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e-ISSN: 2320 - 0812

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氯氮平的可能的机制传播血脂异常——一个简短的回顾

珍珠平托1,Sivaprakasam Chinnarasu2,Mohanraj Sadasivam3,路易斯Cojandaraj1*

1医学实验室、可爱的职业大学,Phagwara,印度旁遮普

2糖尿病、内分泌和新陈代谢,美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心

3内科、爱荷华大学爱荷华州,美国

*通讯作者:
路易Cojandaraj医学实验室、可爱的职业大学,Phagwara,旁遮普,印度;电子邮件:louis.23330@lpu.co.in

收到:25 - 7月- 2022年手稿。jpa - 22 - 70233;编辑分配:2022年- 7月27日,前质量控制。jpa - 22 - 70233 (PQ);综述:09年8月——2022年,质量控制。jpa - 22 - 70233;修改后:05 - 10月- 2022手稿。jpa - 22 - 70233 (R);发表:12 - 10月- 2022,2320 - 0812.11.5.006 DOI: 10.4172 /

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文摘

氯氮平是最有效的药物治疗难治性精神分裂症,显示出良好的治疗抗精神分裂症患者的反应,特别是减少暴力、咄咄逼人,和自杀倾向。然而,与氯氮平治疗高脂血症,特别是高甘油三酯,肥胖、糖尿病和心血管疾病。脂质水平的提升有直接影响的改善与氯氮平治疗的精神分裂症患者的症状。虽然机制尚不清楚,有可能血清脂质扮演着重要的角色在提高氯氮平治疗活动。氯氮平对磷脂的影响可能表明这种上升有关其治疗中获益。脂肪酸的增加伴随着急剧上升甘油三酯alsocontribute,指向可能参与的脂酶参与的存储和释放脂肪组织中的脂肪酸和甘油三酯。肝脂质合成的增加可以hyperlipidaemia另一个原因,导致一个长期治疗后体重增加。脂肪生成和髓磷脂合成也可能成为目标髓鞘形成以来,精神分裂症和突触发生在中枢神经系统至关重要。因此重点是放在upregulation多个基因参与胆固醇和脂肪酸的生物合成,这是证明是由固醇调节元件结合蛋白转录因子(如磷脂)。抗精神病药物氯氮平激活细胞,如系统。 This activation increases lipogenesis which could be one of the mechanisms of action, which in turn could explain the metabolic side effects produced by clozapine.

关键字

氯氮平;血脂异常;体重增加;抗精神病药物;精神分裂症

介绍

抗精神病药物治疗精神疾病的支柱一直特别的精神分裂症。但它已被广泛证明大约60%的精神分裂症患者没有显示所需的常规治疗。已经证明氯氮平是更有效的比任何其他抗精神病药物耐药t强夯的精神分裂症患者。凯恩等关键研究以来,氯氮平一直在进行最有利的药物治疗顽固性精神分裂症尽管粒细胞缺乏症的风险是主要的不利影响,其他副作用被震动,静坐不能。氯氮平因此选择的药物时,患者表现出更少的可以忽略的反应标准抗精神病治疗(1]。

在各种抗精神病药物,齐拉西酮,利培酮和阿立哌唑似乎与高脂血症的风险相对较低,而喹硫平、奥氮平和氯氮平是高脂血症的风险相对较高。有慢性精神分裂症患者代谢综合征的患病率很高。然而,这些药物的临床经验报道,只有一些有可能引起相当大的体重增加。可能血脂失调的根本原因包括体重增加,饮食变化,葡萄糖耐受不良,药物,氯氮平引起的久坐不动的生活方式等。体重增加不被认为是有害的或威胁生命如果控制得当。几个原因从基因到环境负责精神分裂症患者的心血管疾病的风险(2]。

