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ISSN: 2321 - 6212
制药科学学院,政府,医学院,特里凡得琅- 695011,喀拉拉邦,印度。
收到:21/06/2013修改后:03/07/2013接受:11/08/2013
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直接压缩的首选方法是平板电脑制造的简单加工和成本效益。然而,申请直接压缩平板电脑制造,使用的药物应该良好的流动性能和压实特性。许多药物缺乏这些属性,因此不可能直接压缩到平板电脑。Crystallo有限公司集聚(CCA)是一种创新技术开发计划为药品提供良好的微晶粒状和力学特性。CCA的过程包括结晶之后,同时凝聚的药物的帮助下良好的溶剂和/或桥接液体和溶剂。也可以将其他药物(平板电脑)组合,辅料(如快速溶解药片崩解剂)和不同的聚合物组合(修改药物释放属性)。近年来,试图制造Crystallo公司聚集各种药物,由于本文简要地讨论了。尽管CCA的大规模应用尚未成为可能,这种技术提供了一个新的平板电脑生产过程的机会,确保低成本、单走生产颗粒具有良好的微晶粒状和机械字符可以直接压缩
Crystallo有限公司集聚,良好的溶剂,桥接液体,直接压缩,微粒学。
直接压缩法是最首选的方法生产的平板电脑,如果辅料的选择是appropriatebecause简单,经济潜力和高容量输出(1,2]。批量大小的平板电脑manufacturedby直接压缩的影响使用的设备的能力。由于缺乏热量和水的情况下,这种方法形成的平板电脑的稳定性更好。这种方法生产的平板电脑有良好的溶解以及更快瓦解(3]。
然而,有一些缺点,使它的实际应用范围有限的产品。它包括相对密度和流量特性的问题。为了克服上述困难粒子应该大的粒子大小。因此,直接压缩主要是两类化合物。
•含有粗颗粒的药物。
•高度有效的药物,大量的粗辅料可以合并。
Kwashimaet aldeveloped球形结晶的新技术来克服这些问题。这种技术也缩进修改药物的结晶性质。然而,其应用仅限于规模扩大(4]。Crystallo有限公司集聚是球形结晶的扩展,于1997年由Kadamet阿尔5]。
Crystallo有限公司集聚或CCA是一种新型技术,药物或药物和辅料同时凝聚结晶良好的溶剂,或桥接液体的无溶剂(6]。这一步骤是完成了一个,两个或两个以上的药物小剂量或大剂量有或没有稀释剂。由此所产生的球形团聚体做成完整的珠子(封装spensules),中间的直接与改进的微晶粒状可压缩平板电脑(流动性)、机械(脆弱)、粉碎、压缩(压缩、压实性)的属性。控制药物释放性能的选择合适的聚合物组成。CCA的主要特点是它的简单由于单步操作,降低生产成本。
图1:步骤在平板电脑制造业使用crystallo有限公司集聚
这种技术生产的球形团聚体已被用于设计和制造多个单元微粒给药系统(7]。空白滑石附聚物用作惰性核心或涂层衬底借助于药物加载滑石颗粒可以做好准备。这种药物加载滑石颗粒有更好的机械,micromeritical和压缩性能7- - - - - -9]。的选择和使用适当的聚合物,可以压缩成平板中间或spensules,具有所有必需的优势,在设计中。
•优秀的流动特性。
•统一的大小分布。
•过程非常简单
•减少处理成本使得生产的经济。
•最小的单元操作。
•单步代附聚物。
