姜黄素作为抗抑郁药的研究进展。

摘要

姜黄素通常被称为二魏醇甲烷，是一种疏水的多音酮，从草本植物的根茎(姜黄)中提取姜黄。姜黄因其广泛的药理活性，传统上被用于治疗许多疾病。姜黄素已被确定为姜黄的活性成分，由于其安全性，在临床环境中很有用。抑郁症是最常见的精神疾病，在治疗费用方面负担沉重，目前在世界卫生组织的全球疾病负担中排名第四。抗抑郁治疗包括有大量副作用的药物，这些药物抵消了治疗的好处。因此，从已被证实具有抗抑郁功效且益险比较好的植物中寻找抗抑郁药物是值得的。因此，人们对姜黄素进行了大量的研究，以揭示其抗抑郁作用的机制。现就其抗抑郁作用的可能机制作一综述。

关键字

姜黄素，抗抑郁药，中枢神经系统疾病

介绍

姜黄素是“黄金草本”姜黄中的主要姜黄素，从姜黄(姜科)的干燥和新鲜根茎中获得。几个世纪以来，姜黄在土著医学中被广泛用于治疗各种炎症和其他疾病[1]。在印度和中国的医学体系中，它被用于治疗伤口和扭伤，以及胃肠道、肺部和肝脏疾病[2]。姜黄素在近两个世纪前首次被分离出来，其结构于1910年确定。2]。姜黄素可以以几种互变异构形式存在，包括1,3-二酮形式和两种等效烯醇形式。烯醇形式在固相和溶液中能量更稳定[3.]。许多药理学研究描述了姜黄素的多种生物学作用。在过去几年里，研究姜黄素在重度抑郁症动物模型中的疗效的趋势呈指数级增长。姜黄素即使在1000 ~ 2000 mg/d的高剂量下也不会对人体产生任何有害影响。

抑郁症是一种精神障碍，其特征是全面的情绪低落，伴随着低自尊和对正常愉快的活动失去兴趣或乐趣。它是最常见的精神疾病，在治疗费用、对家庭和携带者的影响以及工作场所生产力损失方面负担沉重，目前在世界卫生组织(世卫组织)[4]的全球疾病负担中排名第四。精神抑郁有两种类型，即单相抑郁症在这种情况下，情绪波动总是朝着同一个方向，是常见的(约75%的病例)，非家族性，明显与紧张的生活事件有关，并伴有焦虑和激动的症状。第二种类型是双相抑郁(约25%的病例)，有时也被称为内源性抑郁症，表现出一种熟悉的模式，与外部压力无关，通常出现在成年早期，导致几周内振荡抑郁和躁狂。抑郁症的主要理论有单胺理论、生化理论、神经内分泌机制、神经可塑性和营养效应以及电休克疗法[5]。虽然一些合成药物被用作临床抑郁症患者的标准治疗，但它们有可能损害治疗的不良反应，这些常见的不良反应包括口干、疲劳、胃肠道或呼吸系统问题、焦虑、躁动、嗜睡和心律失常。这些情况为使用药用植物替代治疗抑郁症创造了机会[6]。

姜黄素

所有的姜黄素通常被简单地称为“姜黄素[1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基-1,6-庚二烯-3,5-二酮]，即使姜黄含有各种不同的姜黄素[7]。商业姜黄素通常含有三种主要的姜黄素:姜黄素(~77%)，去甲氧基姜黄素(~17%)和双去甲氧基姜黄素(~3%)。生物活性降解产物可能有助于姜黄素的药理作用[8]。

药理作用

研究表明姜黄素具有抗氧化作用[9]，消炎[1] [10，11]、抗癌[12]，抗菌素[13，14，15]，保护肝脏[14]，血糖过低的［16，17，18]，抑制血栓[19]和抗关节炎[20.)活动。

药物动力学

多年来，在大鼠口服不同剂量的3h -姜黄素后，许多研究试图解决姜黄素从肠道吸收不良的药代动力学[21]。研究表明，大鼠口服姜黄素可导致约75%的姜黄素随粪便排出，仅在尿液中出现微量[22]，而腹膜内给药(i.p)导致粪便排泄的姜黄素水平相似，只有11%在胆汁中发现[23表明肠道对姜黄素的吸收不良。大量研究表明存在不同的姜黄素代谢物。它已被证明可生物转化为二氢姜黄素和四氢姜黄素。随后，这些产物转化为单氰脲酸酯缀合物[24]。在另一项研究中，有报道称姜黄素的主要胆汁代谢产物是四氢姜黄素(THC)和六氢姜黄素的葡萄糖醛酸缀合物[23]。

