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菜单e-ISSN: 2319 - 9849
e-ISSN: 2319 - 9849
收到:2022年- 10月31日,手稿。jchem - 22 - 78684;编辑分配:02 - 11月- 2022 QC前没有。jchem - 22 - 78684 (PQ);综述:16 - 11月- 2022,质量控制。jchem - 22 - 78684;修改后:23 - 11月- 2022,手稿。jchem - 22 - 78684 (R);发表:30 - 2022年11月,DOI: 10.4172 / 2319 - 9849.11.7.001。
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流化学已被用于石油化工产品和散装化学品生产几十年然而它只看到巨大的兴趣从大约十年制药行业和精细化学品。现在,有很多种流化学设备市场的研究和开发以及连续生产过程。然而,仍有相当大的差距对这项技术越来越浓的兴趣和可用的信息尤其是不同流设备。流技术的最重要的部分是选择适当的流动反应器,以满足特定的需要的反应。通常情况下,饲料的物理状态的解决方案以及反应混合物的关键因素被认为是在选择流动反应器。选择流动反应器也依赖于特定窗口的过程参数和所需的质量和传热效率。在本文我们将讨论关于'流反应堆也应用于化学和制药行业,允许正确的选择适合所需的化学反应器。此外,其他单元操作,包括内联淬火,内联和在线监测反应和工业应用的流模式也将被讨论。
流化学;连续搅拌釜反应器;平推流反应器;微流控反应堆;泡罩塔反应器;连续生产
在过去十年中,流化学已经成为大量化工和制药行业由于其优势传统的批处理。这些优势包括改进的安全性,更好的质量控制,降低成本并从可持续发展的角度更好的绿色(1- - - - - -3]。使用完全优化流过程,许多复杂的产品正在从简单廉价的原料。此外,许多的工艺条件是限制在批处理模式下可以很容易实现流模式。精确控制停留时间,滞留体积小,高温/传质效率和减少后处理使流化学高度可采用的(4]。此外,内联淬火变得重要的反应涉及高度不稳定的中间体和产品。还内联淬火导致的本质安全过程处理危险试剂(5]。
内联和在线分析使流化学更健壮和符合良好的监管要求Quality-By-Design (QBD)在药品制造6]。图1表示一组流模式设备包括水泵、反应堆,背压调节器,内联或联机分析工具和post处理设备等。在本文我们将讨论主要关于主要流反应堆使用化学和制药工业的发展过程。
图1:完成工艺流程图(PFD)在流模式。
流类型的反应堆和适当的反应
直到目前为止,各种流的反应堆已经进化进行不同类型的化学反应提供合适的条件所需的特定的反应。例如,活塞流反应器(再生)均匀反应,连续搅拌釜反应器(装运箱)固-液或液-液两相的反应,填充床反应器(PBR)固液或者gas-solid-liquid反应,泡罩塔反应器(BCR)气液反应(5]。微反应和旋转圆盘反应器积极用于解决连续合成的具体挑战。为了引进新能源输入(例如:光、电)驱动反应,各种photo-flow反应堆和反应堆electro-flow也被开发出来。也有连续反应堆机组结合几种反应堆和反应堆的不同类型之间的转换是可能的基于特定需求的反应。所有这些类型的流量反应堆在以下部分中讨论细节。
微流控反应堆/微反应器:微流控反应堆是一种普遍的反应堆类型在连续流技术和那些通常由聚合物、玻璃、硅等(7,8]。这种反应堆拥有一条狭窄的通道(ID < 1毫米)和模块设计了增加流体的碰撞数。大的表面积和低反应堆体积导致反应堆的效率。微流控反应堆的特点是层流流动雷诺数较低,它有助于消除任何返混的系统,可能会导致流体湍流(7]。图2显示表面的微流体反应堆。反应堆微流体的真正力量在于它扩大。这些类型的反应堆可以扩大通过越来越多的核反应堆,而不是增加堆大小。所以我们可以使用相同的反应堆的研究和制造,这是有利于减轻扩大挑战。高表面积与体积比为多相反应有很大潜力的优势但是固体堵塞引发并发症一直是一个问题。各种反应可以在这个反应堆进行的,例如,在高度危险的反应和硝化反应使用微流体进行反应堆安全(9,10]。
图2:表面的微流体反应堆。
