2湖南省合作创新分子靶向新药研究中心研究所的药店和药理学,南华大学衡阳,421001年,中国的公关
3整形外科学系,湘雅医院,中南大学,87年长沙市湘雅路,湖南长沙410008年,中国的公关
4医学院医学系,杜兰大学健康科学中心,新奥尔良,70112 - 2699,美国
收到日期:05/11/2016;接受日期:05/11/2016;发表日期:15/12/2016
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传统化疗药物表现出强有力的抗癌功效。然而,在临床应用中,他们也表现出严重有毒副作用,并导致多药耐药性(MDR)的癌细胞。receptor-targeted疗法是捕捉更多的关注最近科学家从学术和工业和药物开发的核心阶段。特定的肽,由于他们的优势,容易合成和低成本、少或没有免疫原性,稳定性和高亲和力,作为药物运载工具。例如,cell-targeting肽和cell-penetrating肽(cpp)接合与细胞毒性药物引起显著的效果。促黄体激素释放激素、生长激素抑制素和蛙皮素/ gastrinreleasing肽cell-targeting肽与他们的同族表面受体表达异常在许多癌细胞,这些激素肽可以被纳入细胞毒性药物的特异性靶向癌症化疗。也由于他们cell-penetrating能力,cpp作为细胞毒性药物运载工具携带药物在肿瘤细胞的质膜和克服MDR。与细胞毒性药物cell-targeting肽和cpp视为癌症化疗的有效和可靠的方法。在本文中,我们解决这些肽作为药物运载工具的应用有针对性的抗癌药物开发。
肽、细胞毒性、癌症、药物输送、Cell-targeting肽,Cellpenetrating肽。
化疗是治疗晚期或转移性癌症主要形态。然而,传统化疗被收购或内在限制多药耐药性(MDR)的癌细胞和有毒副作用引起的高药物剂量必须达到治疗疗效[1,2]。一些药物如紫杉醇不溶性,因此应制定有机溶剂。然而,这个过程可能会导致过敏。各种药物系统也被调查。肿瘤细胞过表达各种受体和生物标记物,可以用作目标交付成肿瘤细胞毒性药物(3]。几个tumor-recognition半个如单克隆抗体(mab)、透明质酸、叶酸、tumor-targeted特异性肽已确定。合成肿瘤靶向给药的一个策略是使用tumor-recognition半个共轭与抗癌药物。细胞毒素抗体药物配合(adc)准备通过附加马伯的细胞毒素。这些配合展览提高抗癌活动对各种癌症使用合适的和可分裂的连接组织时(4- - - - - -8]。尽管目标特异性很高,mab的高分子量是一个主要的缺点[9]。此外,mab的特点是低组织渗透和糟糕的细胞吸收当使用这些抗体在体内(10]。多肽,专门识别肿瘤细胞通过细胞与细胞表面受体和交互显示高吸收可以克服这些限制。相比马伯,多肽展览几乎微不足道的免疫原性和可能引起的副作用最小。近20年来,使用药物与cell-targeting肽共轭或cell-penetrating肽(cpp)一项新策略来实现非特异性抗癌细胞毒性药物。
检测抗原抗体的特异性相互作用后,保罗•埃尔利希提出的“神奇子弹”的概念对癌症治疗。“神奇的子弹”可以明确目标和破坏癌细胞,不伤害正常细胞用更少的有毒副作用。这样的治疗策略之一是细胞毒性药物与肿瘤cell-targeted分子(11]。在1970年代,这项技术已经被开发来产生单克隆抗体(mAb)应用于目标特定的肿瘤细胞。随后,肽受体的发现的受体促黄体激素释放激素(LHRH)、生长抑素(SST)和蛙皮素(BN) /胃泌素释放肽(GRP),这是高度在许多肿瘤细胞中,提供了另一种方法将非特异性药物目标站点通过耦合药物受体结合肽的车辆。这些新产品是所谓receptor-targeted研究共轭。
cpp,一类小(< 20个氨基酸)阳离子多肽,可以促进大型生物活性分子的吸收到哺乳动物细胞(12]。最常用的cpp包括答,oligoarginine, antennapedia (Antp)。cpp和他们的轭合物生物活性的生物分布载荷表明他们的优惠堆积在肝脏、肾、肺、脾(13- - - - - -18]。也用作cpp药物输送车辆因其优异的能力,促进细胞吸收,克服MDR尽管他们表现出更少的比受体靶向多肽的特异性。在本文中,我们将地址使用receptortargeted肽和cell-penetrating肽(cpp)作为药物运载工具。