姜黄素的安全概况

一些临床报告表明，姜黄素即使在1000- 2000mg /天的高剂量下也不会对人体产生任何有害影响。因此，姜黄素具有发展现代医学治疗各种疾病的潜力[25]。

姜黄素在中枢神经系统疾病中的作用

姜黄素在动物模型中也有神经保护作用阿尔茨海默病［26]、帕金森氏症[27]、精神分裂症[28]，药物成瘾［29]，朊病毒的感染(30.]，笔画[31)、铝神经毒性［32]，癫痫［33),而糖尿病性神经病［34]。

姜黄素作为抗抑郁药

流行病学研究表明，日常生活中摄入姜黄素的人大脑功能更敏锐，认知能力更高。姜黄素有一些有趣的特性，证明它在重度抑郁症中的应用是合理的。其中包括:[35]

•姜黄素调节各种神经递质的水平

•姜黄素促进海马神经发生

单胺能神经递质系统[36]

姜黄素会对抑郁类行为产生影响。姜黄素逆转了ob诱导的行为异常，如开放领域的过度活跃，以及消极回避的缺陷。此外，服用姜黄素后，ob诱导的海马中低水平的血清素(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、高水平的5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)和4-二羟基苯乙酸(DOPAC)完全逆转。在OB大鼠额叶皮层中发现的5-HT、NA和多巴胺(DA)水平的轻微下降在姜黄素治疗后得到逆转。因此，抗抑郁作用可能是由中枢单胺能神经递质系统的作用介导的。

姜黄素逆转慢性应激对行为、HPA轴、BDNF表达和CREB磷酸化的影响[37]

姜黄素还可以缓解压力诱导的抑郁样行为和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能障碍。在慢性应激下，观察到一些生理效应，如肾上腺重量/体重(AG/B)比值异常，肾上腺皮质厚度增加，血清皮质酮水平升高，糖皮质激素受体(GR) mRNA表达减少，姜黄素给药(5或10 mg/kg, p.o.)可逆转这些影响。此外，慢性应激过程导致应激大鼠海马和额叶皮层中脑源性神经营养因子(BDNF)蛋白水平下调，cAMP反应元件结合蛋白(pCREB)与CREB水平的比值(pCREB/CREB)降低。此外，这些应激诱导的BDNF和pCREB/CREB的减少也被长期服用姜黄素阻断。结果表明，姜黄素对慢性应激动物的行为影响可能与其对HPA轴和神经营养因子表达的调节作用有关。

血清素能受体偶联AC-cAMP通路[38]

血清素能受体通过影响腺苷酸环化酶(AC)的催化活性和环磷酸腺苷(cAMP)浓度来发挥其生理作用。AC-cAMP第二信使通路被认为在抑郁症中发挥重要作用。姜黄素对应激大鼠产生了有益的作用，可有效改善cums诱导的低蔗糖消耗，降低大鼠血清皮质酮水平。此外，姜黄素增强了CUMS大鼠血小板和大脑各区域的AC活性和cAMP水平，上调了AC亚型AC 2、AC 8和cAMP反应元素结合蛋白(CREB)在海马、皮层和下丘脑中的mRNA表达。姜黄素还减弱了cums诱导的大鼠5-羟色胺(5-HT)水平的降低和5-HT1A/1B/7受体的高表达。因此，姜黄素的抗抑郁作用可能与其通过抑制CUMS大鼠中枢5-HT1A/1B/7受体改善AC-cAMP通路和CREB有关。

大鼠前额叶皮层神经末梢谷氨酸释放[39]

本研究探讨了姜黄素对大鼠前额叶皮层神经末梢内源性谷氨酸释放的影响及其机制。姜黄素通过抑制突触前钙来抑制大鼠前额皮质突触体诱发的谷氨酸释放^{+ 2}频道。此外，临床上有效的抗抑郁药氟西汀完全消除了姜黄素对诱发谷氨酸释放的抑制作用，这表明姜黄素和氟西汀抑制大鼠前额皮质神经末梢谷氨酸释放的共同细胞内机制。

