复杂性、异质性和抗生素灭活突变分析乙酰转移酶在MDR接合质粒Multi-Resistance交换意见

文摘

药物乙酰转移酶(aac格式)是由乙酰氨基糖苷类抗生素的酶灭活O -和N原子的药物。aac格式基因被发现在许多致病细菌的细菌质粒和整合子呈现耐药性。独特的猫酶是早期发现可以乙醯化氯霉素1 ',3 ' -哦集团和主要作为报告基因在表达向量。氨基糖苷类6‘-N-acetylating酶主要是分为acc6 iaaac格式6如果和基因被指定为aac格式初级到高级aac格式A8但aac格式系或aac格式A41类型同分异构体也被测序。的同分异构体aac格式A3,aac格式A4和aac格式A8非常相同的相反aac格式A1同分异构体。氨基糖甙类3的乙酰化酶被指定为aac格式3的iaaac格式3 ' xa和基因被指定为aac格式C1,aac格式C10。序列分析表明,aac格式2》,aac格式4”和双功能酶(aac格式6,aph2”)是乙酰化酶的不同的类。但aac格式6尺1 b-cr蛋白参与了环丙沙星耐药相似aac格式6尺1 b点突变。有趣的是,猫的基因没有相似性aac格式A1或aac格式C1基因和到目前为止被忽视临床起源。但是现在catB3据报道许多MDR基因质粒的病原体弗氏志贺菌(pR100),鼠疫杆菌(pIP1202),大肠杆菌(pNR1),铜绿假单胞菌(pOZ176),肺炎克雷伯菌(pNDM-MAR)和沙门氏菌血清(pHXY0908)。这些质粒也经常与acc3”和有关aac格式6的酶包括分化ß-lactamase基因(blaTEM,bla的NDM,blaCTX-M等)和药物外排基因(acrAB mexAB / CD / XY, tetA / S)以及AG)腺嘌呤转移酶(aad)和AG)磷转移酶(aph)基因。当然,猫,amp,春节基因接合质粒的细菌是可怕的因为这些基因随机向量表达式中使用RDT工作。多样性在药物乙酰化酶被发现非常高的建议多个起源的机制。

关键字

药物乙酰转移酶、抗生素污染、耐多药基因进化

介绍

MDR是一个独特的现象,细菌获得MDR基因质粒和染色体,能在压力中生存环境含有高浓度的抗生素和其他污染物(1]。这种细菌感染,另一方面很难治疗抗生素造成巨大的生命和财富损失在全球范围内(2]。由乙酰氨基糖苷类乙酰转移酶药物的结构修改其N-atom或O-atom acyl-drug等药物,因此无法绑定目标站点抑制细菌复制、转录或翻译(3- - - - - -8]。所以病人无法摆脱细菌感染,只需获取一些平板电脑的氨苄青霉素链霉素、庆大霉素抗生素在质粒因为乙酰转移酶被激活,灭活的药物。

AMR机制大致分为六大类:(1)激活β-lactamase (bla(2)激活药物修饰酶(aac、aad aph)(3)的药物激活基因(acr,春节,cmr,墨西哥人)包括ABC药物转运体(4)变更目标站点的突变(核糖体rna,是(5)中和抗生素等药物后绑定春节M和(6)低表达像imipenem名叫限制药物的条目。因此停止基因创造在本质上是非常复杂的压力环境下,甚至可以想象这些变化如何创建了一个严重的问题在今天的医学9]。

第一个乙酰化酶被发现猫基因或氯霉素乙酰转移酶。氯霉素首次被发现在土壤放线菌分离出1947年埃利希田村从1971年紧随其后Streptosporagium viridogriseum。30年代氯霉素可以抑制细菌核糖体和是一个非常好的抗生素治疗引起的常见疾病金黄色葡萄球菌,大肠杆菌,肺炎,等等。然而,不久猫基因被发现在许多细菌病原体的发现耐氯霉素(10]。猫酶不同于”amp”或“春节”基因的行为模式,它乙醯化氯霉素药物(1和3的位置),乙酰化的药物不再能够把细菌核糖体。因此猫基因含有细菌(质粒)容易生长包含麦克风氯霉素体外以及在活的有机体内病人血液中(11,12]。

序列分析表明猫的基因是不同的酶氨基酸序列aac格式A1oraac格式C1和其他同分异构体。为什么猫基因并不认为是aac酶是不确定,但aac格式A1酶起源与临床中发现耐多药与其他MDR基因质粒blaTEM,strA / B,南1/2,春节包括A / S型基因对照组和交易基因(13- - - - - -15]。所以猫基因(指定为catB3和非常著名的猫体外转录技术)小R-plasmids隔绝细菌没有临床相关(10]。然而,现在发现在许多大型共轭共同致病细菌的质粒16]。

同样,aac(6)酶是象征aac格式初级到高级aac格式A9但是其他的同分异构体aac格式(3)指定为aac格式C1 -aac格式制备过程(17- - - - - -20.]。aac格式2”,aac格式4 '等都放在一边,他们的分歧是贴上aac格式(2)ia / b / c或aac格式(2)- i / II等(21- - - - - -23]。同样,有catB2/4/8或catA_1/2同分异构体的文学。猫基因的突变以及aac格式C1和aac格式A1基因没有调查相比,大量引用β-lactamases突变(blaTEM,blaOXA,blaCTX-M等)授予PDR或XDR型耐药性细菌(10]。然而,本文的起源是基因库的事实数据分析aac格式A1 / C1基因与高度共识引物,用于研究在加尔各答的超级细菌的污染水体,尤其是Ganga河水。