作为药物输送车辆,receptor-targeted肽和cpp显示不同的机制在提供药物靶向肿瘤的网站。细胞膜的疏水性对肽进入细胞提供了一个巨大的障碍。然而,receptor-targeted肽可以穿透细胞膜通过受体介导的内吞作用通过主动运输。因此,抗癌药物可以与这些肽共轭,哪个函数作为其同源受体和配体结合诱导依赖资源内体的形成。核内体然后进入细胞并被溶酶体降解。后来,药物释放到细胞质(图1)。
图1:示意图的受体介导细胞毒性肽药物进入肿瘤细胞。1细胞表面受体的细胞毒性肽还识别;2核内体的形成;3 endosome-lysosome融合;4 endosomal逃避和交付的细胞质和细胞核的药物。
至于cpp,进入细胞的机制仍然未知虽然被广泛研究。报道,这些肽的吸收可能有效地发生在37°C,但内吞作用可能发生(19- - - - - -21]。cpp的内化是一个被动的过程。一般来说,研究共轭与跨细胞膜和移动。药物然后发布在目标细胞(图2)。
图2:转导(A)和macropinocytosis CPP-drug (B)的配合。(一)转导:1)绑定的细胞毒性药物配合CPP通过细胞表面细胞表面蛋白聚糖平台;2)直接运输穿过细胞膜,释放药物。(B) Macropinocytosis: 1)绑定的CPP药物配合细胞膜;2)形成macropinosome复杂;3)macropinosome复杂的溶酶体酶降解;4:逃避溶酶体降解和进入胞质或核。
通过macropinocytosis cpp是传导,这是一种特殊的内吞作用。这一发现创造了一个新的研究的新范式研究轭合物(22]。CPP轭合物进入细胞是演示了使用多步模型。在这个模型中图2 b最初,cpp与细胞膜结合,随后macropinocytosis刺激。Macropinosomes接受吸收肽或货物。之后,核内体逃逸进入细胞质。首先,肽通过静电相互作用结合等离子体膜与硫酸多糖的硫酸肝素等亲水成分磷脂双分子层,和酸区域的蛋白质。因此,膜成为带负电荷,可以负责macropinocytosis和膜传导。然而,确切的机制CPP轭合物结合到细胞表面促进吸收仍然未知。接下来,微胞饮现象发生,这是一种流体相内吞作用中肌动蛋白突出褶皱的细胞吸收周围的介质。然而,具体机制macropinocytosis cpp刺激下,尚不清楚。最终,由macropinosomes药物释放到细胞质中。这个过程也被认为是作为主要的局限性CPP-based药(23]。几个组件,如裂解肽(24- - - - - -26),pH-sensitive聚合物(27]或剖树枝状聚合物(28)开发提高endosomal逃脱(肽逃离核内体。费舍尔等人报道,cpp可以通过内质网和高尔基体网络通过一个“逆行通道”,包括胞质释放(29日]。我们讨论了应用程序和进步cell-targeting肽和cpp作为药物运载工具在癌症的治疗。
如上所述,一些肽受体被发现在过去的五年。确定这些受体可以利用作为潜在的药物靶点化疗(30.- - - - - -34),同源多肽配体,可以与细胞毒性自由基结合药物输送到肿瘤细胞表达相应的受体。细胞毒性药物已经被耦合到这些激素肽的针对受体类似物如LHRH、海温和BN / GRP。这些新产品研究配合可以针对某些癌细胞具有受体通过中的交互。因此,receptor-selectivity增强药物对癌细胞的功效。
细胞毒性药物共轭LHRH
LHRH及其受体
LHRH,也被称为促性腺激素释放激素(GnRH),下丘脑产生的荷尔蒙十肽;荷尔蒙的调节起着关键作用垂体和性腺的轴和繁殖35]。性类固醇参与了乳腺癌的发展,卵巢癌和前列腺癌;因此,争胜的LHRH类似物已被广泛用于phymatology和妇科近四十年(36,37]。的价格相比癌症细胞,LHRH受体仅表达在低水平在健康细胞的器官如卵巢、前列腺和睾丸。这些受体在大多数正常组织不存在(38,39]。高亲和性结合位点对LHRH和mRNA的表达对LHRH受体被发现在人类前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌上皮细胞。LHRH受体存在于人类前列腺癌的86% (40),50%以上的estrogen-negative乳腺癌[41),78%的卵巢癌(42,43),和近80%的子宫内膜癌44]。除了生殖器官癌症,LHRH已经检测到一些非生殖器官癌症的影响垂体/性腺轴等口头和喉癌,脑癌,肝肿瘤,肾肿瘤,腺癌的结肠癌、黑色素瘤和导管胰脏癌1]。