海马BDNF [40]

研究了姜黄素在非诱导抑郁症模型中的抗抑郁潜力，以探讨海马中脑源性神经营养因子(BDNF)的参与。将成年雄性Wistar京都(WKY)大鼠(抑郁症推定模型)急性或慢性(10 d)注射50、100和200 mg/kg姜黄素，并在急性注射后1 h和最后一次慢性注射后18-20 h测量露天运动能力(OFLA)和强迫游泳试验(FST)。结果显示，在急性和慢性研究中，姜黄素对FST的不动性有剂量依赖的降低，对OFLA没有任何显著影响。长期服用姜黄素可导致海马BDNF呈剂量依赖性增加。这些数据为姜黄素的抗抑郁作用提供了证据，可能是通过增加抑郁症WKY模型中的神经营养活性。

NMDA GluN2B受体[41]

本研究试图研究姜黄素对抑郁样行为的影响，重点研究n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)亚型谷氨酸受体在姜黄素抗抑郁样作用中的可能作用。在给姜黄素之前，先用特异性受体拮抗剂和部分NMDA受体激动剂对动物进行预处理，以观察在强迫游泳测试中通过不动评分来衡量对抑郁行为的影响。NMDA受体拮抗剂预处理后，姜黄素的抗不动作用被阻断，提示谷氨酸-NMDA受体参与其中。此外，NMDA受体激动剂预处理增强了亚有效剂量姜黄素在强迫游泳试验中的抗静止作用。这些结果表明，姜黄素在小鼠身上表现出抗抑郁的作用，并激活含有glun2b的NMDARs。因此，姜黄素在强迫游泳试验中的抗抑郁作用可能是由谷氨酸系统介导的，至少是部分的。

MAPK/ erk依赖性脑源性神经营养因子在小鼠杏仁核中的表达[42]

关于姜黄素在促进抗抑郁作用中的位置和机制的信息很少。在一项这样的研究中，试图通过测量抑郁症动物模型杏仁核中脑源性神经营养因子(BDNF)的含量来探索姜黄素抗抑郁样作用的机制。姜黄素(40 mg/kg, i.p.)治疗显著减少了强迫游泳测试小鼠的抑郁样行为。长期服用姜黄素会增加杏仁核中的BDNF蛋白水平，这种增强被细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂预处理抑制。此外，姜黄素增加的杏仁核ERK磷酸化水平被ERK抑制剂阻断，抑制该激酶阻止了姜黄素的抗抑郁作用。姜黄素的所有这些作用都与临床抗抑郁药氟西汀所观察到的效果相同。这些结果表明，姜黄素在强迫游泳测试中的抗抑郁作用至少部分是由erk调节的小鼠杏仁核BDNF表达的增加介导的。

姜黄素因其抗炎作用而具有抗抑郁作用[43]

炎症可能导致病理生理学该研究旨在探索姜黄素在慢性轻度应激(CMS)动物模型中的免疫调节作用。大鼠接受CMS诱导抑郁样行为。对体重、蔗糖偏好和运动能力进行评价。采用RT-PCR和ELISA检测肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-6 (IL-6)在前额叶皮层和海马中的表达。长期使用姜黄素治疗可显著逆转cms诱导的症状行为异常(减少蔗糖偏好和减少运动活动)。此外，姜黄素可有效抑制细胞因子基因在mRNA和蛋白水平的表达，降低NF-κB的活化。该研究表明，姜黄素在CMS大鼠中具有抗抑郁的作用，部分原因是其抗炎能力。

结论

姜黄素具有广泛的药理特性。其中许多活性可以归因于其强大的抗氧化能力。姜黄素对中枢神经系统的影响更为突出。姜黄素有潜在的抗抑郁作用。已知姜黄素可调节脑内神经递质水平，增加神经营养因子，增强神经元存活。大量的研究正在对姜黄素进行，以找出其抗抑郁作用的可能机制。姜黄素作为抗抑郁药物的实验研究取得了积极的结果，强调了其在人体中的疗效测试，以推进抗抑郁药物的治疗。

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