所有抗精神病药物通过抑制多巴胺D展示他们的行动2受体在中脑边缘大脑额叶区域。氯氮平的作品通过阻断受体在大脑中几个神经递质。氯氮平作为对手的多巴胺(D2和D4)和5 -羟色胺(5 ht2和5 ht3)受体,肾上腺素、胆碱能和组胺(H1)受体。腺苷酸环化酶,酶介导的荷尔蒙的影响他们的目标组织,积极与5 ht受体在中枢神经系统尤其如此。温和的D2对抗是提高治疗效果的手段对精神病在氯氮平的情况下。已经观察到,氯氮平具有较高的亲和力H1受体,这证明了这些受体参与体重增加。有一种强烈的联系有缺陷的N-Methyl D-Aspartate受体(NMDA)和精神分裂症的症状。门冬氨酸受体控制突触和与记忆和学习能力。天然制剂能降低精神分裂症阳性和阴性症状出现在[3]。

氯氮平与各种不利的结果。常见的代谢紊乱在葡萄糖、胰岛素、脂质,和体重的增加,集体被称为代谢综合征。一项研究在门诊部当患者氯氮平指出大约80%超重;58%符合代谢综合征的标准尺度,平行显示很高的血压上升,糖和脂质。代谢异常在个体的存在加剧了风险的发病率和死亡率增加。人患有慢性和严重的精神分裂症等精神疾病容易出现代谢异常。有趣的是,精神障碍患者的目标研究肥胖与糖尿病的患病率和脂质异常。非典型抗精神病药物,当结合心境稳定剂有更好的疗效和治疗大多数被认为是由于他们的锥体外系副作用更少。第二代抗精神病药物已知加重代谢综合征的特点如葡萄糖和脂类有关,但他们的体重增加的机制和产生代谢障碍尚不清楚。Goran研究,et al .,显示稳定的海拔在血清游离脂肪酸和葡萄糖,其次是肝脏中脂质积累几乎后12 - 24小时。,证明两相的模式,增加了基因表达参与了肝脏的葡萄糖生成和脂肪生成和白色脂肪组织仓库。 This marked elevation of hepatic lipids was accompanied by immediate drug-induced transcriptional activation of SREBP controlled lipogenic genes in the liver for clozapine. Atypical antipsychotics, in particular clozapine, are capable of increasing body weight and adiposity by increasing adipose tissue lipolysis (即。甘油三酯水解)。虽然第二代抗精神病药物的使用是因此显然与患代谢综合征的风险增加有关,具体因素,增加这个风险仍然很大程度上是难以捉摸的4]。

在一个特定的研究中,甘油三酸酯水平被发现后慢性治疗氯氮平的两倍。此外,胆固醇水平增加了至少10%在同一个研究小组。然而,情况很少见文献中显示突然高甘油三酯血症的发展没有肥胖或血糖异常有关。有大量的假说来解释代谢异常如体重、血脂异常、胰岛素抵抗增加与氯氮平治疗有关。通常,精神分裂症患者倾向于肥胖是由于正面和负面症状这个精神疾病的主要特性,和整体久坐不动的生活方式可以添加到这个肥胖。此外,抗精神病药物导致增加食欲和食物摄入过剩,可能通过组胺介导的H1和5 -羟色胺(5 ht2C受体拮抗剂在下丘脑以及改变下丘脑脂肪酸代谢和神经肽的表达。其他氯氮平产生代谢异常的可能机制包括抑制胰岛素的释放,胰岛素抵抗,或损害葡萄糖的利用率。上述所有合理的机制解释抗精神病药物在一段时间内的代谢并发症。本文列出了可能的机制,适用clozapine-induced脂质变化。几项研究已经指出,某些在细胞膜和脑脂质异常妥协神经元结构完整和功能属性的精神障碍患者(5]。

文献综述

回顾50篇文章发现通过搜索Pubmed、谷歌学术搜索使用关键字进行搜索和氯氮平一样,精神分裂症,代谢综合征,hyperlipidaemia,抗精神病药物,脂肪组织,脂肪积累,如基因等50篇文章中,20篇文章被进一步评估来评估这些潜在的合格的文章的全文尤其是研究协会报道的氯氮平/抗精神病药物与脂质异常和体重增加解释的作用机制是最被认为是(6]。