抗癌药物与LHRH类似物
LHRH受体的异常表达各种癌症提供基本信息的设计和合成细胞毒性LHRH药物配合。自然LHRH体内半衰期很短。因此,通用电气的替换氨基酸(aa)残留在位置6 LHRH的各种d-aa残留产生高度有效的和稳定的LHRH类似物与高亲和力。众多实验表明,d-Lys一半位置6可以提供一个氨基酸侧链的共价链接各种细胞毒性自由基。此外,引入d-aa可以延长其在体内的半衰期。早期的细胞毒性药物共轭LHRH由[d-Lys6] LHRH daunosamine氮一部分有关阿霉素(阿霉素)戊二酸垫片(45]。不幸的是,阿霉素的anti-proliferative活动严重丢失。阿霉素的14-O酯债券是稳定的,这修改阿霉素抗癌活动作为阿霉素相似。因此,DOX-14-O-hemiglutarate是共轭[d-Lys6] LHRH形成的细胞毒性药物共轭LHRH - 152 (AEZS 108;图3)[46]。daunosamine-modified阿霉素的导数或2-pyrrolino-DOX(- 201), 500到1000倍比母体化合物活性在体外和体内。此外,与阿霉素- 201是cross-resistant和cardiotoxic [47]。自我的细胞毒性药物共轭LHRH - 207的制备- 152通过相同的合成策略48]。- 207和- 152与各种肿瘤和体内研究证明抗肿瘤功效(图3)。
图3:分子结构的细胞毒性药物共轭LHRH - 152,由[d-Lys6] LHRH共价与阿霉素戊二酸垫片。
抗肿瘤细胞毒性评价LHRH药物配合
两个细胞毒性药物配合LHRH - 152和- 207显示良好的抗肿瘤功效和低毒性副作用在体内大量的临床前模型LHRH受体阳性肿瘤的肿瘤生长。- 152和- 207裸小鼠移植瘤模型进行异种移植的人类乳腺癌癌症细胞,包括DOX-resistant和人类MX-1 LHRH受体阳性乳腺癌细胞。两个配合强烈抑制肿瘤的生长,而非结合的阿霉素是不那么有效。在裸小鼠轴承estrogen-independent MXT中鼠标的乳房癌症细胞,一个- 152产生大约90%的抑制肿瘤的生长。一个- 207 100倍低剂量达到同样的效果。此外,一个- 207诱导肿瘤的主要还原从estrogen-independent人乳腺癌mda - mb - 231细胞(49]。在另一个调查50裸小鼠移植瘤模型,从HCC1806肿瘤和人类三阴性乳腺癌mda - mb - 231细胞被注射了共轭- 152。- 152显示完整的抑制肿瘤的生长。一个阶段我研究51进一步表明,一个- 152剂量267毫克/米2每隔三周最佳。- 207是更有利的。一个- 207 150 - 200倍的剂量低于- 152可以实现相同的抗肿瘤作用[52]。给定的剂量和时间表的- 152和- 207没有明显和持久影响荷尔蒙活动,与雌二醇水平和性器官重量没有减少。
共轭- 152还显示其对经济增长的影响的LHRH受体阳性ov - 1063卵巢癌肿瘤,但不是LHRH受体阴性uci - 107人类卵巢癌上皮肿瘤。与此同时,一个- 152也抑制了LHRH受体阳性的生长OVCAR-3卵巢癌肿瘤。- 152和- 207进行了LHRH receptorpositive裸体小鼠es 2卵巢癌肿瘤(53]。后续研究表明,肿瘤的生长从人类卵巢癌es 2和ov - 1063抑制了细胞- 207剂量,低于100倍- 152 (53]。共有43个taxane-pretreated和platinum-resistant受体阳性人类卵巢癌患者包括在第二阶段研究[54]。的患者接受6周期- 152剂量267毫克/米2。总共五个病人(11.6%),部分缓解和14例患者(32.6%)在稳定状态超过12周。中位数时间(TTP)决心进展是3.5个月,中位总生存期(OS)是15个月(55]。
- 152的抗肿瘤疗效证明的rl - 95 - 2, HEC-1A HEC-1B人类子宫内膜癌异种移植到裸鼠。注射后一个- 152剂量的15μmol /公斤一次每周,HEC-1B肿瘤体积大约降低了25%;的剂量17μmol /公斤,一个- 152可以显著抑制肿瘤的生长56]。第二阶段研究表明,中位数TTP是7个月,和操作系统是14.3个月57]。在相同的研究中,一个- 207显著抑制增长的rl - 95 - 2和HEC-1A人类子宫内膜癌裸鼠异种移植。
