比较研究柠檬酸对淀粉与其他超级崩解剂的配方特点和体外联合舌下片剂通过直接压缩

文摘

联合舌下片剂使用各种超级崩解剂如柠檬酸淀粉、羧甲淀粉钠,croscarmellose钠都准备在这个研究工作。第一次,淀粉柠檬酸被试为超级分解质。淀粉柠檬酸的配方特点和各种参数公式与其他公式相比,评估此概要的超级分解质。研究重点是平板电脑的迅速瓦解在口腔和掩蔽联合的苦味。自从联合生物利用度为60%,由于第一次通过新陈代谢,它适用于转换的舌下平板电脑提供更好的生物利用度。成分如微晶纤维素、甘露醇、乳糖,硬脂酸镁和滑石也纳入配方设计。平板电脑进行分析各种质量控制参数和体外溶解概要文件。最好的制定受到稳定性研究并与销售配方。配方的药物释放动力学研究通过使用各种药代动力学模型如零阶、一阶,Higuchi和Korsmeyer-Peppas动力学。

关键字

淀粉柠檬酸、红外光谱、DSC、舌下交付、药物释放。

缩写

CCS: Croscarmellose钠;SC:柠檬酸淀粉;江源发展促进会:Crosscarmellose钠;MCC:微晶纤维素;DT:解体时间

介绍

迅速开始行动的配方是最适合治疗急性病。它可以通过肠外给药途径,但它可能并不总是合适的始终。所以其他快速行动,剂型是下一个平台,这个目的,如药物的路线立即吸收进入体循环。有很多的兴趣探索口腔给药的潜在直接进入体循环(1,2]。舌下的路线通常比口服摄入产生更快的行动开始平板电脑和部分吸收通过舌下血管绕过肝初步的代谢过程。舌下的路线可以被视为另一种给药途径由于易于使用,病人的依从性,提高生物利用度。因此,这些配方尤其对儿科和老年患者有益。此外,舌下黏膜的血液供应在舌下区域允许优秀的药物渗透达到高血浆药物浓度与快速开始一个动作。然而,为了达到最佳的奥罗粘膜交付,活性化合物的属性和其他属性的配方也很重要。药物应可溶、稳定、能够很容易渗透到政府网站的粘膜屏障。另一个重要因素是剂型的解体。如果药物的溶解缓慢或不完整,接触时间短,或渗透非常低,一个大剂量的一部分将无法通过口腔黏膜吸收,将吞下,因此雷竞技网页版在很大程度上影响生物利用度。快速溶解药物的主要先决条件包括一个大有效面积和缺乏厚,停滞的水动力边界层在药物粒子阻碍药物溶解通过减缓扩散运输(3,4]。

药物的候选人,这是管理通过舌下路线预计适口性,没有nauseousness等一些特点。剂量少于20毫克,分子量较小,唾液和水稳定,最重要的是工会化或部分电离在口腔pH值条件下是一个先决条件。的物理化学性质如溶解性、晶体形态、粒度、吸湿性、压缩性和容重的药物可能影响性能的舌下平板电脑和电影等剂型。联合进行广泛的第一遍代谢提供了更多的空间将药物转化为舌下剂型进行更好的治疗效果和更快的行动开始5]。

联合是一个5-HT3血清素受体拮抗剂后主要作为一种止吐剂化疗最常使用。联合的影响被认为是周边和中枢神经。联合降低迷走神经的活动,它们在延髓呕吐中枢,也阻断羟色胺受体的化学感受器触发区(CTZ)。它几乎没有影响造成晕车呕吐,没有任何影响多巴胺受体或毒蕈碱的受体。的口服联合是被动的,完全从胃肠道吸收,经历了第一遍新陈代谢(6]。血浆浓度峰值达到大约1.5小时。上述剂量8毫克,在联合系统性暴露剂量的增加大于比例这可能反映了一些减少第一遍新陈代谢口服剂量更高。生物利用度略有提高的食物但不受抗酸药。处理后的联合口服、肌内或静脉注射给药在成人类似终端消除半衰期约3小时和稳态分布量约为140 l .联合不是高度蛋白结合的(70 - 76%)。联合从系统性循环主要由肝脏代谢清除通过多种酶通路。不到5%的吸收剂量不变的排出尿液。CYP2D6酶的缺乏没有对联合药物动力学的影响。联合不变在重复给药的药代动力学性质(7]。