结果

之间的相似之处的猫基因的同分异构体

基因库数据分析清楚地表明,猫在细菌质粒和整合子基因广泛(表1 - 4)。我类整合子介导catB3许多细菌2177 bp IntI1整合子的基因假单胞菌aeguginosa(一个:EF660562);2731个基点类整合子的大肠杆菌(一个:ABP35557)、5857个基点类整合子的克雷伯氏菌oxytoca我整合子的,2297个基点鲍曼不动杆菌(一个:ADF59078)、1738个基点类整合子的气单胞菌属veronii(一个:ALB07153)、4632个基点In846整合子的肠杆菌属下水道(安:AGJ70489)的变形菌门(一个:WP_000186237)都是相同的在蛋白质序列11]。有趣的是,这类整合子也与其他类型的氨基糖苷类乙酰转移酶像aacA1 aacA4和aacA712]。

表1:主要分类AAC格式(6)乙酰转移酶;质粒的入盟numders,整合子和基因片段aac(6)类型基因。不同类型的致病性MDR细菌和关联耐多药基因也被描述。

ALD03719

表2:主要分类AAC格式(3)乙酰转移酶;质粒的入盟numders,整合子和基因片段aac格式(3)类型基因。蛋白质id和类型的MDR细菌。

表3:猫的基因定位和混合aac-aph基因。受欢迎的猫基因质粒/细菌致病性MDR的整合子与基因库加入数字和蛋白质id。也激活混合aac-aph基因包括描述鲜为人知aac2和aac4摧毁许多氨基糖苷类抗生素的基因类型。

表4:特征的大型MDR接合质粒携带多个aac和猫的基因。氯霉素乙酰转移酶、AG)乙酰转移酶和其他mdr基因集群在一个质粒和细菌携带质粒通常是XDR和PDR等类型。16 s rRNA,此外,突变gyrAB porB和ABC基因没有被分析。

我们现在观察到猫基因相关的接合质粒很难营救在没有药物也可以提供MDR基因植入家庭细菌。所以看起来抗菌素耐药性是一个普遍的现象在现代天。例如,在共轭MDR质粒(pI1-34TF;167198 bp)大肠杆菌(一个:LN850163)四乙酰化酶被累积在四质粒蔓延各地的位置相同的距离。两只猫基因(cat_1 cat_2;蛋白质id。CRK62767和CRK62815)是不同的,cat_2 catB3类型但cat_1与异型生物质乙酰化酶。另外两个乙酰化酶,N-6羟赖氨酸0-acetyl转移酶(蛋白质id。CRK62680;antibiotic_NAT-like)和SPBe2前噬菌体派生n乙酰转移酶(yokD;蛋白质Id。CRK62756)在灭活作用不同的药物。像这样的质粒是包含其他mdr基因blaOXA-1,blaTEM-1 macB(大环内酯物出口国)、MFSaph(磷酸转移酶),油气地质3 '(链霉素腺嘌呤转移酶),tetA(四环素运输车)和tmrB(衣霉素耐药蛋白)。此外,这些质粒也积累HTH-type cmtR envR,春节R转录因子紧密结合IS-elements和转座子。Multi-align和seq-2序列分析中给出图1和2相似但catB8 catB3被发现的地方有许多突变和频繁carboxy-terminal删除和替换14]。

图1:乙酰化作用的choramphenicol CATB2质粒转染的海拉细胞Lypofectamine试剂(面板)。莱恩1免费氯霉素,巷2,细胞没有质粒,提取车道3、5μl细胞提取和巷4、10μl细胞和转染质粒提取。结构3-acetylated氯霉素(b组),对环丙沙星(面板中,C)和tabromycin(面板中,D)。

图2:猫之间的同源性酶:(A) CatB3 catB4 & CatB8相似之处。(B) catA2 CatA4相似性和(C) catB3vs。catA_1相似。

猫B3基因存在于许多MDR质粒包括249 kb Samonella血清质粒pHXY0908(一个:KM877269)和高分子量P1的质粒肺炎克雷伯菌包含mphA(大环内酯物2”磷酸转移酶;蛋白质Id。WP_000219391),油气地质1 A2 (ANT3”), aph3 1(蛋白质Id WP_000018329), GCN5乙酰转移酶(蛋白质Id WP_003026803)和phosphonothricin乙酰转移酶(蛋白质Id。WP_004152096)包括其他mdr基因药物转运体春节一个/春节G, ABC转运蛋白(蛋白Id WP_004118832), MFS-type药物流出蛋白质(蛋白质Id。WP_003846917 WP_000214125)以及CTX-M-24 / KPC-2 VEB-3β-Lactamases类型。同样pOZ176大质粒(一个:KC543497)包含catB8a, neo(氨基糖苷类3 ' -O-phosphotransferas;蛋白质Id。AGL46257)和aac6 iid (aac格式a4)给予抗氯霉素、新霉素和阿米卡星(16,24]。

相似的aac(6)同分异构体(aacA1-aacA8)