在另一起案件中,细胞毒性共轭- 152抑制增长的androgen-independent intra-osseous C4-2前列腺癌癌症肿瘤,也降低了血清前列腺特异性抗原(PSA)水平(58]。共轭还可以抑制的增长androgen-sensitive MDA-PCa-2b和LNCaP前列腺癌肿瘤。在邓宁r - 3327 h或androgen-independent r - 3327 - 1人类前列腺癌异种移植到裸鼠,一个- 207诱导的主要减少肿瘤体积,而一个- 201在同一剂量没有影响。裸小鼠移植瘤模型在pc - 82人类前列腺癌肿瘤,显著抑制后观察到的政府- 207 (59]。一个- 207也显著抑制MDA-PCa-2b人类前列腺癌肿瘤的生长和减少PSA水平(60]。
药物细胞毒性海温轭合物
风场及其受体
生长抑素(SST)也被称为生长激素release-inhibiting因素(研)。SST在羊首次被发现下丘脑及其tetradecapeptide结构是在1973年由Brazeau et al。61年]。随后,另一个海温同形像(SST-28)从猪下丘脑孤立;这变种是一个扩展的SST-14 n端。两个太平洋影响细胞增殖、内分泌和神经传递通过激活其同源受体,因此可能调节示范各种病理条件(62年]。五SST受体亚型(SSTR2 SSTR1, SSTR3, SSTR4和SSTR5)属于G的家庭protein-coupled受体(GPCRs)。SSTR2有两个拼接变体,SSTR2a SSTR2b。这些受体亲和力高海温及其合成类似物和表达在各种癌症细胞的含量严重超标,其中包括神经内分泌肿瘤(网)(胰腺、垂体、肺、胃肠道、髓,前列腺,骨癌,等等)和non-NETs(卵巢、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌,等等)(62年]。在这些受体,SSTR4在大脑中表达的63年]。SSTR2高度表达在肿瘤血管生成和血管64年),特别是在内皮细胞增殖,而不是non-proliferative的。因此,SSTR2应用为目标药物发展。
风场的函数及其类似物
太平洋的anti-proliferative影响可能直接或间接(65年]。太平洋的主要功能是诱导细胞生长逮捕,anti-angiogensis,通过直接抑制肿瘤生长机制诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖。太平洋的另一个主要功能是抑制生长激素的释放,从而导致减少胰岛素样生长因子(IGF-I)释放。的下降水平IGF-I可以抑制各种肿瘤的生长。太平洋体内半衰期极短的限制了其临床应用。因此,串行SST类似物被缩短合成SST和引入分子酸代替l -氨基酸序列。这些类似物包括lanreotide、octreotide pasireotide, vapreotide, seglitide DG3173,被FDA批准,介绍了市场。此外,SST类似物作为细胞毒性药物运载工具在产品研究的发展轭合物和radio-isotopes-peptide成像。
抗肿瘤细胞毒性评价SST药物配合
SSTRs,尤其是SSTR2亚型,是高度表达的许多癌症如胰腺癌、肺癌、神经母细胞瘤。这提供了一个很好的机会发展SSTR-targeted抗癌药物(图4)。因此,不同的细胞毒性SST-drug配合开发并展示了强大的特定抗肿瘤活动。强有力的和细胞毒性2-pyrroline-DOX(- 201)是共轭的海温模拟rc - 121八肽(D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys - Thr-NH2)通过α-amino集团的氨基端D-Phe-moiety戊二酸间隔和成立一个新的细胞毒性SSTdrug共轭- 238 (图4)[2]。报道,共轭- 238可以显著抑制各种肿瘤的生长表达SSTR2a SSTR3和SSTR547]。
图4:药物分子结构的细胞毒性海温共轭- 238,由rc - 121共价链接到2-pyrrolino-DOX戊二酸垫片。