在目前研究联合,舌下平板电脑准备对销售制定有竞争力。可用剂型在市场上展示了不同的衰变时间和保质期,它进一步增加,可能会影响行动的发生是至关重要的药物如联合。因为努力克服当前失误的销售配方的研究工作进行了不同的超级崩解剂羧甲淀粉钠等,croscarmellose柠檬酸钠和淀粉。淀粉柠檬酸是选为超级分解质由于其潜在的对常规超级崩解剂。超级崩解剂配方中加入了独自设计,在不同的组合。配方设计相比,淀粉的性能可用柠檬酸与其他超级崩解剂。配方设计和开发包括预制剂研究、药物辅料交互研究使用红外光谱、DSC、配方开发,在体外释放机制的研究和分析。最后的优化配方受到稳定性研究。

方法

预制剂研究

Drug-excipients相容性研究

在平板电脑剂型药物与一个或多个辅料,亲密接触后可能影响药物的稳定性。雷竞技网页版知识因此drug-excipients交互是非常有用的配方设计师在选择适当的赋形剂。之间的兼容性的研究药物和辅料混合,使用红外光谱、DSC等方法研究了。

差示扫描量热法(DSC)分析

热分析的联合药物的各种成分的各种热分析研究了DSC精工,日本。DSC 200 c模型。1 - 4毫克样品密封熔铝细胞或平底锅。然后样本加热的温度30 - 450°C的氛围中氮(30 ml / min)以恒定速率每分钟10°C使用氧化铝(日本岛津公司提供的标准材料的DSC公司)作为文献[8,9]。

制备舌下片

舌下片剂是由直接压缩技术。给出了不同配方的配方设计表1。之前压缩的成分混合所有的原料都经过60网筛。然后所有的成分混合彻底至少15分钟,经过44号孔筛。混合物被润滑用硬脂酸镁和滑石保利袋。然后混合物被压缩在压片机使用7毫米拳。

表1:配方设计联合舌下片剂。

配方设计联合舌下片剂

评价平板电脑

制定平板电脑进行评估的一般外观和观察为形状、颜色和纹理。制定平板电脑受到硬度试验等过程质量控制参数的体重变化,易碎性测试。

药物含量

两片相当于8毫克的药物粉末溶解在20毫升的甲醇。这个解决方案是透过0.45μm绘画纸滤纸,然后合成滤液体积是50毫升容量瓶pH值为6.8磷酸盐缓冲剂。从上面的解决方案,5毫升拍摄和稀释50毫升6.8 pH磷酸盐缓冲剂,最终解决方案的吸光度分析了紫外分光光度计在248海里。

体外溶出研究

准备的舌下的平板电脑进行了研究在体外概要文件在6.8 pH磷酸盐缓冲剂。联合发布的平板电脑用USP二十三桨装置类型进行了研究。药物释放概要进行了刚做好的900毫升的pH值6.8磷酸缓冲维持在37±0.5°C作为媒介和旋转桨在75 rpm。样本撤回在2分钟间隔10分钟。10分钟后,样本撤回在5分钟间隔长达60分钟。在每个采样间隔,5毫升的样品被撤回和补充同等体积的缓冲溶液。样本绘画纸滤纸过滤和分析适当稀释后用紫外分光光度计。样品溶液的吸光度测量的最大波长248 nm。

药物释放动力学

的在体外解散概要文件的所有配方是安装在著名的药代动力学模型如零阶、一阶,Higuchi Korsmeyer-Peppas,确定药物释放的动力学模型。相关系数(R²)值计算线性曲线回归分析获得的动能的阴谋。为每一个动力学模型下面的情节了。零级动力学model-Cumulative %药物释放和时间。一阶动力学model-log累积%剩余药物与时间Higuchi model-Cumulative %药物释放与时间的平方根。Korsmeyer-Peppas model-log累积%药物释放和日志。药物释放机制分析按Korsmeyer-Peppas方程(10,11]。