氨基糖苷类6 ' -N-acetyl积极转移酶乙酰化物6 n原子阿米卡星,卡那霉素,新霉素25- - - - - -30.]。爆炸分析表明aacA1是独特的酶和没有相似性aac格式A2/3/4/5/6相似但aacA3 aacA4和aacA8血统(图3和表1)。两种类型(172年184 aa和aa) aacA4酶含有氨基端差13氨基酸表明的前兆。氨基糖苷类6 ' -N-acetyl转移酶(aacA1)位于质粒和整合子大肠杆菌和其他肠杆菌科和是相同的序列(31日- - - - - -36]。例如,质粒NR79(8298个基点)大肠杆菌有aac格式A1包括油气地质A3、catB2 sul1基因。另一个小质粒pCMXR1包含8049个基点blaCMY-9和sul1 mdr基因aac格式A1。然而,在铜绿假单胞菌,aac格式我A1基因位于类整合子与blaIMP-10 In831参与imipenem阻力。aacA1序列都是相同的,没有发现突变。铜绿假单胞菌我类整合子包含aacA3基因(蛋白质Id。AIP98294和一个:KM111260)。共轭MDR质粒,pNDM-MAR (267242 bp的:JN420336)肺炎克雷伯菌包含aac格式A4基因(蛋白质Id。AFB82784)和致命blaNDM-1 blaCTX-M-15基因(表4)[37]。另一个aacA4基因(一个:ABP35556)是位于2731英国石油类整合子(一个:EF488369)大肠杆菌与紧密联系猫B3基因(38]。两个aacA4基因(加入nos。AEZ05099)位于6061 bp小质粒pINCan01(一个:JN596279)克雷伯氏菌oxytoca与blaGES-11和sul1 mdr基因(39]。两个基因为氨基糖苷类乙酰转移酶(aac格式A5和油气地质A7)位于假单胞菌2903 bp类整合子与blaVIM-2和dhfr基因,分别参与耐碳青霉烯和甲氧苄氨嘧啶(40- - - - - -44]。两个氨基糖苷类6“乙酰转移酶类型Ib (aac格式6尺1 b;172 aa)被克隆无色菌xylosoxidans(一个:AY686225)为3436 bp类整合子也blaVIM-2基因。281个氨基酸aacA8基因被发现aac格式A7 (152 aa)同分异构体在3608年英国石油类我整合子(一个:KJ679405)铜绿假单胞菌与aadA6和blaOXA-2有关。没有aacA1 vs aacA4之间的相似性肺炎克雷伯菌(蛋白质Id。ADH82126)大肠杆菌(蛋白质Id。BAB72153)或铜绿假单胞菌(蛋白质Id。AIP98294),因此指定为假单胞菌酶aac格式A3孤立在中国(图2和表1)。无论是172 aa 6 -N-acetyl转移酶(aac6 1 b;蛋白质Id。CAF18332)摩根氏菌属morgani相似aac格式A1和指定为aacA4酶质粒都是相同的建议水平转移但克雷伯氏菌质粒(一个:HM043570)部分测序(38-44)。指定的一些新的氨基糖苷类耐药基因,aac编码(6)接到一个183 -氨基酸蛋白质共享57.1%的身份AAC格式(6)智商。这样的大肠杆菌表达外源aac (6’)——Iae显示阻力阿米卡星、dibekacin isepamicin,卡那霉素,netilmicin,西索米星,和妥布霉素,但不要arbekacin,庆大霉素或链霉素(图1和表1 - 4)[45]。

图3:之间的相似之处aac格式酶A1: (A)aac格式A1 vs。AaacA4终端截断点突变。(B)aac格式A1 vs。aac格式A5内部删除和不相似。(C)之间没有相似之处aac格式A5,aac格式A6和aac格式A8和(D)之间没有相似之处aac格式A5 vs。aac格式A6。

之间的相似性aac(3)乙酰转移酶;

氨基糖苷类3 ' - n / - o -乙酰转移酶被发现的地方是峡谷,不同微生物的分离在质粒和染色体(46- - - - - -55]。aac格式C1酶从2324个基点的质粒R1033孤立肠杆菌科并被aac格式(3)“- 1型(一个:CAA33850) [46]。aac格式C2 (EC: 2.3.2.81)大肠杆菌从莫斯科分离克隆(一个:X54723;蛋白质Id。CAA38525) [47]。一个310个氨基酸长度大肠杆菌aac3酶(蛋白质Id。ESD46483)被孤立在基因组片段(加入nos AXTL01000004和ADTS01000075)。铜绿假单胞菌aac (3) 1 b酶176 aa,可能部分(蛋白质Id。AAA88422) (48]。aac格式C3同分异构体(aac格式3 ' iii a / b / c)克隆从铜绿假单胞菌(ANs, X55652 L06160和L06161) (49),aac格式3的vb测序粘质沙雷氏菌基因组片段和酶有72%相似aac格式3 ' va,给高标签耐庆大霉素,netimicin和温和抵抗妥布霉素(蛋白质Id。AAA26548) (53]。同样的,aac格式3 '(一个:M88012)是通过基因克隆肠杆菌属下水道大质粒相似aac3的七世和39%和48%aac格式3 '——分别为(51,52]。同样的,aac格式3 '通过酶被发现299 aa(蛋白质Id AAA16194)。aac格式C7(蛋白质Id AAA88552),aac格式C8(蛋白质Id。AAA26685)aac格式C9(蛋白质Id。AAA25334)基因被隔绝链霉菌属rimosus(一个:M22999),链霉菌属fradiae(一个:M55426)和小单孢菌属chalcea(一个:M55427) (图3和表2)[53,54]。AAC格式(3)习近平,一个新的氨基糖苷类3-N-acetyltransferase棒状杆菌属纹状体最近被孤立的(55]。