管式反应器、活塞流反应器:理想活塞流反应器(再生)图3.1没有混合流的方向和垂直方向的完全混合流(11]。反应物的浓度不随然而它不同径向反应器的长度。再生能源类型分为绝热和多变再生,要么有或没有通过管壁换热。最常见的非绝热的或多变再生能源与管壁周围的冷却剂类型,通过管壁传热表面积。它可以实现与夹套再生能源或通过将再生水或油浴。均匀的反应是首选使用再生能源,因为管连接器和背压建立监管机构容易堵塞的固体,如果反应是异构的5]。再生能源与静态或磁力搅拌机减少反应时间增加混合效率。再生能源,各种施工材料(MoC)是现成的,不那么昂贵。快速反应是适合扩大再生能源实现高吞吐量,但是扩大长停留时间反应,使用再生能源有限,可能不是可行的吞吐量和相关联的长管内部的高压。同质的反应,包括硝化、有机金属和对光化学反应流进行模式使用再生能源(1,2]。此外,管中管反应器通常由气体渗透内管和non-permeable外管。在透水管是由聚四氟乙烯af - 2400 (12),这是一种无定形的氟聚合物、高度渗透气体然而non-permeable液体。这个反应堆用于气液反应然而这种管子是非常昂贵的。图3.1代表再生能源和图3.2代表管在管反应器的内部视图。
图3.1:平推流反应器(再生)。
图3.2:管中管反应器的内部视图。
连续搅拌釜反应器和搅拌反应器:大多数流反应器的最大障碍是堵塞引起的固体在流路径的累积。减轻堵塞问题等特殊类型的反应堆使用连续搅拌釜反应器(装运箱)和搅拌反应器(5,13]。装运箱也是一种廉价的流动反应器,它类似于批处理反应堆然而附带进水口和出水口。这种反应堆操作方便,也可以添加或删除反应堆所需的系列。装运箱能够处理泥浆颗粒大小适中,这使得它重要的尤其是对反应具有泥浆(13]。这个反应堆也是理想的中间体或产品得到沉淀。两相的反应在有机和水相也可以使用这个反应堆进行。此外,装运箱将伟大的选择淬火反应堆的降水,同时淬火反应。多种浆反应可以在装运箱进行包括氧化还原反应和水解反应。尽管扩大装运箱是具有挑战性的,我们可能会发现一些案例研究,扩大使用装运箱(5,14]。图4.1显示一系列装运箱。
图4.1:一系列的装运箱。
搅拌反应器的原则是基于连续搅拌釜反应器。它功能反应块安装在搅拌器(15]。反应堆内的搅拌反应器利用自由移动的搅拌器。反应堆的块是由一系列层包含细胞和细胞可以加热或冷却所需的温度。也可以减少这些细胞的体积取决于所使用的搅拌器的类型。可用于反应堆屏蔽了搅拌器类型,根据反应的需要。振荡频率可以相应地变化,以达到最优的结果,取决于泥浆的密度。这个特定的搅拌混合模式是理想的保持悬浮均匀分散和防止固体沉降分离。这种反应堆类型是理想的固液反应包含危险试剂(15]。扩大这个反应堆成为挑战,也依赖于反应类型。图4.2代表了搅拌反应器的内部视图。
图4.2:搅拌反应器的内部视图。
填充床反应器/慢慢地床反应堆:催化剂填充床反应器(PBR)是最重要的之一,non-costlier和过程开发简单的流动反应器形式以及连续制造(16]。在这样的反应堆,反应发生的形式不同类地表面催化反应的催化剂。此外,在这个反应堆的固定化催化剂包括固定化酶可用于催化。昂贵的合成中间体或产品,填充床反应器已经越来越多的使用近年来(5]。图5代表了填充床反应器的内部视图。这些类型的反应堆通常在长期生产时间的固定模式。然而,非平稳动态工况也非常重要。在制药行业,使用PBR的主要动力是实现过程强化和降低成本非常昂贵的金属催化剂或酶的使用。PBR,催化剂与底物接触的数量比批处理模式(雷竞技网页版16]。所以,反应速度大大加快。除此之外,可以喂基质不断为PBR直到催化剂失去活性,因此催化剂的性能最大化效率。PBR为固液和solid-liquid-gas类型特定的反应。然而高粘度和低的热导率的饲料的解决方案,也不规则形状的固定化催化剂时放置在反应堆可能导致并发症。连续加氢有组装反应堆泵,固定床反应器,氢气发生器,温度控制器,BPR和气液分离器都集成在一个单元17]。这些连续加氢反应器都是有用的工具快速可行性评估和流程优化。
图5:填充床反应器的内部视图。
连续型电化学反应器:我们目睹了一个了不起的高程的工作领域的持续的电化学近年来。通过使用电化学、危险废物产生氧化剂或还原剂可以取代电以及简单的电子受体或捐助者(18,19]。电化学反应流细胞可能与电解质溶液的循环进行。这种类型的操作的好处,增强细胞传导率,改善传质和电极表面积与原料液比高。然而这种半批的操作并不是一个完整的连续过程。持续的过程可以通过获得高转换为所需的产品在一个通过流细胞(20.,21]。单程操作使潜在的集成电化学反应合成或post处理步骤以连续的方式。因此,发展单通道连续流电化学过程和流反应器适合这种类型的操作吸引了相当大的兴趣在化学和制药行业20.,21]。此外,多维电极或延长反应器通道长度也被开发来增加电极的表面积。使用这种类型的反应堆,各种有机反应可能进行的小型和大型规模,绿色的电化学已经好了。许多类型的反应正在进行用流电化学高效地为绿色化学(19- - - - - -21]。图6代表了连续型电化学反应器的内部视图。