稳定性研究

我指定的长度研究和存储条件:长期测试25°C±2°C / 60% RH±5% 12个月加速测试40°C±2 C / 75% RH±5%, 6个月。在目前的研究中,稳定性研究进行了特定时期3个月在室温下对选定的配方。平板电脑进行评估分析,口腔崩解时间、润湿时间后三个月。

结果和讨论

生物可用性和剂量的联合舌下路线

联合盐酸,是一个潜在的5 HT3拮抗剂止吐剂口服生物利用度为60%由肝首先通过新陈代谢。药物的半衰期是5 h。开发配方的研究工作来克服第一代谢为舌下片剂绕过第一传球的新陈代谢。舌下片剂是由使用各种超级崩解剂了表1比较快的性能结合溶解度和孤独。超级崩解剂的浓度也不同分析相同的效果。各种完善的研究报告称,舌下药物直接进入血液管理通过舌头的腹侧表面和地板的嘴。溶解药物很快就吸收网状静脉位于口腔黏膜下。药物运输通过面部静脉、颈内静脉、头臂动脉体循环静脉和信道。通过舌下药物吸收的主要机制参与路由通过lipoidal被动扩散膜。

的主要优势吸收的药物通过口腔舌下路线是3 - 10倍。和舌下剂量需要一个很小的体积的唾液解体的平板电脑。指南说,即使是湿的手可能瓦解的平板电脑,这样病人必须使用干燥的手。舌下吸收更快,但持续时间短,不是一个大问题在轻度和中度的恶心和呕吐。渗透率、口腔舌下区域的渗透比颊,上颚的区域。渗透率可能受到相对厚度的影响,血液供应,这些膜的角质化程度。

温和的温和的恶心和呕吐,同样是由于胃肠道感染4毫克就足够了在高剂量的情况下需要在罕见的情况下,可以建议一天两次。等条件的癌症,癌症化疗剂量建议从4毫克到24毫克。作为本研究的目的是提供更快的行动和快速治疗效果4毫克是基本的剂量选择的配方设计。联合剂量的口服剂型后温和的恶心和呕吐的预防治疗癌症药物的简要描述。成人、青少年和儿童12年的年龄,一个8毫克剂量癌症治疗开始前30分钟。第二个8毫克剂量是8小时后第一个剂量。然后,一个8毫克剂量是每天两次(每12小时)1 - 2天。孩子4岁,一个4毫克电影开始前30分钟癌症治疗。第二个和第三个4毫克电影拍摄4和8小时后第一个剂量。然后,一个4毫克电影采取了一天三次(每8小时)1 - 2天。

红外光谱研究

的成分,研究了物理化学与药物联合的兼容性。药物分析的物理混合物红外光谱的波长范围(日本岛津公司)400 - 4000厘米¹。频谱从红外光谱显示,获得纯药物显示了峰值为2850.88厘米¹烷烃碳氢键的伸展,3144.07厘米¹对于芳香族碳氢键的伸展,峰值为1280.78厘米¹证明了环己酮组。药物与辅料的物理混合物也证明了特征峰在2850.88厘米¹,3146.00厘米¹和128.76厘米¹由于各自的官能团,证明没有药物间的相互作用和使用原料。这证实了研究药物和辅料使用差示扫描量热法(DSC)热克(图1- - - - - -6)。

DSC研究

DSC谱联合纯药物表现出锋利的吸热峰特征为184.75°C。DSC谱与交叉carmellose钠联合演示了一个锋利的吸热峰特征为180.79°C。同样,与羧甲淀粉钠联合演示了一个吸热峰特征为174.88°C。柠檬酸淀粉的物理混合物显示为185.9°C这有点高于联合的特征峰值184.75°C。但是没有具体的热行为的转变。DSC谱的总体报告显示偏差最小化热行为的药物在其他成分的存在证实了使用的兼容性与纯药物成分(图7和8)。