•过程需要更少的劳动——一个个人所需的全部操作。
•简单过程中有助于使制造商能够很容易地遵守CGMP。
•Crystallo公司聚集可以用作平板中间体和设计中。
•大的表面积,使药物通过胃肠道的均匀分布。这反过来有助于降低毒性,提高吸收,因此足够的生物利用度。
•低表面积与体积比让他们优秀的基质等
•他们有良好的治疗品质改善剂量和处理属性。
•他们是最不受胃排空的影响。
•他们的药是不容易生理变量。
•显示低剂量倾销。
•如果颗粒尺寸小于2.4毫米直径,然后他们是免费的从胃幽门括约肌的消化功能和关闭系统。
•使用有机溶剂是无法避免的。应该使用相对无毒的溶剂。
•药物组合具有相似的物理化学性质是很难在crystallo有限公司集聚过程。
•如果外部相体积更重要的是,它将导致损失的增加药物和混合的内容也增加的阻力。增加的阻力会增加电力需求。
•很难将崩解剂或超级崩解剂由于外部相是水。
•过程包括多个功能变量和过程变量,导致难以复制相同的结果。
•很难扩大过滤和干燥步骤。
流程设计的重要因素crystallo有限公司集聚是溶剂系统[10]。包含三个组成部分——一个好的溶剂使用的溶剂(挥发性),桥接液体无溶剂。良好的溶剂溶解药物而无溶剂使结晶或沉淀。至关重要的是,桥接液体和良好的溶剂必须非混相。水晶桥的桥接液有助于形成晶体和不溶性粒子之间的聚集过程中(11]。在时代,他们还充当好的溶剂12- - - - - -13]。
因为大多数药物的非极性和高度溶于有机溶剂,他们首选的好溶剂以及桥接液体。所以自动,非水溶剂是用作无溶剂。
Crystallo有限公司集聚的过程可以通过两种方式(14]。溶剂的变化是最常用的方法获取crystallo附聚物。下面讨论的两个方法:
溶剂改变方法,Crystallo公司附聚物可以获得结晶以及集聚。发生一个或更多的药物同时从系统包含良好的溶剂和桥接液体的无溶剂。
替代方法,首先,药物的结晶完成从一个系统包含良好的溶剂和桥接液体,然后同时集聚进行不溶性稀释剂或药物的无溶剂。
上述的方法可以选择执行Crystallo聚集,但选择是基于药物的物理化学性质。
图2:crystallo有限公司集聚的过程
处理是在一个容器做设计和开发的Morishimaet al球形结晶。它有一个电动机式推进器,一个挡板,封闭在一个容器是有盖子的,准备插入的各种成分。船是放置在一个恒温控制的水洗澡。
控制搅拌需要适当的团聚体的形成。
图3:Morishima船[15]
终点的过程可以由上层清液的明确性和有机溶剂的蒸发凝聚系统。
过程在Morishima船只,werementioned以上。成功crystallo有限公司集聚可以保证良好的结晶和聚集。
聚合物的均匀混合,稀释剂、药物、表面活性剂、崩解剂等放置在容器(16]。上述混合润湿良好的溶剂和桥接液体。不断搅拌,确保完成质量均一的形成。围墙挡板放入容器。聚合物的水溶液,然后引入容器无溶剂。这个过程进行连续搅拌以恒定速度一个明确的时间,直到Crystallo团聚体形成。过程的终点取决于大小的团聚体,清晰的浮层和汽化的溶剂系统。完成后整个过程质量是过滤或浆和清洗。清洗彻底,这样能保证完全去除溶剂从有机溶剂或多或少是有毒的。洗,滤液本身使用,因为它可以防止损失的药物和聚合物Crystallo附聚物。 The obtained agglomerates are then dried in a hot air oven for 24 hours.