药理学的氯氮平

它是一种耐抗精神病药物特别是用于治疗精神分裂症和减少精神分裂症患者自杀风险(图1)。这是三环dibenzodiazepine,溶于水和丙酮,溶于氯仿。它的化学式是C18H19ClN4(7]。

jpa-clozapine

图1:氯氮平的结构。

合成了氯氮平在1956年由漫步。1975年,16例的粒细胞缺乏症导致clozapine-related患者8例死亡报道,所以严格监控在第一次提出了18周的治疗。氯氮平在难治性精神分裂症的作用建立了具有里程碑意义的clozaril协作研究小组显示氯氮平的好处,它花了14年时间来揭示美国clozaril关键研究的结果。因此,氯氮平的重要作用在临床实践中被发现。很晚后在1990年的一项研究中,美国食品和药物管理局批准使用氯氮平。氯氮平可能会导致严重和致命的副作用包括中性粒细胞减少、直立性低血压、心率缓慢,晕倒,癫痫,心肌炎,死亡的风险。常见的不良反应包括便秘,镇静,血糖增加,体重增加等。葡萄糖代谢和肥胖是代谢综合征的组分,可能增加心血管疾病的风险。数据表明,氯氮平更有可能导致不良比其它一些非典型抗精神病药物的代谢影响。氯氮平的优势并不局限于某一方面或psychopathologic维度特征(如幻觉、妄想、或疑心),但涉及到所有的主要精神与病人相关的症状和体征,包括消极情感迟钝、情感撤军,冷漠,迷失方向8- - - - - -10]。

药物动力学

氯氮平很好吸收,代谢在肝脏细胞色素P450系统(主要是CYP1A2)和排泄尿液和粪便。代谢通路的第一步减少氯氮平的生物利用度几乎60 - 70%的服用剂量。食物没有太多影响体内氯氮平的可用性。氯氮平的半衰期约为8 - 14小时但可能因人而异11]。

药效学

氯氮平松散结合多巴胺受体尤其是D2即使是暂时性的。通常传统抗精神病药物诱发强直性昏厥,与氯氮平不;正是这种独特的品质,或许可以解释这是几乎可以忽略不计的机会导致马达异常等其他抗精神病药相比,氟哌啶醇,紧密结合D2受体。它也知道,氯氮平结合D1D3D4和D5受体,但这种绑定活动不明确的连接(12]。

氯氮平和体重增加

据报道,非典型抗精神病药物,这些药物氯氮平、奥氮平更容易引起体重增加,和肥胖的患病率是64%的成年人在氯氮平,56%的成年人在其他非典型药物non-medicated组相比,28%的成年人。这可以解释为一个更大的orexigenic抗精神病药物的青少年的影响。负责氯氮平引起的体重增加的机制在分子水平上仍不清楚。拟议的机制之一是能够诱发食欲过盛作为对手的神经递质特别组胺,5 -羟色胺、多巴胺受体在中枢神经系统。通常抗精神病药物与受体相互作用,启动信号转导通路,可以负责体重增加的一个因素。我们必须考虑,肥胖可能是一个合并的结果行动的一种抗精神病药物化合物大量受体在同一时间。调节食欲和食物摄取的作用是由下丘脑神经递质和神经肽。相反,神经递质5 -羟色胺(5)增强饱腹感,控制食物的摄入量,和5 -羟色胺2 c (52C)受体避免由于其对抗饱腹感。提出的机制还包括52c对立,高泌乳素血症,血瘦素水平升高导致瘦素(脱敏)和H1对抗。戈兰,et al。演示了血清葡萄糖,游离脂肪酸,与急性胰高糖素迅速增加注射氯氮平甚至奥氮平,最终导致肝脏中脂类的积累。观察被认为是独立的食物摄入量和体重的增加。所以,这将是正确的说,体重增加的可能性可能与临床反应。Cai,等人观察指出海拔在非典型抗精神病药物引起的代谢参数(AAPD)之前发生可见的体重增加,提供亵渎抗精神病药物和代谢的结果之间的关联13]。