图6:连续型电化学反应器的内部视图。
泡罩塔反应器:泡罩塔反应器广泛应用于研究和生产的气液和gas-liquid-solid类型的反应22]。在一个泡沫专栏中,气体以气泡的形式接触液体。雷竞技网页版目的是增加两个阶段之间的接触面积,从而促进传质(雷竞技网页版22]。在泡罩塔反应器、气需要液体饲料在底部和上升,最后逃离的上表面。气体消耗到或多或少的强度取决于传质和化学反应的速率。泡罩塔反应器的优点是优良的传热传质,以及气液比的灵活性。此外,这种类型的反应堆也提出了一个有效的界面区域的高价值,低维护成本由于结构简单,施工成本相对较低,操作方便。最重要的一个反应,臭氧分解可以安全地在大规模生产使用连续泡罩塔反应器(23]。因为臭氧化物中间的潜在危险,几乎没有人喜欢在批处理模式,虽然臭氧分解的产品是有价值的化合物。然而理想的连续鼓泡塔反应器臭氧分解制造、过程控制和过程安全(23]。图7显示表面鼓泡塔反应器的观点。
图7:表面鼓泡塔反应器的观点。
连续型光化学反应器:光化学的流动模式,管反应堆,装运箱和微反应主要是通过选择合适的光源使用。光化学目前在科学界的重要研究领域之一。最近开发的流图化学技术为大规模生产提供了一个新的机会(1]。根据比尔-朗伯定律,透光率下降指数与光源的距离(24]。标准的批量反应堆,光强度大大减少从瓶壁的中心反应混合物。它导致反应迟钝和不均匀的照射。进行光化学反应有着(ID < 1毫米)或使用氟化乙烯丙烯(聚全氟乙丙烯)管允许更高和更均匀的光子通量(25]。它导致更短的停留时间,从而减少副产品形成甚至由于辐照。照片的另一个优势流化学与大型表面体积比,改善了传热传质。Photo-halogenation和photo-redox反应特别一直在进行流模式因为昂贵的产品,少sideproducts形成优秀的控制参数和高收益(5,25,26]。图8代表光化学批量反应堆和流动反应器。
图8:光化学批量反应堆和反应堆流动。
旋转圆盘反应器:转盘的旋转圆盘反应器,封闭在狭窄的圆柱将。一般来说,转子和定子之间的距离在毫米级。这导致显著更大的剪切率的气体和液体,它提供了更大的界面区域用于传质和更高程度的动荡27]。此外,反应堆的体积完全注满液体停留时间在反应堆可以独立于控制盘的速度。它允许一个强大的组合的引入高剪切而不丧失停留时间。最后的冷却和加热层和近距离的平行圆盘允许良好的传热。流程优化,然后扩大反应器可以很容易的实现来得到最佳的结果。快速反应的液-液、气-液和固-液类型与小粒度可以进行反应堆。图9代表的旋转圆盘反应器的内部视图。
图9:旋转圆盘反应器的内部视图。
内联淬火和内联/在线分析
内联淬火在流化学有很大的优势,成为不稳定的中间体和产品的故障现象。许多困难的化学反应在批处理模式尤其是大规模生产,更加容易通过内联淬火流模式。内联淬火提供了快速淬火造成的反应或有害物质在预防方面产品形成和减少危害5]。此外一些内联/在线分析工具被用于分析在连续模式下,连续的红外光谱,核磁共振和高效液相色谱法是最合适的工具至今为止(28,29日]。这些工具有很大的重要性分析的高度敏感的反应。快速分析使用这些工具提供了一个选项来执行反馈或前馈控制的工艺参数来获得期望的结果。
工业应用
对连续流技术的工业应用,最重要的司机正在改善过程安全,减少杂质的形成和实现成本降低1]。在流模式下,工艺参数可以控制在一个更好的方法比批处理模式和高水平的自动化实现。这是原因流化学吸引了相当大的兴趣在制药行业1,30]。目前,制药公司主要使用流化学添加到现有的批处理方法来解决相关的技术挑战。的关键驱动因素之一是降低反应的问题通常被认为是禁止在批处理模式下,包括高度危险反应,涉及剧毒或易爆试剂/中间体(31日]。制药和化工企业也应用连续性生产实现新工艺窗口加强过程(32,33),例如执行反应在高温度/压力通过使用溶剂沸点低的点(图10)。
图10:出版物使用“流化学和绿色化学”这两个关键词。
最近,我们也目睹了增加兴趣从制药公司使用绿色小说连续制造能源输入包括光化学和电化学反应。连续性生产也被视为一种有效的工具来减少扩大的风险,特别是对于反应涉及不稳定中间体/产品。从几年的文章数量记录的增加使用绿色化学制药和化工行业的连续流。这些文章大多集中在个案研究和新流动反应器技术。