变压器的参数

大型变压器参数如休止角、堆密度、压缩性指数,利用密度和Hausner的比率进行评估,发现在一个令人满意的范围压缩前的准备粉。准备的休止角粉对F是介于28.10 - -30.86之间₁- f₁₃这证明了良好的流动性能。变压器参数的具体值中描述表2。

表2:Superdisintegrants成分的配方设计。

压缩特性

准备粉直接压缩在一个16站压片机(Cadmach)通过使用8毫米拳每个配方的批量大小是300年平板电脑为每个组。压缩后,平板电脑质量控制参数进行了评估。准备的平板电脑是好的没有任何主要的平板电脑制造缺陷。平板的表面是光滑的和优雅的。没有挑选的迹象,坚持,和纹理,限制,凿和破解压缩的平板电脑。

文章压缩参数

准备的平板电脑后压缩厚度等参数进行评估,体重变化,硬度、易碎性、含量均匀度、润湿时间(表3)。平板电脑的厚度是常数最小偏差的平板电脑的重量差异是控制范围内。所有配方的硬度介于最低为2.50公斤/厘米²和最大的2.80公斤/厘米²。脆弱是保持低至0.2至0.74的最大,被发现是范围内的值。因为平板电脑是舌下政府受到润湿时间测试通过将两层吸水纸之间的平板电脑。水所需的时间才能完全吸收纸张湿平板电脑使用秒表指出。平板电脑的润湿时间39秒到85秒不等。制定F₁证明的最高润湿时间85秒和配方₁₃了最低的润湿时间的39秒。制定F₄F₆F₇F₈F₁₁显示之间的润湿时间50 - 60秒。配方F₁F₂F₃显示之间的润湿时间70 - 85秒。配方F₁₂F₁₀F₉F₁₃显示最小润湿39-50秒的时间范围。

表3:粉末的流动特性由不同的技术。

药物含量

大量的药物配方中F₁- f₁₃被发现的范围内。中给出的结果表3。

解体的时间

平板电脑也评估快速解体以来解体时间测试的先决条件是平板电脑用于快速释放的药物。公式显示最高润湿时间值还演示了更多的衰变时间。制定F₁F₂F₃和F₅,展示了最高解体45-57秒的时间。制定F₃F₄F₆显示,适度解体38-40秒的时间。制定F₇- f₁₃显示最低28-37秒之间瓦解时间在整个集团。解体时间可以被看作是一个指标的嘴溶解属性,因为平板电脑预计将迅速瓦解在口腔和几秒钟内释放药物剂型的管理。进行单独设计良好的溶解试验的所有配方一式三份。

体外研究

解散研究在900毫升0 f 6.8进行pH值使用磷酸盐缓冲剂。样本撤回在不同的时间间隔和分析spectrophotometrically空白。每次洗澡是补充新鲜的媒体保持沉条件。药物释放的配方进行了分析。配方F₁- f₄准备增加柠檬酸浓度的淀粉(5%,10%,15%,20%)。解散的F₁- f₄表明,97 - 98%的药物释放F₁和F₂在40分钟的溶解研究F₁需要最高的解体时间57秒F紧随其后₂这完全解体46秒。制定F₃和F₄发布了超过95%的药物在25分钟的溶解研究F₄只有20分钟了药物释放的最大数量也证明了相对较少的衰变时间38秒。这个配方制备柠檬酸只有淀粉作为超级分解质。在这项研究中,第二个超级的影响分解质溶解的平板电脑进行了研究。为此,制定显示更少的衰变时间和快速溶解概要文件被选为进一步研究结合其他超级崩解剂。淀粉中柠檬酸的基础配方₄被发现更快瓦解和更快的溶解行为含有柠檬酸20%的淀粉。此外,三个配方开发F₄结合croscarmellose钠。公式被称为F₁₁F₁₂和F₁₃。这些配方含有20%的淀粉在每个和5%柠檬酸,croscarmellose钠分别7.5%和10%。准备的配方与淀粉柠檬酸和croscarmellose钠的溶解行为进行评估。