此外,一些研究表明,一些antipsychotic-mediated没有体重增加的参与代谢异常发生。一些作者认为,个体内变异是一种自然存在和不同浓度的血清脂质可以归因于此。一个已知的事实是脂质浓度相差很大个体间在适度短时间内。内在因素(即。激素调节),外在因素(即。饮食),生物因素的赋予变量。内在因素是主要的事件负责血脂水平的变化是由于它们在体内的生物合成和使用的组织,也反过来受到基因和它们的交互与其他外在的因素。在一项研究中,给予一个腹腔内注射的药物氯氮平,小鼠肝脏中显示一些转录的影响是通过介导的基因直接控制转录因子,如转录因子、肝X受体和过氧物酶体激活受体。这导致了肝细胞的脂质沉积可解释为可能upregulation脂肪生成的这些基因与脂肪酸生物合成有关。这些脂质沉积视为独立的食物/饮食。高血脂主要是甘油三酯,胆固醇和磷脂,所有的高剂量氯氮平(48小时内14- - - - - -23]。

氯氮平的作用改变脂质

Ferno等人被一群调节基因的生物合成胆固醇和脂肪酸,由如转录因子。这次考试的人神经胶质瘤细胞的基因表达谱主要是体现当暴露于氯氮平、氟哌啶醇。这个观察是由使用微阵列技术。调节基因引起的脂肪生成的细胞可能可以解释抗精神病药物的代谢效应。关于氯氮平一个有趣的事实是,它有一个增加治疗效果相比与其他典型抗精神病药物(如氟哌啶醇、氯丙嗪)治疗难治性精神分裂症。在他的研究中,氟哌啶醇的浓度(10μm)和氯氮平(30μm)显示,如激活的神经胶质瘤文化相对高出约400和5折的治疗这些药物的有效水平。upregulation参与脂类的生物合成的基因也发生在10μm氯氮平,这也是五倍以上治疗有效的水平。似乎氯氮平可能诱导细胞,如造成脂肪生成的激活在活的有机体内。许多的生化途径包括,如系统似乎被无数AAPD改变(图2)。氯氮平的药物可以带来显著的upregulation SREBP-1 SREBP-2和相同的基因导致的下游调节增强脂质和胆固醇合成如上所述单个腹腔内注射氯氮平的游离脂肪酸诱导显著提升,其次是肝脏中脂质积累(24- - - - - -32]。

jpa-cons

图2:氯氮平的作用机理、优点和缺点。

白色脂肪组织,两相的模式也就是说,初始upregulation紧随其后的监管,如控制脂肪生成的基因关联速降药物浓度。一个upregulation与通路如脂肪酸生物合成相关的基因(特别是Fasn),脂肪生成(如:Pparg)和胆固醇生物合成(HMG-CR基因即。3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA还原酶)被显示肠系膜白色脂肪组织。类似的效果观察,贾西姆et al .,在卵巢窟。贾西姆合理机制,et al .,研究,血清游离脂肪酸的增加是快速和脂肪酶介导。甘油三酸酯的降解也即时在白色脂肪组织。这一理论支撑的迅速增加脂肪酶基因表达(如高速逻辑,Lpl)在卵巢以及肠系膜窟。饱和脂肪酸转换成单不饱和脂肪酸是由硬脂酰辅酶a Desaturase催化(SCD1)酶就是一种病原反应的酶,这种酶也参与了新创合成甘油三酯,胆固醇酯、磷脂。这个SCD1是一个目标,如系统的,可以直接影响脂质稳态。许多研究表明,抗精神病药物诱导upregulation SREBP-controlled主要包括SCD1脂肪生成的基因。快速分解脂肪的活动窟,紧随其后的是海拔血清中游离脂肪酸也会导致压力的情况下增加交感神经活动和儿茶酚胺的释放。因此,建立氯氮平与α2-adrenoceptors之间的关系,从这个意义上讲,氯氮平并阻止antilipolyticα2肾上腺素能受体(33- - - - - -39]。