这药物共轭- 238已经证明anti-proliferative活动在体外研究各种人类癌症细胞,包括从乳腺癌mda - mb - 231细胞,曲泽前列腺癌,米娅PaCa-2胰腺癌和MKN - 45胃癌(66年]。的影响- 238也证实了体内。- 238是研究SSTR-positive MCF-7-MIII, mda - mb - 231和DOX-resistant MX-1人类乳腺癌异种移植到裸鼠。后60 - 238天的单一静脉注射,肿瘤体积继续得到抑制,而- 201是无效的和有严重有毒副作用。一种- 238也是一种很好的药物治疗卵巢癌的候选人。其相应的受体存在于人类卵巢癌标本的> 76%。因此,毒性和抗癌效果评估在uci - 107年人类卵巢癌细胞异种移植到裸鼠。uci - 107的显著抑制肿瘤的生长和肿瘤体积下降了超过67%,此前两个静脉注射- 238。在最近的一项研究中,SSTR2a和SSTR3发现在人类子宫内膜癌标本的43%和39%,分别为(67年]。因此,HEC-1A - 238调查,rl - 95 - 2和AN3CA人类子宫内膜癌,SSTR-positive。结果表明,一个- 238显著地抑制这些癌症的肿瘤的生长,而一个- 201是不活跃的。强烈抑制增长的sw - 839和786 - 0肾细胞癌异种移植到裸鼠后获得的单剂量注射治疗- 238 (68年]。裸小鼠移植瘤模型在h - 69小细胞肺癌(SCLC),而引起的一种- 238的显著抑制肿瘤的生长。治疗- 238也抑制non-SCLC h - 838细胞的生长,因为SSTR2和SSTR5肿瘤脉管系统(69年]。此外,一个- 238强烈抑制Hs746T和NCI-N87人类胃癌细胞的生长,高浓度的SSTR2表达和SSTR5。细胞毒性风场模拟的- 238也减少了肿瘤生长intraosseously C4-2和皮下植入MDA-PCa-2b人类前列腺癌的细胞异种移植到裸鼠[70年]。对海温共轭- 238显示其广泛的抗肿瘤活动抑制从细胞癌肿瘤细胞的生长,人类胶质母细胞瘤细胞,胰腺癌细胞,结直肠癌细胞,和非霍奇金淋巴瘤(NHL)细胞,与高海温受体亚型的表达1、2、3和5。一个- 238抑制各种SSTR-positive肿瘤的增长,特别是证明了间接抗肿瘤对人类活动SSTR-negative non-SCLC ncl - 157直接影响SSTR-positive肿瘤异种移植的血管的老鼠(62年]。还有一些其他的SSTR2-targeted SST轭合物也已报告的抗肿瘤活动(71年]。
细胞毒性BN / GRP药物配合
BN / GRP及其受体
BN 14-aminoacid肽,是孤立的从青蛙的皮肤。BN-like肽GRP由27个氨基酸残基,羧基末端的十肽相似BN。因此,这两个肽也有类似的生物活性(63年]。两个肽作为神经递质和胃肠激素有几个生理功能。此外,这些肽作为生长因子和调节肿瘤细胞增殖72年]。某些肿瘤细胞可以合成BN和GRP。Cuttitta et al。73年发现SCLC细胞可以分泌BN和GRP并作出反应。GRP被认为在各种癌症中发挥作用,如前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌。BN和GRP都可以协调他们的行动通过膜结合同源受体,这至少有四个不同的亚型(63年]。这些受体亚型neuromedin B-preferring亚型(NMB-R或BB1组)(74年],GRP-preferring亚型(GRP-R或BB2组)(74年),3 BN受体亚型(BRS-3或BB3) (75年)和非哺乳类BN亚型4 (BRS-4或所以)[76年]。这些BN / GRP受体已被证明在不同的人类肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃和胰腺癌症和癌症细胞系(77年,78年]。这些特征已经申请receptortargeted通过BN / GRP药物配合治疗。
抗癌药物与BN / GRP类似物
高度活跃的细胞毒性的化学制备SST混合动力车含强力霉素或2-pyrroline-DOX用于合成细胞毒性BN-drug共轭。细胞毒性BN-drug - 215是由连接的氨基端BN拮抗剂RC - 23094 (Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-ψ(CH2-NH) -Leu-NH2)通过戊二酸间隔14-OH集团的强力霉素- 201 (79年]。这BN-drug共轭决心目标BB1组,并确定其在各种肿瘤模型的抗肿瘤功效(图5)。
图5:分子结构的细胞毒性药物共轭BN - 215,它包含一个BN-like八肽载体rc - 23094共价链接到一个- 201戊二酸垫片。