制定F₁₁和F₁₂发布的最大数量的96%在8分钟内解散。在F₁₃,溶解快得多,98%的溶解研究的药物在4分钟内被释放,这也证明了解体28秒的价值,这是发现优化配方与优越的行为在任何配方中的其他配方设计,也对销售配方。

为了比较的溶解行为优化配方₁₃与其他超级分解质基础配方(croscarmellose钠和羧甲淀粉钠)开发新配方结合超级分解质。配方F₅- f₇含有羧甲淀粉钠增加比例(10%、15%、20%)分别和croscarmellose钠在恒定的水平(5%)。而配方F₈- f₁₀包含croscarmellose增加钠的比例(10%、15%、20%)分别和羧甲淀粉钠在恒定的水平(5%)。解散的研究也进行这些配方。配方F₅和F₆25-20分钟内释放药物的最大数量分别为解散概要,这也证明了最小值两个超级崩解剂的双重效果。配方F₈和F₉15 - 20分钟内释放了大约95%的药物溶解剖面分别研究。配方F₁₀其中包含croscarmellose钠的比例最高(20%)和(5%)的公司分别和释放95%的药物溶解的研究在10分钟。在配方中F₁- f₄F₄被发现最快的解体和药物释放持续约20分钟。在制定F₅- f₁₀F₇和F₁₀被发现是最快的解体和药物释放了至少15分钟和10分钟。从整体研究,证实基于淀粉的配方柠檬酸结合croscarmellose钠(20%和10%)释放药物的速度很不解体。制定的其他质量控制参数被认为是优秀的。数据的代表在各自的表(表4)。

表4:质量控制参数的联合舌下片剂。

柠檬酸淀粉的影响

配方设计的配方都是准备与一个或其他超级崩解剂,如淀粉交叉carmellose柠檬酸钠和羧甲淀粉钠。配方F₁- f₄不包含其他超级崩解剂比淀粉柠檬酸。配方F₅- f₁₀准备与著名的超级崩解剂结合CCS和江源发展促进会在不同的比率。从F的最佳配方₁- f₄选择基于解散概要文件和其他配方特点结合准备各种比率按交叉carmellose钠表2。解散的配方含有淀粉柠檬酸单独被发现最高的甚至更或等于配方包含已知超级崩解剂(CCS:江源发展促进会)相结合。当柠檬酸淀粉取代了江源发展促进会解散概要文件是极大地改变了这些配方药物的全部内容发布在最短时间内与其他配方。淀粉柠檬酸可以直接用作可压缩车辆和淀粉可以使用柠檬酸作为固体分散载体增强解散。它是已知离子交换属性以及肿胀属性基于这些特征在这个研究工作。淀粉柠檬酸作为超级分解质以及直接可压缩材料。压缩性指数和柠檬酸Hausner淀粉的比例含有公式F₁- f₄和F₁₁- f₁₃被发现是好的。这些配方的润湿时间和衰变时间被发现是所有其他配方中最低的准备没有淀粉柠檬酸。制定F₁- f₄证明了适度的衰变时间准备随着柠檬酸淀粉,但显著下降时结合其他超级崩解剂。润湿时间还演示了一样的衰变时间和润湿时间相关因素相互影响。这可能是由于淀粉柠檬酸的潜在属性的一个或其它如肿胀、凝胶、泡沫和水容量,能力和乳化能力(12]。如前所述的潜力在活的有机体内柠檬酸也证实了淀粉的优越性结合其他成分确认潜在的淀粉柠檬酸在快速瓦解或溶解的平板电脑13,14)(图9- - - - - -12)。

释放动力学

药物释放的动力学研究了拟合解散数据等各种药代动力学模型的零阶、一阶,Korsmeyer-peppas Higuchi。数据最好配上一阶。释放模型证实了考虑r²值。一级反应速率常数的值介于0.09 - -0.5人力资源¹,药物释放动力学的结果也显示,配方可以成功地准备立即释放配方后,可以使用适当的生物研究(表5)。