这些都是用于扩大规模的低剂量药物。所需的主要人物在这一过程中稀释剂
•他们应该物理化学的和物理的惰性和便宜。
•他们应该不溶于水相,使药物通过连续或外部损失阶段是可以避免的。
最常用的稀释剂是滑石之一(17]。Linzerwala是第一个科学家制定安慰剂珠子用滑石。后来Gadika犹大(18)制定盐酸溴己新用滑石规模扩大。使用交谈Pawaret aldeveloped高剂量布洛芬附聚物。口服滑石是不受限制的使用,因为它不会产生任何肠胃失调。
图4:在crystallo有限公司集聚溶剂系统
温度有影响的大小、形状和强度的结块。各种研究表明,温度的增加将导致增加溶解度,因此将会有更多的药物通过上层液体损失。在大多数主要的,温度低至50度(19]。
发现Crystallo公司聚集纯药物压缩和处理品质不良。这将防止直接压缩在平板电脑的使用,因此失败的目的。所以各种聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、乙基纤维素(EC)和聚乙烯基丙酮酸(PVP)。这提高了微晶粒状机械和药物释放附聚物的属性。
羟丙基甲基纤维素
•提供足够的球形和机械强度的聚结在最佳数量。
•HPMC的过度增加将导致变形和椭圆率的聚结。
聚乙二醇
•将减少外部相之间的界面张力(水和桥接液体)。因此减少了凝聚力,产生小大小的团聚体。
•使用软挂钩和塑料形成的团聚体。这将导致塑性变形,通过提供更好的压缩。
乙基纤维素
•提供高屈服强度(在无溶剂结晶带来更多力量聚集)
所以最后满意的球形团聚体,强度和契约有足够强度HPMC的结合,使用挂钩和EC在适当比例。
内部阶段(药物悬挂有或没有稀释剂和桥接液体)应该容易分散或乳化在外部的阶段。这一步可以协助分发代理或分散剂。为此表面活性剂亲水聚合物如聚山梨醇酯,PVP,聚乙烯醇、酒精(PVA)可用于最佳浓度。
发现药物装载的程度改变溶剂系统的要求。它有一个明显的团聚体质量的影响。药物装载的增加可能导致损失的增加药物通过外部的阶段。如果系统有不溶性稀释剂或赋形剂有机会对结晶药物沉积在其表面。
损失的药物通过上层的液体有一个重要的角色在决定药物滞留的程度和crystallo公司集聚的整体效率。它应该确保最大的结晶和聚集发生在风潮。为了减少药物的损失上清液应确保以下几点。
•保持低温。
•pH值调整。
•增加溶解度抑制剂外部阶段。
制程良率取决于良好的溶剂结晶发生的数量随着扩展桥接液体的集聚。因此溶剂体系的选择是一个重要的角色在这个过程中产量crystallo集聚。溶液化的药物是由良好的溶剂和结晶是通过非溶剂。桥接是一个interparticular交互。因此获得理想的产量建议合适的溶剂体系的选择。
搅拌乳化或分散的主要功能。大小、形状、球形和力量的聚集受搅拌的影响。高速搅拌可能导致增加球形和减少团聚体的力量。同时也发现,随着搅拌速度的增加,它可能会减少所需的时间过程和itdecreases集聚。
搅拌的时间决定完成集聚。不完整的风潮导致不完整的各种成分的混合,因此不完整的附聚物的增长。这也减少了有机溶剂的蒸发从反应容器,而过度搅拌形成细(21]。
终点CCA的集聚的决心是至关重要的。它可以发现上层清液的清晰判断,残留有机溶剂和实现适当的凝聚的大小。
在表面形貌的研究,团聚体用摄影机拍摄使用光学显微镜在原来的放大。面积(A)和聚结的周长(P)获得轮廓放大显微照片。这可以用来计算形状系数(S)。
每批二十颗粒可以被评估。
差示扫描量热法包括发生变化,当热流的测量样品时受温度控制编程。
DSC研究粒子的热行为。用DSC像结晶过程可以观察到。当样品温度逐渐增加粘度的非晶态固体将减少。在特定点的分子可能获得足够的能量,把自己排列成晶体。这个温度是结晶温度(Tc)。这个过程的一种非晶固体转化为晶体是一个放热过程,指出热法(图获得)的峰值。这个原则是用于分析crystallo附聚物。
温谱图的药物、聚合物和聚结执行使用差示扫描量热法。DSC的温度应校准。准确称量样品密封在一个铝坩埚。系统应与氮气净化。
技术用于粉末的结构描述借助X -射线、中子等。这背后的基本原理是,在每一个可能的晶体取向粉末样品可以同样表示。粉末衍射数据衍射图的形式表示。在衍射图,衍射强度显示为散射向量或散射角的函数。该仪器用于粉末x射线衍射的研究被称为粉末衍射仪。
粉末X射线衍射模式应采取药物和团聚体和评估。
团聚体应该evaluatedformicromeritic属性为未来的研究得到正确的数据,以确保质量。