抗肿瘤细胞毒性评价BN / GRP药物配合
BN / GRP受体的表达在超过70%的卵巢癌被观察到,人类乳腺癌33%,很大一部分的人类子宫内膜癌(80年]。细胞毒性的影响BN-drug - 215是评估在uci - 107等各种癌细胞,es 2,和ov - 106人类卵巢癌细胞,人类乳腺癌细胞MX-1 HEC-1A, rl - 95 - 2和AN3CA人类子宫内膜癌细胞。所有化验表明,- 215显著抑制这些肿瘤的生长,延长了生存的裸小鼠移植肿瘤异种移植46)。在另一项研究中,一个- 215测试的影响在人类恶性胶质瘤u - 87毫克表达BB1组和BB2组。治疗裸鼠轴承u - 87毫克人类胶质母细胞瘤- 215显著的肿瘤倍增时间延长4.5 d为8.2 d,显著抑制肿瘤的生长,降低65%在最后的肿瘤重量和降低70%在最后肿瘤体积与控制(81年]。此外,观察一个- 215为其从ACHN抑制肿瘤的生长,786 - 0 - 498 RCC细胞异种移植到裸鼠,抑制率是59% - -68%,而细胞毒性激进- 201是不活跃的82年]。还一个- 215显著抑制曲泽人类前列腺癌细胞的生长异常表达10亿受体亚型。一个- 215还能抑制du - 145的生长和MDA-PCa-2b人类前列腺癌。为了评估在SCLC - 215肿瘤的抑制作用。男性裸体与异种移植小鼠h - 69 SCLC细胞静脉注射收到200 nmol / kg - 215或免费的克分子数相等的剂量- 201。结果表明,一个- 215可以有力地抑制h - 69 SCLC肿瘤的生长,而一个- 201只产生较小的肿瘤抑制和严重的毒性83年]。此外,针对一个- 215 h的bombesin-binding网站- 69 SCLC细胞的存在蛙皮素受体阴性non-SCLC细胞系nci - h - 157被证明体外微卫星标记(2]。某些其他BN / GRP药物配合已报告。这些药物配合可能潜在的策略治疗肿瘤的过度表达BN / GRP受体。
Cell-Penetrating肽(cpp)
Cell-penetrating肽(cpp)能够通过细胞膜。cpp也被称为蛋白质转导域(输配电)。已经发现了超过100种不同的cpp或合成前几十年。cpp分成两类的函数序列,吸收机制,起源和极性84年]。第一节课有赖氨酸(赖氨酸)的主要贡献者,由两亲的螺旋肽如两亲水脂肽(地图)和transportan模型。第二类由arginine-rich肽如Antp答(48-60)oligoarginine和penetratin (pene)。
核转录激活蛋白答CPP和编码由艾滋病病毒1型(HIV - 1)。CPP答是一个肽有101个氨基酸残基,病毒复制所必需的(85年]。后来的研究发现,乙(48-60)是细胞内化的基本领域19]。Antp是另一个homeodomain转录因子,首先从果蝇分离。基本域是Antp(43-58),也称pene (Arg-Gln-Ile-Lys-Ile-Trp-Phe-Gln-Asn-Arg-Arg-Met-Lys-Trp-Lys-Lys) [20.]。地图是另一个18个氨基酸残基组成的多肽(Lys-Leu-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Lys-Ala-Leu-Lys-Ala-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala)。这种肽是由Oehlke设计等。86年]。其中一些cpp的细胞毒性进行了调查药物。
细胞毒性CPP轭合物
结合细胞毒性药物如阿霉素等亲水性cpp答是一个广泛采用的策略来改善药物的溶解性、细胞吸收,抗肿瘤能力。阿霉素的接合的c端答有力地抑制宫颈癌和非耐药细胞的生长,而阿霉素的接合的氨基端显示细胞毒性与自由相比并没有明显提高阿霉素(87年]。此外,结合抗肿瘤剂紫杉醇的八面体(D-arginine)二硫化(r8)肽通过连接器等好处可以提供改善水溶解度,延长药物动力学,改变biodistribution(局部),最重要的是,能够克服仅靠用紫杉醇治疗MDR引起(88年]。此外,肽r8也显示肿瘤累积率高异种移植比肽答和pene。r8-DOX共轭的静脉注射(4毫克/公斤)显著抑制肿瘤细胞增殖没有明显的体重下降,而政府的自由阿霉素(6毫克/公斤)取得了类似的结果,但导致大量有毒副作用和显著的减肥89年]。Aroui et al。90年]表明,另一个阿霉素共轭CPP-DOX可以有效地诱导细胞凋亡在人类乳腺癌mda - mb - 231细胞。此外,pene已被证明是有效的为乙阿霉素的高效传递到细胞(91年]。当共轭强力霉素,答和pene配合强烈抑制中国仓鼠卵巢癌症细胞的生长和mda - mb - 231细胞耐药。
