1-4］．然而，基于表观遗传学的疾病预防和治疗方面的各种进展即将出现，并将彻底改变药物和临床实践[5-7］．

表观遗传学是研究基因组表达的可遗传变化，这些变化不是通过修改基因核苷酸序列而产生的。越来越多的证据表明，在许多疾病的病因或进展中，表观遗传变化是必要的[8-12］．可用于研究表观遗传修饰的机制和后果的技术已经呈指数级增长。这其中的刺激因素是我们对表观遗传变化对表型和疾病病因的重要性的理解和认识的迅速增长，与技术突破相关的是，这些突破使进行大规模表观基因组研究成为可能。本章总结了一些当代研究表观遗传学的方法，并强调了对未来表观遗传学和表观基因组研究具有重大潜力的新技术和策略[13-16］．

在许多情况下，基因的失调导致了各种癌症的发生和发展。然而，先进的癌细胞基因组分析提供了除突变以外的可能性的见解，有利于致瘤表型[17-21］．表观基因组学研究表明，基因表达可以通过修饰特定的碱基或染色质残基而独立于DNA序列进行调控，这些变化是肿瘤发生的核心。表观遗传标记是可遗传的和可逆的，因此调节这些变化的酶是癌症治疗的潜在靶点。表观遗传酶抑制剂可以恢复表观遗传标记设置的基因表达失衡，恢复启动细胞分化和抑制肿瘤所必需的细胞凋亡的途径。酶，如DNA甲基转移酶(DNMTs)，组蛋白乙酰转移酶(HATs)，组蛋白去乙酰酶(HDACs)，组蛋白甲基转移酶和组蛋白去甲基酶，通过药物抑制剂调节表观遗传途径。

表观遗传修饰在整个发育和产后生活中都是必不可少的。其中一些修饰是可遗传的，可调节后代的基因功能，而另一些表观遗传修饰可调节基因功能，但不遗传[22，24］．这些修饰的异常导致异常发育，甚至危及生命和包括癌症在内的各种疾病。建立、维持和修改表观遗传模式的机制相当复杂，涉及数百种蛋白质[25-28］．由于表观遗传机制在发育中起着核心作用，人们可以预期许多神经发育障碍与基因编码的突变有关。对这些突变的研究将揭示表观遗传学在神经发育中的作用
［29-31］．

常见的严重神经行为疾病，如精神分裂症、双相情感障碍和自闭症谱系障碍(ASD)，是由影响表观基因组和受表观基因组影响的遗传和环境因素共同引起的。所有表型和疾病都有表观基因组成分。表观遗传机制的异常功能导致许多先天性神经生物学障碍。近来，营养、药物、心理压力等环境因素被认为是表观遗传变化的原因。此外，青春期环境压力引起的表观遗传变化将持续到成年，并应代代相传[32-34］．

自身免疫性疾病也具有强烈的环境决定因素。细胞的表观遗传特征受到环境条件的影响，此外还受到衰老的影响，这加强了年龄、环境因素和病理发展之间所观察到的关系。此外，女性自身免疫性疾病的发病率更高，这可能与x染色体失活有关，这是一种重要的表观遗传事件[35］．

肥胖是由饮食、运动等环境因素对现有生活方式的影响而导致的慢性多系统衰弱性疾病之一，非遗传因素在肥胖发病中起重要作用。在小鼠模型中，很少有超重疾病和饮食对表型的调节暗示了这些表观基因组的可能性[36］．

表观遗传调控在某些人类疾病的病因学中已被明确地牵连。表观遗传学在精神障碍的起源和表现中起着重要作用。在人类的整个生命周期中，大脑保持着灵活性和反应性。在细胞水平上，大脑的许多功能都伴随着基因表达的变化。组蛋白改变和DNA甲基化等表观遗传机制稳定了基因表达，这对信息的长期存储很重要。一些用于治疗精神疾病的药物通过改变基因表达起作用。这些发生在基因表达中的修饰通过表观遗传机制(DNA甲基化和组蛋白修饰)稳定下来，逆转了疾病的影响[37］．

2型糖尿病是一种多基因、多因素的疾病，其特征是由于胰岛素分泌和作用受损而导致高血糖。表观遗传机制，进一步如聚合物甲基化和组蛋白修饰，可能提供了环境因素和基因组之间的联系，从而影响2型糖尿病的风险。目前的研究表明，2型糖尿病的非遗传风险因素，如衰老、超重和免疫力低下，与该疾病靶组织的表观遗传变化有关[38］．此外，与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者表现出不同的DNA甲基化，这表明表观遗传机制可能在该疾病的发病机制中发挥主要作用[39］．