它可以通过筛分分析研究。
通过使用Rosin-Rammlerdistribution [24]
在那里,
R -累积残余重量百分比,
d -粒子大小(μm),
一个和b-constants。
他们测量粉末的倾向被压缩。卡尔的指数被认为是一种间接测量的体积密度、大小和形状、表面积、含水率和凝聚力的材料,因为所有这些可以影响卡尔的压缩性指数。的决心卡尔指数和Hausner比率包括大部分体积的测量,利用粉末的体积。
卡尔指数= 100 (Vo-Vf) / (Vo)
Hausner比率=签证官/ Vf
在那里,
签证官不明显的体积
Vf -最终利用体积
表1:卡尔指数之间的关系,流动的性格和hausner的比率
可能被定义为最大角一堆粉末的表面与水平面。它是由方程给出
Tanθ= h / r
在那里,
h -桩的高度
r -半径的基础桩
θ——休止角
表2:流动性能和休止角之间的关系
三种不同大小的团聚体的抗压强度是分数(即855、567和390μm)可以使用汞由负载细胞方法(26]。脆弱的聚集可以通过消耗进行测试。筛分分析之后,每一次的意思是几何直径应获得拟合数据Rosin-Rammler分布。易碎性百分比指数(FI)可以计算使用以下方程,
在那里,
(dg) t和几何直径(dg) o -意味着时间t和初始时间后,分别。
团聚体(500±10毫克)可以被压缩在压缩压力的0.52,1.57,3.15,4.20,5.25,6.30,和14.70 mPa使用液压机1分钟。协议应该被允许放松24 h。
压力(P),相对密度(ρr)数据使用黑格尔方程进行了分析
在那里,
K -黑格尔常数
K = 1/3σ0
在那里,
σ0 -屈服强度
PY -平均收益率压力等于3σ0。
一个常数,它表示在低压致密化。
经过测定的直径(D)和厚度(t) P-ρrrelationshipcan被用来决定使用的压缩力(F),需要打破契约。获得的数据可以被拉伸(σt)的决心,
σt f = 2π/ Dt。
形成的团聚体CCA然后被解散的研究为了了解药物动力学,从而获得产品的生物利用度。U S P建议七解散研究装置,包括旋转篮子类型装置,旋转桨装置,往复缸装置,流经细胞仪,桨在电池装置,油缸装置,往复式盘装置。任何上述设备可用于溶解研究根据平板电脑评估即是否传统的类型,控制释放等解散配置文件数据的基础上,接受或通过标准测试结果在下表中给出。
表3:解散标准验收
应该获得的团聚体强壮,non-brittle,应该弹性阻力低,应该在压力下变形而形成裂缝。然而,实验研究表明,更好的粉末压缩性骨折是由于形成(29日]。
•药物分层。
•聚集产生使用淀粉或滑石作为矩阵珠子。
•CCA是有用的在聚结的两个或更多的药物,高剂量或低剂量,有或没有赋形剂。
•可以直接压缩这些药物,除非另有不可能这样做,通过改进微晶粒状,机械、压缩、压实性属性拥有通过这种技术。
•药物均匀性的聚结是独一无二的。
•可以使控释剂型与聚合物的正确选择。
•改善溶解特性和生物利用度。
•可以创建安慰剂药物生产聚结的平原辅料(滑石团聚体)
•可以制定附聚物的形式封装剂型中。
•所需的剪切压缩小于颗粒。
•整个过程可以由一个人控制。
•时间和空间更少的要求。
•随着过程只包含单步可以执行它在一个封闭的系统。这可以防止外部污染。所以很容易遵循cGMP。
Crystallo有限公司集聚:一种新的方法来获得布洛芬-扑热息痛聚集发表在期刊(19]。布洛芬-对乙酰氨基酚聚结是由使用DCM -水溶剂体系。含有理想的药物比获得的聚结。DCM作为作为一种优良的溶剂和桥接液体。非水溶剂。所使用的聚合物是6000和PVP乙基纤维素挂钩。pH值维持在5由于溶解度的布洛芬和对乙酰氨基酚的稳定。扑热息痛的上层清液的损失可以最小化通过保持低温度和增加对乙酰氨基酚溶解抑制剂。多温度的增加导致了各个组件的交互。乙基纤维素的目的是提供机械稳定性。 PEG is used to improve the compression properties of the particles. It also affected the drug release at initial stages. It is also found that the nature & properties of the agglomerates and the agglomeration are influenced by the polymer nature.