2”乙酰转移酶之间的相似之处

一个鲍曼不动杆菌aac格式2”乙酰转移酶(286 aa;蛋白质Id。AAA21890)被确认56]。也是一个染色体编码的氨基糖苷类2 -N-acetyltransferase (AAC格式(2)")从结核分枝杆菌分离57- - - - - -61年]。之间的相似之处aac格式6尺1 b-cr酶介导氟喹诺酮类耐药性。氨基糖苷类乙酰转移酶,AAC格式(6)ib减少的活动环丙沙星通过氨基氮的N-acetylation piperazinyl取代基(62年]。AAC格式(6′)-Ib-cr不同于AAC格式(6′)- Ib,由两个特定的密码子交流Trp102→参数和Asp179→酪氨酸,已被发现是必要的和充分的环丙沙星抗性表型(63年]。在313年从美国肠杆菌科,aac格式(6′)-Ib-cr中检测出15(32%)的47岁大肠杆菌隔离,17(16%)的106年k .肺炎隔离,160(7.5%)的肠杆菌分离株(64年]。ESBL大肠杆菌分离从家禽农场在瑞士与适合电阻由于aac6 -Ib-cr乙酰转移酶。Aac格式6尺1 b-cr酶存在于pKPS30质粒(一个:KF793937;元,22991 - 23509)肺炎克雷伯菌(65年]。肠杆菌属aerogenes隔离与变量的表达有关aac格式(6)-Ib-cr基因报告给高标签fluoroquinilones电阻(66年]。一个韩国研究表明的存在aac格式(6)酶1 b-cr变体大肠杆菌和k .肺炎和几株同时包含aac格式(6)1 b和aac格式6尺1 b-cr耐tobromycin、卡那霉素、阿米卡星(图1)[66年]。其他氟喹诺酮类耐药性机制被qnrA1目标保护/ B1 / S1蛋白(环丙沙星具有较高的亲和力)和活性药物流出QepA OqxAB泵(除去细菌细胞质环丙沙星)63年]。沙门氏菌血清质粒还发现aac6 1 b-cr基因(一个:KM877269;nt。119381 - 119965年,补充)。

之间的相似之处双官能(aac-aph)药物乙酰化酶

发现的肠球菌faciumaac格式6 -aph2”双官能氨基糖苷类修饰酶在70 kb质粒含有转座子Tn5281和IS256元素的现象67年]。所有大肠facium菌株从英国显示高水平耐庆大霉素与许多MDR基因和多个接合质粒检测,证明了脉冲场凝胶电泳(但是脉冲场凝胶电泳的出现)和杂交研究[68年- - - - - -71年]。一个法国研究孤立金黄色葡萄球菌菌株耐氨基糖苷类和都aac格式6 -aph2“混合和aph3 iii(磷转移酶)基因位于染色体(40]。与358年土耳其研究genetamycin耐药金黄色葡萄球菌显示334aac格式aph类型双官能团的乙酰化酶(72年]。一个美国的研究表明高水平耐氨基糖苷类肠球菌fecalis由于aac格式6,aph2“酶导致庆大霉素和链霉素抗性,但由于其他链霉素抗性授予aph3 ' iii /aph5”iii型基因(73年]。Shigila sonnei基因组已经aac6 -aph2”双功能酶(蛋白质Id。CSO06978)与相似性aacA4酶(EC: 2.3.1.82)变形杆菌寻常的(蛋白质Id WP_058127929),大肠杆菌(蛋白质Id CRL66321),不动杆菌johnsoni(蛋白质Id ALV74709。)或铜绿假单胞菌(蛋白质id。CBI63199 CBL95252和ALI59095)。粪Entercoccus染色体岛屿进行bi-functional乙酰转移酶(aac格式A -aphD;蛋白质Id。ANN02929)、链丝菌素乙酰转移酶(Sat4;蛋白质Id。ANN02919)包括许多腺嘌呤tramsferases(蛋白质Id。ANN02918、ANN02921 ANN02922 ANN02927),链霉素磷酸转移酶(aphA3)和ISA (E)基因赋予抵抗pleuromnticin, streptrogramin和incosamide抗生素74年]。双官能aminoglycoside-modifying酶如氨基糖苷类(6)acetyltransferase-Ie /氨基糖苷类2”-phosphotransferase-Ia (AAC格式(6)-Ie-APH (2) ia)革兰氏阳性球菌,(是孤立的,授予抵抗4,6-disubstituted氨基甙类抗生素卡那霉素、妥布霉素、dibekacin,庆大霉素,西索米星,但不是arbekacin,阿米卡星,isepamicin,或netilmicin [75年]。最近发现的双官能间酶命名AAC格式(3)ib /AAC格式(6)- Ib,铜绿假单胞菌催化乙酰化的氨基糖苷类抗生素。的AAC格式(3)ib域似乎非常具体fortimicin和庆大霉素作为基质,而AAC格式(6)ib的领域展示一个广泛的底物谱(76年- - - - - -79年]。