增加细胞特异性的细胞毒性CPP共轭
cpp作为药物运载工具已经被证明是提高抗肿瘤功效cyctotoxic药物克服MDR的癌细胞。然而,缺乏细胞特异性仍然CPP药物在临床试验中配合的主要缺点。已经建立了一些策略来提高这一特点。例如,另一个选择的策略增加CPP的特异性肿瘤细胞和组织的接合CPP cell-targeting肽或归航肽(92年]。另一个是提高渗透率和保留(EPR)。此外,hyperthermia-controlled CPP药物输送和激活做CPP (ACPPs)是近年来建立的新方法。
cpp结合cell-targeting肽或归航肽
目标交付可以由cell-targeting肽或归航肽能够选择性地识别分子标记和细胞表面受体在肿瘤细胞或肿瘤血管。除了各种已知的肽,筛选噬菌体展示库,发现了众多归航肽(93年]。环肽就是(CPGPEGAGC)筛选噬菌体展示库和已被证明积聚在肿瘤生长的乳腺癌mda - mb - 231细胞(94年]。就是在接合CPP pVEC可以提高积累不同的乳腺癌细胞体外和体内。体内实验显示,这些配合的归巢能力是高度保守的。这些轭合物被发现主要积累在肿瘤血管,因此实验由肿瘤细胞(94年]。此外,这些轭合物的抗肿瘤剂苯丁酸氮芥耦合表现出抗肿瘤功效比四倍多,当单独使用(95年]。在另一项研究中,肽RGD (Arg-Gly-Asp)认识到整合素受体结合cpp被证明乳房癌和恶性黑色素瘤异种移植(96年]。肽RGD高亲和力对整合素αvβ3,丰富地表达在大多数肿瘤细胞(96年,97年]。八面体(精氨酸)(R8) -RGD-liposome含有紫杉醇(PTX)诱导最强的增殖抑制和细胞凋亡对C6神经胶质瘤细胞。的在活的有机体内研究表明,这种复杂可以通过血脑屏障(BBB)和有效地交付PTX进入大脑(98年]。因此,cpp结合cell-targeting肽能提高抗肿瘤选择性。
增强渗透性和保留(EPR)
的内皮细胞在肿瘤血管壁变得更渗透比在正常组织(99年]。因此,高分子药物可以离开血管床在组织液和积累。这些大分子可以进入肿瘤间质空间通过高渗透率的肿瘤血管,而损害淋巴过滤使分子保持在肿瘤(One hundred.]。利用了cpp来增强细胞膜的渗透各种大分子(如脂质体和树枝状化合物101年]。这些大分子被装载抗癌代理通过被动靶向肿瘤病理区域和积累,在共轭特工被释放来发挥他们的抗癌效果。photostable荧光有机点aggregation-induced排放(AIE点),修改的答,引起神经胶质瘤C6异种移植的增强和长时间的发射效率(102年]。
Hyperthermia-controlled CPP交付
轻微的热刺激开发控制的屏蔽/ deshielding cpp通过温度和促进药物输送。一些热敏生物聚合物已经被纳入CPP-conjugated代理如热敏的脂质体台盟)或elastin-like多肽(ELP),这使相变从液体到固体(或相反)取决于温度,从而促进目标交付代理肿瘤组织局部高热的焦点的应用程序(使用时103年]。台盟含有脂质与solid-to-liquid相变材料在加热mildhyperthermia范围(40-42°C)。在大多数情况下,CPP-conjugated代理封装成脂质体和结合高热。这些配合可以选择性明显提高局部药物浓度和提高抗癌功效[104年]。Viglianti本杰明等人报道,每个单元的增加温度在39°C到42°C温和的高热,脂质体的积累可以加速和翻一番105年]。包含的是杨等人建造了一个TSL肽(Asp-Gly-Arg,称为归航多肽和结合CD13亚型表达的各种肿瘤血管)。针对一部分和heat-trigger, CPP-DOX共轭增强特定癌症治疗效果。这种药物输送系统表现出良好的理化性质和生物相容性。此外,它兴奋强肿瘤抑制活性在体外和体内106年]。
ELP来源于结构性主题在哺乳动物的弹性蛋白和只包含聚(Val-Pro-Gly-Xaa-Gly), Xaa在哪里氨基酸除了职业(107年]。elp的热敏生物聚合物,进行逆相变温度的增加温度。聚合物可以可逆地传播之间的液体和固体阶段根据环境温度。因此,elp溶于水溶液在温度低于转变温度(Tt)。一旦温度超过Tt, elp改变构象,形成高分子聚合物。可以利用这些相变属性结合当地mild-hyperthermia导致聚合在肿瘤组织。热响应elp结合高热展览增加了1/2的积累在加热肿瘤相比,相同的多肽没有高热(108年]。
