研究与评论在药学和制药雷竞技苹果下载科学
菜单e-ISSN: 2320 - 1215 p-ISSN: 2322 - 0112
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阿里丽Kepsutlu1,Cetin助教2,世界货币基金Savaser3*,Yalcin Ozkan2和清淡Baykara3
Beykoz读出状态Kavacik医院,34岁的805年,土耳其伊斯坦布尔
药品技术,Gulhane军医学院,06018年,Etlik,安卡拉,土耳其
药品技术学院制药、安卡拉大学,06100年,Tandogan,安卡拉,土耳其
收到日期:29/10/2015接受日期:02/02/2016发表日期:08/02/2016
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吡罗昔康(PX)是一种最有效的非甾体抗炎药物也在各种类型的展览anti-pyretic活动non-rheumatic痛苦。虽然药物口服后吸收良好,胃刺激仍然是最严重的不利影响。因此需要另一种药物输送系统更好的胃肠道耐受性。颊政府的药物提供了一个方便的给药途径为系统性和和地方行动和绕过初步的效果和避免胃肠道副作用。因此本研究的目的是开发颊吡罗昔康的平板电脑使用羟丙甲纤维素和壳聚糖作为mucoadhesive代理。平板电脑是准备直接压缩方法和物理性能的评估。体外溶解释放率的研究表明,PX的配方影响聚合物的类型和比例。PX从颊平板电脑的发布机制遵循一阶和Higuchi释放动力学扩散机制。体内研究含片的最佳配方进行人类健康志愿者显示像素的相对生物利用度为67.52±21.47%。这些结果说明含片制定PX似乎是另一种药对病人尤其是患有肠胃失调
吡罗昔康、含片、Mucoadhesion,壳聚糖,HPMC,渗透。
吡罗昔康(PX)是一种oxicam导数的非甾体抗炎活性。它用于各种急性和慢性肌肉骨骼和关节疾病如强直性脊柱炎、骨关节炎和类风湿性关节炎急性痛风,痛经,有时疼痛与炎症相关的(1]。根据生物制药药物分类系统(BCS), 2 PX是一个类药物溶解度较低和高渗透率。其药代动力学模式的特点是缓慢而渐进的吸收通过口服途径(2- - - - - -4]。
这个不受欢迎的属性,也可以增加胃肠道(GI)损伤,由于长时间接触药物的胃肠道系统的粘液(雷竞技网页版5]。因此有必要对另一种药物输送系统的PX更好的胃肠耐受性(6]。颊药品管理是一个有效的替代药物以来的口周的一个直接扩散到体循环。特别是,它是有利的对于那些遇到降解的药物在胃肠道或严重肝firstpass新陈代谢和需要大剂量的管理在目标站点达到有效的治疗水平。
这个药物输送路线也是另一种药物有严重的副作用等胃肠道系统PX (7,8]。
相比之下,一些缺点必须考虑当一个剂型提出了颊管理。在这些剂型的需要保持其位置对颊运动几个小时和唾液流,后者也负责溶解可能相关部分的药物,从而减少粘膜吸收(9]。
因此,颊剂型的开发的第一步是选择一个合适的胶粘剂。很多生物粘合剂聚合物已经调查了颊的目的,主要是羧乙烯聚合物,纤维素衍生物如羟丙甲纤维素(HPMC)和壳聚糖(10]。
壳聚糖是甲壳素的N-deacetylated产品,多糖在本质上非常丰富。壳聚糖在医药领域获得越来越多的重要性是由于其良好的生物相容性等性能,可降解和生物降解性。它已经表明,该聚合物具有良好的mucoadhesiveness和显著提高药物的渗透影响整个颊粘膜(11,12]。HPMC、半合成的纤维素醚衍生物自1960年代已被广泛使用,并且它是无毒的,随时可压缩,并且能够适应高水平的药物加载。难以接触的液体培养基中形成雷竞技网页版凝胶,控制药物释放,减少口腔刺激(13,14]。本研究的目的是开发颊平板电脑使用Mucoadhesive PX的聚合物,即HPMC和壳聚糖。直接选择压缩方法准备矩阵平板电脑。直接压缩的工作似乎是最有效的和有趣的方法经济和过程开发的观点。简单的制造过程,扩大和成本效益的各种优势直接压缩(14]。在体外和体外含片开发配方进行了测试。选择最佳配方进行体内研究人类健康的志愿者。