心血管疾病，如动脉粥样硬化和心脏病，是世界上主要的公共卫生问题和死亡的主要原因。该病的几个危险因素，如吸烟、高脂血症和高血压，已被确定，但疾病发展的机制仍有待研究[40-44］．心血管系统的表观遗传修饰在心血管疾病的发病机制中发挥关键作用[45］．表观遗传修饰直接或间接地影响血管细胞的生长、迁移和凋亡。一些微生物，如细菌和病毒感染，经常引起宿主细胞的表观遗传改变[46-49］．

DNA甲基化等表观遗传因子在基因表达调控中起着重要作用。DNA甲基化缺陷可能导致影响胚胎发生、基因组设计和癌症的疾病。表观遗传学可能是人类遗传学的一个迅速发展的领域[50-56］．与人类基因组测序加速了对遗传疾病和癌症的分析一样，预计规定正常人类表观基因组的倡议将促进对表观遗传学在人类疾病中的作用的更高理解[57-60］．

确认

我要感谢我的同事Rakesh M和Sateesh V的支持，他们提供了适当的指导。本内容由Murali M.审核批准。

参考文献

1. 表观遗传学作为自闭症的解决方案:对自闭症基因的控制。自闭症开放获取雷竞技app下载苹果版。2015;5: e130。
2. 马斯蒂努·A.表观遗传学:拉马克的复仇?Adv Genet Eng. 2015;3: e114。
3. Shewale SJ，等。表观遗传学在阿尔茨海默病病因学中的潜在作用。生物系统，2013;2:114。
4. 水生动物表观遗传印迹研究综述。2015;J 6:119。
5. Souza-Pardo adp一样。表观遗传学和遗传学在癌症发展中的共同重要性。人类生殖器胚胎。2015;5: e111。
6. 张强，等。异常甲基化CpG岛在结肠癌中的检测。蛋白质组学生物信息学。2015;S9: 007。
7. Boulding T，等。多层表观遗传调控机制介导肿瘤上皮细胞向间充质细胞转变。《集成工程学报》2015;4: 127。
8. 姜黄素的表观遗传学:一种有天赋的饮食治疗化合物。《致癌物突变原》2015;6: 206。
9. Gaal Z等。毛细胞白血病中抑癌MicroRNAs表达水平的降低。J Leuk(洛杉矶)(洛杉矶)。2015;3:169。
10. 格雷森SE等。表观遗传学:理解我们的选择如何导致疾病。J临床病例报告2014;4: 447。
11. Smith JA，等。非裔美国人年龄的表观基因组指标。2014年;3:137。
12. Belfor TRR。通过牙科器械治疗发展气道。《睡眠障碍杂志》2014;3:178。
13. 多诺万LL和Lichota J.脑组织中天然染色质的磁珠免疫沉淀。地中海化学。2014;4: 738 - 741。
14. 穆罕默德RHA。表观遗传学:了解自身免疫的分子根源。风湿病学(Sunnyvale)。2014;S5: e001。
15. 老纪。自闭症谱系障碍:基于基因组分析的干预方法。生物医学2014;S1:002。
16. Junhyun Jeon and Yong-Hwan Lee(2014)微生物真核生物表观遗传学的兴起。真菌基因组生物学4:12。
17. 姚Y，等。人类癌症发展中的染色质记忆。基因技术。2015;4:114。
18. Jordaan G，等。用染色质免疫沉淀PCR阵列鉴定慢性淋巴细胞白血病标本中组蛋白表观遗传修饰。中华癌症杂志2014;6: 325 - 332。
19. 营养，基因和现代疾病:当前的困境或我们过去的遗产。J Diabetes Metab. 2014;5: 393。
20. syed N，等。分子增强剂;远程控制发育过程中的差异基因表达。《致癌物与突变原》2014;5:168。
21. 莫拉。老化过程中染色质结构的变化。《老年医学杂志》2014;3:157。
22. 陈杰，等。妊娠期间母亲应激对Epi/基因组的影响:胎盘和脐带血的比较。J抑郁焦虑。2014;3:152。
23. 韦弗协调小组。表观遗传学:整合遗传程序，大脑发育和涌现表型。细胞发育生物学，2014;3:132。
24. Ghattas M，等。IFN-?甲基化谱，SOCS1 and SOCS3 Promoter Regions in End- Stage Renal Disease. J Data Mining Genomics Proteomics. 2013; 4:144.
25. 表观遗传学和进化机制。人类生殖器胚胎。2013;3:113。
26. 海特数控。表观遗传学和新的治疗方法。2013;7:74。