相似的药物乙酰化酶与箍/ B和其它磷转移酶

箍和strB基因可以灭活磷酸化的链霉素。Phospho-streptomycin不能结合细菌核糖体和这样的细菌可能增长高达100μg /毫升链霉素给AMR (80年]。序列分析表明没有相似性catB3与箍/ B和aac6与箍/ B / 3。氨基糖苷类的磷酸转移酶(aph基因)使磷酸化这磷酸化的抗生素卡那霉素、丁胺卡那霉素、新霉素不能杀死细菌。也没有相似性AG)乙酰基转移酶(aac格式A1 /aac格式C1) 264 aa新霉素磷酸转移酶(aph3 ' ia、蛋白质Id。CAA23892抗体)和341 aa潮霉素磷酸转移酶(hygA、蛋白质Id AHC55481)。然而,链霉素磷酸转移酶(箍,278 aa和strB 276 aa;蛋白质id。AAA26443和CED95338)只有28%的相似性在72%和37%分别覆盖(81年,82年]。相似性挖掘的乙酰化酶与药物腺苷酸酶。氨基糖苷类的腺嘌呤转移酶(EC: 2.7.7.47)是存在于许多细菌质粒的不同的大肠细菌物种(答:HG41719, KJ484637 KM377239)、克雷伯氏菌(答:KF914286和KF719970)、沙门氏菌(一个:JQ899055)和不动杆菌(一种:KM401411),但也出现在一些细菌染色体沙门氏菌血清(83年]。

抗生素腺嘌呤转移酶(~ 263 aa)腺苷酸药物6 n地位和赋予细菌耐氨基糖苷类抗生素,如链霉素和阿米卡星(84年]。这种酶似乎Rel-Spo-like超级家庭和没有太多相似的AG) 3 / 6 n -乙酰转移酶和catB3酶。有趣的是,腺嘌呤转移酶在物种相似性,也存在明显不同的同分异构体(油气地质初级到高级油气地质第A17) 50 - 80%序列之间的相似之处(85年,86年]。

乙酰化酶与β-lactamases毒品相似之处

Beta-lactamases非常不同酶至少有二十个不同的异构体包括TEM, OXA, NDM1 CTX-M [1]。β-lactamases金属(GIM NDM1 VIM,小鬼,SPM,昏暗的)是非常致命的抵抗imipenem和beta-lactamase抑制剂cavulinate和sulbactam [10]。BLA圣分析没有发现相似之处AG)乙酰转移酶和β-lactamases [87年]。

接合质粒有多个药物乙酰化酶

基因库(www.ncbi.nlm.nih.gov)搜索显示(表4),每一个接合质粒携带多个药物乙酰化酶(猫,aac)与许多beta-lactamase基因以及箍/ B、sul1/2基因(10)。例如,沙门氏菌质粒(pIncH12和pHXY40908)可以学到四(aac格式6尺1 b、catB3aaC格式3,catA1)和三(aac格式3 ' 4,aac格式6尺1 b-cr,catB3)药物乙酰化酶(加入LN794248号,KM877269)。表4深深地表示严重多个mdr基因如何聚集在许多常见的质粒病原体没有药物治疗细菌感染等。

染色体定位药物乙酰转移酶

长143 aa乙酰转移酶是隔绝答:baumannii(一个:JFWP02000007;与相似元。103508 - 103939年)aac格式6 '例如酶(蛋白质Id EXT17036)。不动杆菌genomospecies aac6红外酶(蛋白质Id。WP_063840327)有79%的相似度aac格式6”——(蛋白质Id。AHD03491)但是aac格式6 -,aac格式6的信息战,aac格式6“第九aac格式6“iu有83%、85%、90%和94%的相似之处aac格式6分别是(蛋白质id。WP_063840329、WP_005296085 ALB75422和WP_063840330) (88年,89年]。气单胞菌属hydrophila基因组(一个:LNUR01000009;nt。843037 - 843495年)有一个独特的152 aa的乙酰转移酶有限的相似性(47%)aac格式6的ih一个baumannii(蛋白质Id ALB75422)。Pesudomonas saponiphila基因组(一个:FNTJ01000001;nt。257741 - 258187年)也has148aa长6的乙酰基转移酶(蛋白质Id。SEB43247)有51%相似答:baumannii aac格式6 ' ih酶(蛋白质Id ALB75422)。

染色体定位AAC(2 ') "的结核分枝杆菌催化辅酶(CoA)端依赖2乙酰化作用的羟基或氨基的广泛的氨基糖甙类。aac(2 ') "基因克隆和表达大肠杆菌,被净化。重组AAC(2 ') "是20000 Da的可溶性蛋白和乙酰化氨基糖甙类基质进行测试在体外,包括治疗重要的抗生素如妥布霉素、阿米卡星、卡那霉素和核糖霉素。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的细菌最初发现,甲氧西林耐药微生物命名金黄色葡萄球菌革兰氏阳性细菌循环,众所周知的皮肤感染。甲氧西林耐药性基因(台面式晶体管)编码耐甲氧西林penicillin-binding蛋白质和基因激活与移动元素,葡萄球菌盒式染色体mec (SCCmec),许多耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的分离也有关bla、aac操弄、蚂蚁和sul1/2类型MDR基因。这样的多药物抗生素耐药细菌仅受糖肤如粘菌素和tigicycline [90年,91年]。猫之间的突变酶catB3基因没有相似性氯霉素药物流出cmlA(蛋白质Id AKG90151),或乙酰转移酶(aac3”——第四;蛋白质Id。AKG90173)或卡那霉素磷酸转移酶(蛋白质Id。AKG90144)或潮霉素磷酸转移酶(蛋白质Id AKG90172)。我没有突变的报道中类整合子介导catB3基因的许多肠杆菌科(看,答:EF660562;ABP35557;ADF59078;AGJ70489)。然而,猫长217 aa变形杆菌酶(蛋白质id。WP_049194799vs。WP_049197252)有两个点突变(V24A N130D)和长201 aa CAT酶大肠杆菌有两个点突变(Y16N D195N)和9 aa NH2-terminal替换(蛋白质id。WP_050436713比WP_050558894)