elp结合cpp可以增加细胞摄取率。CPP-ELP组合被报道含有多种抗癌药物。例如,Massodi et al。109年)报道,在体外模型,Antp-ELP显示一个七倍的吸收速率大于ELP的孤独。此外,比德韦尔et al。109年]表明,Bac的组合(cpp)的一种-ELP-H1目标肿瘤站点(原癌基因抑制肽)可以通过集中高热。这多肽构造可以在肿瘤脉管系统总当结合集中高热。聚合导致血管和肿瘤组织之间的浓度梯度,从而促进ELP的扩散进入组织液,而聚合过程可以逆转通过移除高热,加速的渗透速度ELP配合时肿瘤组织高热撤退进入肿瘤细胞,进一步抑制肿瘤细胞增殖。
激活做cpp (ACPPs)
大多数cpp不是细胞特定的。为了应对这一挑战,研究人员提出了激活做cpp (ACPPs) cpp的cell-penetrating功能是蒙面的阴离子肽。因此,一个ACPP由polycationic CPP (enzymeor pH-sensitive基质)和阴离子抑制域(110年]。这个结构是不活跃在体循环因为cell-penetrating cpp是有效的函数被分子内与阴离子静电相互作用域。肿瘤微环境在肿瘤组织与正常组织不同。为实例,癌症相关的蛋白酶的浓度(帽)在肿瘤微环境,更高的pH值低。的微环境可以激活cell-penetrating cpp的函数,然后交付非特异性肿瘤细胞的药物。
癌症相关蛋白酶(帽)属于一个家族的蛋白水解酶通常存在于肿瘤组织在高浓度时,但通常抑制在正常组织。帽发挥关键作用在肿瘤侵袭和转移111年]。帽包括一些组织蛋白酶,尿激酶纤溶酶原激活物物,和几个矩阵metalloproteases(基质金属蛋白酶)。基质金属蛋白酶是一个家族的Zn-dependent肽链内切酶切割细胞外基质的组件。这种现象是一种癌症的标志。此外,在基质金属蛋白酶,MMP2和MMP9的水平是最高的在各种癌症112年]。非常敏感的乳沟的肽序列矩阵metalloprotease-2和9 (MMP2/9)已经证明,包括PLGLAG [113年]和PLGCAG [114年]。施等。113年)开发了一个ACPP,可以提供抗癌药物到肿瘤组织,与DGGDGGDGGDG抑制或衰减序列,PLGLAG作为MMP2/9劈得开的链接器,和r9机型polycationic CPP。这种构造是富含强力霉素和有效靶向肿瘤细胞富含MMP-2/9如人类纤维肉瘤ht - 1080细胞(113年]。
肿瘤微环境是弱酸性的pH值(5.7 - -7.0)与正常组织。因此,一些acidsensitive屏蔽可以用来阻止cell-penetrating cpp的函数。体循环的acid-sensitive ACPP是不活跃的。进入肿瘤间质液后,ACPP活动可以引发的pH值,从而诱导迅速由肿瘤细胞细胞吸收。程等。115年]报告ACPP (CR8G3PK6)屏蔽群2,3-dimethylmaleic酸酐(DMA),共轭与阿霉素构造一种新型药物前体(DOX-ACPP-DMA) tumor-targeted药物输送。在这个发夹结构,r8函数CPP,而G3P链接器。屏蔽群DMA的主要胺与转K6通过酰胺键。DMA被用来阻止R8通过分子内的静电吸引在生理pH值7.4。在肿瘤细胞外pH值6.8,acid-labile酰胺会很快水解(116年,117年),从而导致电荷逆转(118年)和激活CPP的原始功能,提高了肿瘤细胞的细胞吸收。
多肽药物轭合物和其他一些目标策略已经开发,以确保有效和安全的交付非特异性化疗药物,和提高抗肿瘤功效,同时减少这些药物有毒副作用。这些细胞毒性和针对受体肽配合展现出非凡的成就目标肿瘤细胞,抑制肿瘤的生长和克服MDR的肿瘤细胞。他们已经被证明是更有效的抗肿瘤功效比传统的非特异性药物。肽的证据支持,与其同源受体在肿瘤细胞中高度表达,能够被应用作为药物靶点,可能是潜在的替代品和临床应用在提高抗肿瘤选择性和克服有毒副作用。
作者大大感谢威廉姆斯斯科特博士和他的同事从这个language-editing杂志。
没有任何利益冲突。
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