使用以下试剂:吡罗昔康(R & G的化学物质,英格兰)是一个慷慨的礼物Kimetsan化学公司(土耳其),HPMC(美国4000 cPs-Sigma)和壳聚糖(低密度、丙烯酰胺、瑞士),喷雾干燥乳糖(Meggle,德国)。所有其他的化学物质和溶剂的分析试剂级。
平板电脑是由与Mucoadhesive聚合物直接压缩的药物。HPMC、壳聚糖及其混合物与不同比例(9 - 39%)用作Mucoadhesive。硬脂酸镁作为润滑剂。粉末混合和平板电脑,直径8毫米,包含20毫克吡罗昔康准备通过使用一个液压压片机(Ayasli ucl,安卡拉,土耳其)。颊胶平板配方的成分了表1。
表1。PX颊平板电脑的构成(毫克)。
药物含量均匀度由0.45溶解在甲醇和过滤压碎药片μm聚四氟乙烯过滤器。它是由必要的稀释和高效液相色谱法分析了(美国圣克拉拉安捷伦1100)与一组紫外探测器在360海里。重量差异测试是通过重20片单独;计算平均体重和比较个人平板电脑重量平均水平。
平板电脑的厚度测量,测微计(Mauf、波兰)放置垂直于直径。平板电脑的强度表示为抗拉强度(N:牛顿)。的平板负荷所需的力通过压缩平板电脑分解成部分。这是用平板电脑硬度计测量(医药测试PTB301,德国汉堡)。脆性试验进行评估的影响摩擦和冲击,这可能经常导致平板电脑芯片,帽或休息。Friabilator(医药测试PTFRA,德国汉堡)是用于目的。预先称量好的平板电脑样本放在friabilator,当时100转。平板电脑是灰尘和reweighed。压缩平板电脑不应该失去超过1%的体重。
DSC热克纯药物和聚合物混合物被记录在Schimadzu DSC-60,日本。仪器校准铟和锌氮下分析样品之前。准确称量样品(5 - 6毫克)都放在密封的铝锅和扫描在5°C的升温速率最小1在30 - 475°C的温度范围。
解散进行了研究在USP装置II(桨法,Sotax AT7,瑞士)和三个复制在37±0.5°C。磷酸盐缓冲剂(pH值7.4)被用来溶解介质(500毫升)和桨转速保持在50 rpm (14]。按预定时间间隔5毫升的溶解样品被撤回,取而代之的是同等体积的新鲜培养基。过滤和由一个合适的流动相稀释后,由高效液相色谱分析的样本的细节下面。
的在体外解散所有配方的日期进行拟合优度检验,根据一阶线性回归分析,零阶,Higuchi方程和Korsemeyer-Peppas模型。
渗透研究进行unjacketed修改水平扩散细胞扩散面积的1厘米2和32毫升的受体细胞体积,放置在加热搅拌模块,通过纤维素膜(典型的分子量截止14 000)。2毫升的磷酸缓冲盐添加在口腔片放置在捐赠阶段。受体车厢充满了磷酸盐缓冲盐水pH值7.4。受体阶段是维持在37±0.5°C。500整除μl不时被取消,取而代之的是同样体积的受体液4 h。样品分析与紫外分光光度计波长360 nm。
PX的累积量单位面积上的渗透与时间策划,和阴谋的线性部分的斜率作为稳态通量(J党卫军)。渗透系数(KP)与情商计算。(1),CV的总施主浓度配方吗
KP= js /简历(1)
Instron 4411模型纹理分析器(英格兰)被用来确定生物粘附的平板电脑。在屠宰场获得牛颊粘膜。刚切除的颊粘膜运到实验室条件下在克雷布斯Henseleit解决方案在4°C。Cyanoacrylate胶粘剂用于解决平板电脑和颊粘膜。平板表面与50μl人工唾液润湿。平板电脑和粘膜接触,然后保持10分钟。在这种情况下,拉伸试验是在一个常数扩展雷竞技网页版5毫米的速度最小1。分离力峰值(F)和粘附的工作(W,力/距离曲线下的面积)记录。