突变aacA1类型酶之一

我们看到七个突变气单胞菌属hydrophila aac格式6 ' -酶(ANT67440vs。KWR67119)和95%的相似之处。然而,26个突变气单胞菌属piscicolaaac格式6的酶(蛋白质Id。KWR67119)氨基-termianl 60个氨基酸(WP_065401184区域vs。KWR67119)。一个长194 aaaac格式6的ia酶Wohlfahrtiimonas chitiniclastica 9 aa信号肽的氨基末端和非常相似aac格式A1的酶大肠杆菌质粒pCMXR1 (AB061794):除了一个点突变(V84I)。但185年aa大肠杆菌aac格式A1酶(蛋白质Id。BAB72153)与185年相似度只有55% aa长肺炎克雷伯菌aac格式6 ' iai酶(蛋白质Id WP_032495046)。这种不寻常的aac格式A43酶有两种不同的突变答:baumannii((i2, K141N;蛋白质WP_024437351)和Id铜绿假单胞菌(R20Q R95K;蛋白质Id。WP_071846376)。

几个突变在许多肠杆菌科aacA4酶(aac6 1 b型)被报道对大肠杆菌酶(蛋白质Id ABP35556)。不同的点突变被发现铜绿假单胞菌(A75G;蛋白质Id。WP_071846301), (S83G;蛋白质Id。WP_071846385)和(T132A K133R;蛋白质Id。WP_071593232)。同样在大肠杆菌aac格式A4酶,单一突变(Q101L;蛋白质Id。WP_069985732)和报道肠杆菌属hormachei(R181C;蛋白质WP_07220113)和Id假单胞菌putida(Q49R;蛋白质Id。WP_071984682)。长197 aa aacA4酶(蛋白质Id。AKJ19116)铜绿假单胞菌质粒pMRVIM0713(一个:KP975076)延长13个aa和两个突变(M1V和S102L)报道。等NH2-terminal融合经常被发现铜绿假单胞菌integron-mediated长203 aa aac6 1 b酶(蛋白质Id。AAC46343;一个:U59183)也在210年aa长酶(蛋白质Id。CBI63203;一个:FN554980)。染色体介导的鲍曼不动杆菌216 aa长aac格式A4酶(蛋白质Id。EKA73751)和类似的M1V S102L突变也报道(图3)。

一个长183 aa aacA16 N(6)乙酰转移酶(蛋白质Id。WP_001109644)只有60%的相似性aac格式许多肠杆菌科A43酶(蛋白质id。WP_063840279;WP_024437351)。这种酶有60%相似枸橼酸杆菌属freundiiaac格式6的i1酶(蛋白质Id。CAA91010;一个:Z542441)与大多数NH2-terminus发散。因此酶只有55 - 65%相似aac格式蛋白质酶A1 (Id。BAB72153),他们的协会aac格式6 ' - i类不合理(> 60突变)。

突变体中aac格式C1型酶

Aac格式C1酶肠杆菌科的177个氨基酸(蛋白质Id CAA33850)和鲍曼不动杆菌庆大霉素n - 3相似的乙酰转移酶有不同的变异在不同的隔离:在一个隔离(蛋白质Id。WP_031950771, EXD70625 WP_000441892)和三个突变(R98K、P102A T175P)。在铜绿假单胞菌,aac格式C1酶有许多突变的报道。例如,一个隔离S23R K74R, D83E突变(蛋白质Id。WP_052158612);在另一个K38Q、D83E E165D突变(蛋白质Id WP_063840256)和在另一个(蛋白质Id。ALE32149)五个突变(K38Q, D83E, R98K P102A, E165D)与一些常见的突变。然而,更少的保护酶(蛋白质id 71 - 73%相似之处。ABN10340和CRQ60998)。沙门氏菌血清aac格式C1酶(蛋白质Id。WP_032491356)有三个突变和两个很常见(S104I, R98K和P102A)在另一个,两个突变被发现(P152T S81I;蛋白质Id: WP_032491356)。一个答:baumannii和铜绿假单胞菌AAC(3) -酶P152T常见变异(蛋白质id: WP_052133400和WP_063840258)。

大肠杆菌长158 aa AAC3“乙酰转移酶有两个突变(A53G R234Q)诱发阿泊拉霉素抗性(蛋白质Id。WP_064756331)也在k .肺炎(W5L A53G;蛋白质Id。WP_064735602)。但在另一个大肠杆菌变异三个突变(A53G H241R G246E;蛋白质Id。WP_072833186)和在另一个四个突变(A53G、K177N L178C, D182E;蛋白质Id。WP_072739411)报道。AAC格式(3)我的酶粘质沙雷氏菌(178 aa;蛋白质OCO95380)和Id肠杆菌属下水道(178 aa;蛋白质Id。WP_032663836)只有73%的相似性与22 aa信号蛋白的氨基末端暗示这些酶是分化aac格式3 ' ia类型。甚至两个酶是长178 aa 88%的身份,有22个突变证明药物乙酰转移酶迅速确实涉及到类似于β-lactamases (图4)。