27. 李俊，黄瑞生。肿瘤表观遗传学:一种HDAC抑制剂Vorinostat的机制和串扰。化疗。2013;2:111。
28. de Oliveira E，等。胰岛素抵抗或分泌能在生命早期被编程吗?《糖尿病杂志》2013;向:002。
29. 陈碧，张小强。基因决定因素与围产期生长表型。Adv Genet Eng. 2013;2:106。
30. 秦涛。癌症表观遗传学:是时候向治疗迈进了。中国生物医学杂志。2012;S5: e001。
31. Roy S, Majumdar报道。结直肠癌中的癌干细胞:遗传和表观遗传变化。《中国干细胞研究杂志》2012;S7: 006。
32. 感知环境:基因表达的表观遗传调控。中华物理学报，2012;S3:001。
33. DNA主动去甲基化机制:表观遗传学的最新进展。中国生物医学杂志2012;1: e106。
34. 阿彻T，等。冲动行为中的神经遗传学和表观遗传学:对奖励回路的影响。中国生物医学工程学报。2012;3:115。
35. 生物标志物，表观遗传学与胰腺癌。分子生物标记诊断杂志。2012;3: e113。
36. 癌症和药物基因组学的临床试验:关键评价。临床试验杂志。2012;2:109。
37. 王毅，等。表观遗传学和造血干细胞或祖细胞。人类生殖器胚胎。2012;S2:004。
38. 发育障碍的表观遗传学:注意力缺陷多动障碍和内表型。J Genet synder Gene Ther, 2011;2:104。
39. Vinken M. Mathieu Vinken关于连接蛋白相关在肝脏内稳态中的作用及其与基于肝脏的体外建模的相关性的工作。医药肛管学报2011;2:101e
40. Kurioka D，等。多细胞球形培养模型:在前列腺癌研究和治疗中的应用。中华癌症杂志2011;3: 060 - 065。
41. 王毅，等。ERCC6基因在老年性皮质性白内障晶状体组织中的表达及DNA甲基化谱。中华眼科杂志2015;6:392。
42. 张强，等。异常甲基化CpG岛在结肠癌中的检测。蛋白质组学生物信息学。2015;S9:007。
43. 老纪。自闭症谱系障碍:基于基因组分析的干预方法。生物医学2014;S1:002。
44. Gu T，等。瑞典男性正常糖耐量和2型糖尿病患者胰岛素样生长因子-1 (IGF1)基因的DNA甲基化分析J Diabetes Metab. 2014;5:419。
45. Gigek CO，等。衰老过程中SIRT1、IGFBP-3和CAV1启动子DNA甲基化Transl Med(森尼维尔)。2014;4:133。
46. 慢性髓系白血病DNA甲基化研究。2014;08:118。
47. 戈文丹R，等。基因沉默-“针对基因甲基化和去甲基化模式，以阻止癌症进展。中华癌症杂志2014;6:174 - 176。
48. 瑶族和傣族。基因组不稳定性与癌症。Cecinog & Mutagen. 2014;5:165。
49. 腾飞和周飞。哺乳动物着床前胚胎发生和Pgc发育过程中的表观遗传重编程。《体外受精生殖医学杂志》2013;1:114。
50. 闫b，等。头颈癌中激活的致癌基因和改变的肿瘤抑制基因的信号网络。中国生物医学工程学报。2013;S7: 004。
51. Romeika JM, Yan F.法医DNA分析的最新进展。2013年《司法判例》;S12:001。
52. Chahin H，等。恶性和慢性疾病的表观遗传治疗。药物蛋白质组学杂志。2013;4:118。
53. 刘杰，等。液相色谱串联质谱法测量全球DNA甲基化和羟甲基化。《蛋白质组学生物信息学》2013;S2:005。
54. Szilagyi K，等。探索MYLK DNA甲基化对急性呼吸窘迫综合征差异的影响。中华呼吸外科杂志2013;3: e127。
55. 苏娟，等。用于DNA甲基化高通量测序数据的生物信息学工具研究进展。2012年;1:107。
56. 丛林斑疹伤寒的肺部表现:智慧可能战胜障碍。2015;5:251。
57. Malhotra L，等。胰腺癌的发病机制、诊断和治疗。中华胃肠病杂志2015;5:278。
58. Utkin YN，等。帕金森病的动物模型告诉我们与发病有关的独特的尼古丁乙酰胆碱受体?阿尔茨海默病帕金森病。2015;5:181。
59. Vaillant AAJ，等。神经和精神疾病中的自身免疫:抗体和细胞因子参与这些疾病的免疫发病机制。2015年免疫组决议;11: 089。
60. Sahoo A，等。E3连接酶在辅助T 2介导的发病机制中的作用。2014年免疫组决议;11:086。