有一个研究论文形成的团聚体布洛芬和滑石(32]。95 - 96%的percentageprocess收益率w / w。DCM -水作为溶剂系统,在DCM作为良好的溶剂和桥接液体与前面的情况。他们发现,布洛芬的形式使用和滑石的亲水性影响药物释放。在更高比例的滑石,药物释放是零阶。比例在一些药物释放被扩展到约13小时。
工作完成的效果不同浓度的聚合物如乙基纤维素、羟propelmethylcellulose和聚乙二醇聚结形成的。团聚体获得的扑热息痛和布洛芬是由布洛芬的再结晶同时聚集的扑热息痛紧随其后。DCM工作是良好的溶剂以及桥接液体,而与葡萄糖水相分散在采用它作为溶剂。过程是保持的温度低于5度的损失降到最低上层清液的药物。
当HPMC作为聚合物,它将增加集聚规模、压实性药物之间的团聚体,将增加团聚体的抗磨损。然而,挂钩的浓度的增加会减少扑热息痛在团聚体的数量。表面地形研究表明球形团聚体。但浓度的增加挂钩表面变形引起的。挂钩和EC在适当浓度给了附聚物增加抵抗碎片和一种改进的弹性模量。
4000年挂钩的大小的影响团聚体使用苯妥英作为药物研究[30.]。乙酸异丙酯作为桥接液体。确定了团聚体的平均直径。是发现在平衡的点聚集的速度等于deagglomeration,晶体形成随浓度的增加而减小。盯住减少凝聚力倾向于凝聚的水晶桥接液体通过降低界面张力和液体的润湿性。
最近发表的研究工作是基于olmesartanmedoxodil crystallo有限公司集聚。药物直接压缩产生的问题由于其溶解度低,产生的微晶粒状和溶解性能下降。thesestudies,热力学稳定的晶体是首选。不够稳定和解散将导致更少的口服吸收和生物利用度。DCM作为桥接液体。所使用的聚合物是PVP和hydroxypropelβ环糊精(32]。
Aceclofenac -分解质粒子设计的附聚物直接压缩crystallo有限公司集聚技术也是一个研究工作。溶剂系统包括丙酮、DCM和水系统的分别充当好的溶剂绑定液体和无溶剂。挂钩6000、HPC羧甲淀粉(具体),交叉聚维酮(CP)和croscarmellose钠(CS)是18.43%的聚合物用于whichtheincorporation CS显示最短的衰变时间(18.3秒)和最大的药物释放。挂钩用于aconcentration 6.5% w / w中使用的总固体含量和HPC 10% w / w的药物的浓度和分解质。Aceclofenac抗炎剂用于骨关节炎条件像风湿性关节炎和关节炎性疾病33]。
凝聚的萘普生的形成也是研究使用丙酮(良好的溶剂),水(无溶剂),hydroxypropel纤维素(桥接液体)[34]。团聚体的转换increasesthe单个粒子,这些粒子的大小具有良好的球形和流动性能也大大提高。也发现,改进后的压实性的聚结是由于粒子的分散过程中。萘普生药物分子没有undervent任何结构性变化。通过不同分解质使用,溶解率可以控制。的主要优势生产萘普生分解质聚集是更好的溶解药物萘普生药物晶体相比,使用这种技术不需要物理混合的崩解剂。
盐酸溴己新滑石附聚物可以准备使用DCM作为良好的溶剂和绑定液体而水作为溶剂。滑石作为稀释剂。援助bromohexine盐酸盐的色散渐变80用作分散剂。所使用的聚合物HPMC (50 cps) 4% w / w附聚物提供机械强度,提供足够的球形团聚体钉6000 5%。在最优批量烧结产量和发现药物滞留比例在94%以上。通过调节聚合物和稀释剂的量可以达到缓释制剂的释放从9 - 5小时。获得的休止角是29 - 30表示良好的流动性能。压缩的研究表明,粒子的变形而发生骨折。低孔隙度也占了这个。