图4:序列比对不同AAC3的药物乙酰转移酶。ESD46483 (大肠杆菌染色体aac格式C1蛋白质,308 aa,: AXTL01000004);AAA21890 (答:baumanniiaac格式C2蛋白,286 aa;一个:M62833);cad 27711 (大肠杆菌aac格式C4蛋白质,261 aa, pHK11-apra向量;一个:AJ438947);CAA33850(肠杆菌科质粒介导aacC1蛋白质,177 aa:一:X15852);CAA38525(大肠杆菌aacC2蛋白质,286 aa;一个:X54723);CAA39184 (铜绿假单胞菌aac格式C3, 271 aa;一个:X55652);AAA26682 (铜绿假单胞菌aac格式C3b蛋白质,245 aa;一个:L06160);AAA25683 (铜绿假单胞菌aac格式C3c蛋白质,279 aa;一个:L06161);AAA26548 (c . marcescens aac格式C5b蛋白质,269 aa;一个:M97172);AAA16194 (大肠泄殖腔aac格式C6蛋白质,299 aa;一个:M88012);AAA88552 (美国rimosusaacC7蛋白质,288 aa,: M22999);AAA26685 (美国fradiaeaacC8蛋白质,286 aa;一个:M55426);AAA25334 (m . Chalcea aac格式制备蛋白质,281 aa;一个:M55427);BAA78619 (美国greseus菅直人基因。284 aa,: AB028210)。

286个氨基酸长度大肠杆菌aac格式C2(蛋白质Id。CAA38525)被发现类似aac格式(3)iic的酶大肠杆菌(蛋白质Id。WP_063840266)但没有相似aac格式C1酶。大肠杆菌aac格式C2酶(蛋白质Id。AFI72859)有四个(L14F、H275Q E276K)和十个突变(T11L、R12Q K78E, P84L, A162T, N194D, E204D, A268P, A274V, Q278E)与类似aac3的iid(蛋白质Id。ABS70977)和aac3国际教育协会(蛋白质Id。ABS70978)酶分别。在Enterobacteriaceaac格式3 '——酶几个突变被报道(T87A、A112T T132S, A245V;看到蛋白质id。WP_00988063;WP_051421733;KTQ31168)。在沙门氏菌血清酶4 bp删除和T132S突变被报道(蛋白质Id WP_060588432)。没有发现突变之间k .肺炎和大肠杆菌aac格式C2酶(AGP03376比ODH13880)。其他aac格式(3)——酶报告肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌被证明非常相似的指示水平转移的基因突变大肠杆菌质粒接合。的突变k .肺炎(蛋白质id。AGP03376 WP_031944095);L11I、Q12R R70L、T79A R183W, S193R, D204E, T270A, V277A E279Q, C280R。的突变答:baumannii(蛋白质id。WP_057690920比WP_002063884) E142K, G184V D186X,但大肠杆菌plasmid-mediatedaac格式C2酶(蛋白质Id。CAA38525) 14突变被报道(L11I、Q12R R70L, T79A, K135E, R183W, V184G, Y186D, S193R, D204E, T270A, V277A, E279Q,和C280R)。肠杆菌属sp菌株50858885类似的突变被报道如下:L11I, Q12R, R70L, K78E, K135E, T79A, P84L, K135E, R183W, S193R, T270A, V277A, E279Q C280R。虽然弗氏志贺菌(蛋白质Id。ADY02606)非常类似的突变,但更多的突变(只有76%的相似性)被发现沙门氏菌血清酶(蛋白质Id。WP_061873001)和85%的相似Sinorhizobium melilti(蛋白质Id。WP_003525983) aac3”——酶。

然而,众多突变被报道在aac (3) iii大肠杆菌的酶(EC: 2.3.1.81)共轭MDR-plasmid pRCS57(143225英国石油(bp);一个:LO017738)如下:L11I Q12R, R70L, T79A, K135E, R183W, S193R, D204E, T270A, V277A, E279Q, C280R(蛋白质Id CRH08791)。这些质粒也mrx大环内酯物抗蛋白质,mphR抑制因子,blaTEM-1和春节一个春节racycline流出蛋白质以及对照组和交易包括许多IS-elements基因。有趣的是。308 aaaac格式3 ' -III-like大肠杆菌酶(蛋白质Id。EGB89811)延长9 aa的氨基末端非常类似于其他肠杆菌科294 aaaac格式3 ' - III酶(蛋白质Id WP_013023858)。

大肠杆菌的长172 aa aacC4酶(蛋白质Id。ACS75040)铜绿假单胞菌(蛋白质Id。AGG23542)被发现两个突变R107Q D170S M54L, D170S分别。Stenotrophomonas maltophilaD170M点突变(蛋白质Id。ABN48565;一个:EF210035)。鲍曼不动杆菌38基因组已经报告了210 aa aa n端扩展aac格式A4酶与D170S O171V突变。枸橼酸杆菌属freundii质粒pMRVIM1012 34 aa n端扩展aac格式C4酶与L90S D170S突变。无色菌xylosoxidans19.8 kb 210 aa质粒介导aac格式A4酶(蛋白质Id。BAV17747)也类似的突变(L90S D170S)。类似的突变进一步报道粘质沙雷氏菌3班整合子长188 aa aacC4酶可能由于16 aa扩展(蛋白质Id。AAL10408)也在192年霍乱弧菌aa aacA4酶(蛋白质Id。AAM52493),建议类似的整合子/质粒接合转移aac格式A4基因。当然这种延长酶没有证明蛋白质产品分析和反映了错误的报告根据质粒介导短活跃的酶报告(表1)。