非典型抗精神病药物,特别是氯氮平可增加体重和带来积累脂肪组织的脂质减少脂类分解即。,主要是甘油三酯的水解。事实上,有足够的证据证实精神分裂症患者这表明抗精神病药物与高肥胖相关联。SREBP1系统,证明是在肝脏和脂肪组织监管的老鼠接受非典型抗精神病药物和展出血脂异常,表明这种机制可能参与诱导血脂异常。抑制胰岛素释放、胰岛素抵抗和损伤细胞的葡萄糖利用率也可以解释氯氮平引起的不良代谢的结果(40- - - - - -45]。

氯氮平与磷脂的作用

的研究专题,et al .,测试改变脂质含量药物氯氮平治疗后30天显示潜在的脂质变化导致更好的理解代谢紊乱而与任何临床条件下抗精神病药物治疗精神分裂症患者。结果显示海拔胆固醇,饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸即。ω- 3和ω- 6脂肪酸,心磷脂胆碱磷酸和鞘磷脂。他的结果是同意以前记录下来的监管由Daouk胆碱磷酸,et al (46- - - - - -49]。

讨论

氯氮平修改脂质到一个更高的学位比较与氟哌啶醇治疗。抗精神病药物带来显著减少化学PUFA的变化和ω- 3脂肪酸。和PUFA的减少(特别是ω6)和磷脂水平观察氯氮平治疗后,胆碱和glycerophospholipids也减少了氯氮平。这些重要的欧米欧米伽- 3、ω- 6和磷脂可以纳入glycerophospholipids,细胞膜的作用是重要的。建议黑通路中的胆固醇的积累可能导致多巴胺能神经元变性的小鼠的大脑。这个观察来自精神分裂的一个重要血液中胆固醇的动物在实验过程中,提出了在实验动物引起的认知功能障碍。此外,过度利用大脑的磷脂膜、生物合成不足也是相同的假设与精神分裂症和非功能性突触。更大程度的磷脂在氯氮平治疗动物模型可以表示一种新创的可能性磷脂的合成来满足不足(50]。

结论

在这复习,考试的氯氮平引起的血脂异常药物治疗精神分裂症疾病。一般来说,与氯氮平治疗的患者主要担心体重增加和表达的欲望是活跃的,总是瘦。虽然,抗精神病药物如氯氮平带来了显著的代谢负担;还有待选择药物的患者通常不应对传统抗精神病药物。大部分的结果证实,抗精神病治疗引起显著增加脂质参数。证据表明,精神分裂症患者中代谢综合征非常普遍。可能的若干因素相互影响精神分裂症患者的增加这种风险。因此,在当前情况下,重复监测血清脂质需要抑制代谢综合征。还需要更多的研究来精心制作的每个因素如何运作机制来增加代谢综合征的风险。此外,我们需要检查是否这些因素不同地理上的贡献。

监测脂肪和葡萄糖在氯氮平治疗需要更好地理解氯氮平的影响,因此,允许新药物的发明没有任何限制。同时,降脂药物可以有效地降低血清总胆固醇,低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯。有需要探索自然植物中代理可能是潜在的治疗人类疾病。家庭可以最好的照顾者他们的亲人,所以重要的是要为家庭配备足够的了解精神分裂症和家庭管理。评审结果强烈支持的假设在氯氮平治疗的患者做经验关于体重增加和脂质错乱,因此,很可能是在高患心血管疾病的风险。进一步的风险管理战略需要添加抗精神病治疗期间生活方式干预和降脂药物等,试图控制这些风险因素的不良影响。

相互竞争的利益

”作者没有相关的财务或非财务利益披露。”

引用