Nimesulide非固醇类抗炎药用于关节炎还可以制成结块(35]。该药物也会引起制动效果在阿尔茨海默氏症。Thenimesulide在其传统的形式非常贫穷的流动特性。通过这种技术流nimesulide可以增强的属性。生成的附聚物的半衰期是2 - 5小时。在这项研究中使用DCM既是良好的溶剂和桥接液体。控制药物释放速率通过使用& EC挂钩。获得的附聚物也有较高的屈服强度和可塑性的程度越高。粒子的分析数据给出下表。
crystallo公司集聚secnidazole抗菌剂的使用丙酮进行石油醚系统[36]。本研究的目的是学习发达粒子聚合物和赋形剂的影响。得到的球形粒子确保优秀的流,packability和紧实性,同时更好的抗碎强度确保良好的处理特点。在黑格尔情节σ值越低,较高的抗拉强度和较低的弹性回复确保优秀的压缩性。他们也有改进的解散。CCA的研究得出结论,是一个很好的替代湿法造粒过程准备粒子直接压缩。聚合物和其他辅料的使用改善了加工性能。
Ketoprofen滑石Crystallo公司聚集也准备DCM-water溶剂系统[37]。挂钩6000使用的聚合物,PVA和HPMC 100厘泊。粒子获得了更好的流动性。通过使用低的聚合物量持续释放产品。kavakita常数很小,表明packability越高。增加“k”价值kunos方程表明更大的包装率。
Aceclofenac扑热息痛聚集准备使用丙酮(好和桥接溶剂)和水(不良溶剂)38]。聚合物像6000年挂钩,PVA、HPMC等用于提高聚集的各种属性。获得的团聚体的表面光滑,球形。HPMC和挂钩的用量越高越高表面强度的团聚体形成。
Meloxicam是一个非甾体抗炎药,有无数的困难在制定包括溶解性差,流动性能差,难以直接压缩等。要克服这些缺点Meloxicam附聚物可以做好准备39]。系统用于制备聚结包括一个水系统,水,三分之一的分解质,聚合物HPMC、挂钩6000等药物分散良好的溶剂(丙酮)和两个分解质存在于它的三分之一。
表4显示了举行CCA直到这个日期和工作表5显示凝聚药物和治疗活动(39,40]。
表4:作品完成CCA直到日期
表5:凝聚的药物和治疗价值
DCM-dichloromethane;PEG-polyethylene乙二醇;PVP-poly乙烯吡咯烷;EC-ethyl纤维素;HPMC - hydroxypropel甲基纤维素;SSG-sodium羧甲淀粉;CP-crospovidone;CS - croscarmellose。
Crystallo公司聚集是一种新型技术用于微晶粒状的规模扩大过程机械的药物和药物释放性能的传统形式不能直接压缩。这是一个成本有效的单步过程。过程的主要缺点是它无法扩大的过程和使用有机溶剂(毒性)。生成的聚集可以用作直接压缩和spensules中。
各种各样的研究显示了很好的流属性表示Hausner的比率(1)附近,休止角(20 - 30)。压缩性也改善了在使用Crystallo公司附聚物直接压缩比父粒子。这将是一个革命性的变化在平板电脑制造业如果Crystallo有限公司集聚可以扩展。这将导致非常低成本平板电脑,其批大小由容器大小有限,生产过程,只有几步远,因此cGMP水平后将会非常容易。制造单位的技术人员的数量也会减少。因此可以肯定制药视为一个革命性的一步