其他大肠杆菌扩展aac3”第四酶(258 aa)有几个点突变(Y188H R236Q;WP_064770919与WP_064756331)和(A53G A216G;WP_064769430与WP_064769895)和(A53G、A241R G247E;WP_064769430比WP_072833186)。一个基因组克隆的美国血清266年5月代码与氨基终端扩展8 aa和aa酶M1V和共同A53G突变(一个:LHLZ01000022;蛋白质Id。KNT82816)。同样,在k .肺炎基因组(一个:MPWC0100123和JMXV01000021)两个aacC4酶(蛋白质id。OKB98731和KDJ63161)预测255年和254年aa长,共A53G点突变。

Aac格式3的vi酶大肠杆菌T132S点突变和A244V不同大肠cloaceae aac格式C6酶(蛋白质id。WP_053271189比AAA16194)和插入沙门氏菌血清基因可能编码不同乙酰转移酶(蛋白质id。KNK91744和EHC71407)。

药物乙酰化酶表达向量

介绍了猫的基因在许多DNA向量:例如BAC向量pHL931(蛋白质Id。ALV82398);网关向量pB4cCGGW植物(蛋白质Id。BAV44483);pDONRpEX18Gm表达载体(蛋白质Id。AJW82929);orf选择向量算法:(蛋白质Id ABK62679)和很多。Aac格式C1基因(177 aa)是克隆表达向量的品种如pMQ175(一个:FJ380062) pCVD001(一个:KM017942) pSX(一个:JN703735) pUCP24(一个:HM368668),并与Beta-lactamase基因像pEX18gmGW(一个:KM880127) pLOXGen4(一个:AJ401048);和与猫基因pMpGWB236 (ANLC057515) pJM101(一个:KX782328);和抗体与AG)磷酸转移酶基因pBG51(一个:KT192133)和pVZ324(一个:AF100177)。AacA4基因(267 aa)也克隆自杀向量pSUI3(一个:KX863720)和BAC向量pHL931(一个:KT362048)和克隆载体pHK11-apra(一个:AJ438947) 263 aa长aac格式a4基因不同的氨基和羧基终端。广泛使用的mdr基因在重组质粒应控制耐药细菌隔离可能释放到环境中。

讨论

我们看到的AAC酶广泛存在细菌质粒和染色体的家庭。在87年最近Hasani等人对氨基糖苷类耐鲍曼不动杆菌菌株分离四医院的伊朗和被发现aac格式(3)ia主要序列组(SG)包括ANT (2) ia和。APH(3)通过。APH(3 ' ia对阿米卡星、卡那霉素抗性相关,而蚂蚁(2)ia与庆大霉素和妥布霉素的耐药性SG2和妥布霉素抵抗相关aac格式(6)ib (92年]。许多细胞n -乙酰转移酶(NAT2)是已知的,但不同于猫和AAC酶。

棒状杆菌纹状体BM4687耐庆大霉素和妥布霉素但容易卡那霉素和阿米卡星。小说3-N-acetyltransferase类型XI纯化和60%的氨基酸测序身份acety ltransferases [93年]。纯化蛋白质乙酰化dibekacin许多染色体酶胺在颈位置指定为aac格式A9,aac格式系,aac格式故事本来,aac格式A41,aac格式A43等报道,但进一步所需位置(94年]。进一步说,一个独特的bi-functional乙酰化酶,aac格式(6)——即-aph2”-我中检测出葡萄球菌磁带染色体(95年(在中国)以及Enterococcei临床分离株93年)和Campilobacter隔离在美国。

结论

于是得出结论:药物乙酰转移酶是高度多样化。猫的基因虽然最小差异但3 ',6 ' -乙酰转移酶(aac格式A1 / C1)产生非常类似于非常多元化β-lactamase (bla)基因(Chakraborty, 2016)。氨基糖苷类的功能分析乙酰转移酶突变体,但是少了。因为这样的基因与MBLs和acrAB / CD或mexAB / XY分化三方质子药物流出基因,从未越少,cmlA2氯霉素运输车也发现23 kb质粒像pRYC103T24(一个:GQ293500;蛋白质Id。ADC80829)大肠杆菌指示氯霉素高度污染的性质和mdr基因的进化是最大的。三维结构和关键活性部位的变化与更好的药物乙酰化图案和扩大药物选择性必须解决设计新的药物对抗超级细菌。AMR达到了惊人的全球标签和所有mdr基因在分子水平上必须认真评估。更重要的是,三个环氨基糖甙类和许多-哦- nh2乙酰化作用被指定为组(I = 1 - 6,上部),(2 = 1 - 6,中间)和(III) = 1“6”,降低)但是乙酰化偏好的数量将决定仔细。尽管抗体药物磷酸转移酶和腺嘌呤转移酶可能行为非常类似于各种O -和N-atom药物但这种酶没有相似性aac格式C1或aac格式A1型酶表明药物修饰酶确实强烈多元化(50]。目前,没有报道MDR de-acetylase酶质粒。因此超级接合与脱乙酰酶质粒基因可以作为一个控制措施打击毒品修改超级细菌,被污染的空气和水的高度。我们正在研究乙酰转移酶在耐多药细菌从加尔各答恒河河和数据表明存在多种同分异构体。从本质上讲,mdr基因像药物乙酰转移酶已经创建了一个非常严重的问题在人类的健康和安全。看来新药物开发应该加速phyto-antibiotics但替代战略发展,基因药物(反义核糖酶,dicer-casper, microrna)和DNA纳米技术应用也应适应研发研究印度和其它亚洲国家的人口负担。

确认

我们感谢博士Smarajit Maity寻求帮助在研究过程中,也感谢J博士B Medda财政支持。

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