表5:速率常数和释放动力学联合。

稳定性研究

稳定性测试的目的是提供证据关于药物物质或药物产品的质量随时间的影响下,各种环境因素如温度、湿度和光线,使推荐的储存条件,重新测试时间和货架的生活。稳定性的研究开发配方是由存储选中的配方在25°-30°±20和40°C±2 75% RH 90天。配方F₁₃选择的基础上的结果在体外解体时间和药物释放高累积百分比。这些配方显示无显著的变化值。获得的数据列表表6。平板电脑获取数据的评价参数表示,稳定的配方可以开发使用直接压缩方法。

表6:配方的稳定性参数F4和F9储存在室温下。

结论

联合舌下平板电脑成功准备利用淀粉柠檬酸作为超级分解质。准备的配方被成功没有任何制造缺陷。研究结果表明公式可以被直接压缩适合准备平板电脑和淀粉柠檬酸也提供优秀的流动特性和压缩平板电脑被成功的完成。淀粉柠檬酸制定的重要作用,瓦解,解散,润湿时间,确认超级分解质淀粉柠檬酸的适用性。研究还表明,快速瓦解和解散是更好的结合在一起,而不是单独使用柠檬酸淀粉。短期内稳定研究证实了产品的稳定性,然而长期稳定性研究建议。属性,如离子交换、肿胀、溶解性、乳化性、流和压缩性能的淀粉柠檬酸探讨它作为一个优秀的成分立即释放剂型。

的利益冲突

本文作者确认内容没有利益冲突。

引用

1. Birudaraj R, et al。颊丁螺环酮的渗透:机械研究运输通道。J制药科学。2005;94:70 - 78。
2. 石川T, et al。药物动力学的对乙酰氨基酚迅速瓦解压缩平板电脑准备使用微晶纤维素(PH-M-06)糖和球形颗粒。化学制药公牛。2001;49:230 - 232。
3. Susanne B, et al。在体外和在活的有机体内评估一个新的舌下片系统快速奥罗粘膜吸收使用枸橼酸芬太尼作为活性物质。欧洲制药Sc。2003; 20: 327 - 334。
4. Nibha KP和Pancholi党卫军。概述:舌下的系统性药物输送。Int J Res制药生物医学Sc。2012; 3:913 - 923。
5. Noushin B, et al。制定和优化卡托普利舌下片使用D-Optimal设计。伊朗J制药研究》2008;7:259 - 267。
6. 朱Y, et al。两个联合口服的药物动力学和生物利用度研究可溶性电影配方禁食中国健康男性志愿者。药物洗脱支架重击。2015;12;9:4621 - 4629。
7. Patel P, et al .舌下路线系统交付的联合。Int J药物开发研究》2011;3:36-44。
8. Omaima, et al。制定和优化的平板电脑万络固体分散溶解。aap制药科学技术。2006;7 (2):55。
9. Vikesh舒克拉,等。不同的超级解体对释放的影响行为的利福平分散片口服治疗肺结核。Int, J制药。Sci。2010; 2 (3): 871 - 83。
10. 玛丽亚约翰牛顿,et al。配方开发、优化和研究药物释放动力学Eudragit®L100-HPMC E15 LV混合薄膜涂层结肠靶向Mesalamine平板电脑。美国2012年6 (3):180 - 189
11. 牛顿AMJ和Prabakaran l . HPMC - E15 LV溢价的影响聚合物发布概要文件和压缩特性的壳聚糖/平板电脑和果胶结肠靶向Mesalamine矩阵在体外研究两个溶解模型研究pH值对药物释放的影响。最近的专利药物输送和配方。2014;8 (1)46 - 62
12. 观B,柠檬酸等。淀粉——应用程序作为抗性淀粉在不同的食物系统。淀粉,1999;51:354 - 361。
13. 翼r .淀粉柠檬酸:准备和离子交换性能。淀粉。1996;48 (7)275 - 279。
14. Omojola, et al。准备和柠檬酸icacina淀粉的物理化学特性-一个潜在的医药/工业淀粉。农业和生物学杂志》的北美;杂志2012;3 (1):11到18门