的在活的有机体内研究进行了八个健康白种人的志愿者。研究伦理委员会批准的协议是Gulhane军事医学科学院(安卡拉,土耳其)和每个志愿者签署知情同意的形式开始前审判。所有的志愿者活动,走动的成年人没有负面过去病史,没有采取任何药物在试验开始前至少7天。他们不吸烟或饮酒酒精饮料的习惯。
剂型,开发含片和商用常规口服平板(Oksikam,赛诺菲-安万特),包含20毫克的PX管理单剂,随机、开放、三方交叉研究。志愿者提供一个标准化的早餐。两个小时后,口服平板电脑是用200毫升水,而口腔片应用于脸颊后饮用200毫升的水。血液样本被腔教堂或腔掌骨在预先确定的时间点(之前药品管理局药物管理局15后,30岁,45岁,60岁,90,120,150,180,210,240,270,300,360,420,480分钟和24小时)。血清分离和冷冻前对PX通过高效液相色谱法测定。所有的志愿者期间禁食8小时。15天时间冲刷了剂量之间的天。
样品制备:50μL meloxicam(内部标准)8000 ng / mL的浓度增加到950μL血清样本的锥形试管和漩涡一分钟。500μL 0.1 o-phosphoric酸和1500μL混合物的乙腈和甲醇(4:1 v / v)补充道。涡流后,混合物在4400 rpm离心机30分钟。上层拍摄和蒸发干燥氮气流,然后重组475μL流动相。
PX的数量在样品测定高效液相色谱法进行验证。使用一个权力平等主义的洗脱色谱分离了。流动相组分乙腈:甲醇:0.04 KH2阿宝4(40:10:50,v / v)和交付1毫升的流量最小1。分离进行了15°C,在反相的王牌C18柱(150 x 4.6毫米,5μm粒子大小)。DAD检测器被设定为360 nm和注射50μL成交。验证参数的方法表2。
表2。验证参数PX的高效液相色谱分析。
药代动力学参数,包括曲线下的面积(AUC)后的血清浓度曲线和平均PX浓度每个政府获得直接从血清PX浓度。每个政府的auc是由线性计算梯形法则。PX颊管理后的相对生物利用度计算按照下列方程(2)
FR= [(AUC含片×D商业口腔平板电脑)/ (AUC商业口腔平板电脑×D含片)100% (2)
在哪里FR相对生物利用度和D是服用剂量。
统计分析与执行(重复措施)方差分析(Windows软件SPSS 15.0)。图基-克莱默的调整,控制实验明智的错误率在α= 0.05水平,是用来确定意义在所有可能对配方和交互。在p≤0.05,数据被认为是重要的。
在过去的二十年里,Tran的上皮路线都进行了广泛的探索制药研究人员作为交货的替代路线。药物应用粘膜膜通常是选择到达网站的行动直接系统性吸收和减少副作用,尤其是胃肠道系统[15,16]。
物理性质的比较的颊平板电脑所示表3。药物不同批次之间的一致性结果发现好的平板电脑,和药物含量的比例超过98%。结果还显示可接受的药物在平板电脑和均匀分布。
表3。物理性质的颊PX的平板电脑。
配方的重量和厚度范围从97.55到101.41毫克,从1.52到1.67毫米,分别。所有平板电脑准备在这个研究满足USP要求重量差异的公式是不到2% (USP 31)。在所有的配方,硬度试验表明良好的机械强度,而易碎性小于1%(除了F6, F7, F10 F12),这表明,平板电脑有一个良好的机械阻力和脆弱是在compendial范围内(USP 31)。以上的高脆性指数公式可以解释生产平板电脑的过程。平板电脑的直接压缩过程有时会导致高脆性指数由于缺乏足够的粉末粒子之间的约束效果。
聚合物与活性物质配方可以表现出一个交互使用。DSC研究可以给信息如果有任何这些化学物质之间的相互作用。DSC研究显示,没有PX和聚合物之间的相互作用。图1显示了DSC热克纯HPMC,壳聚糖和PX,并比较它们的扫描压缩平板包含所有这些材料。
图1所示。DSC曲线:纯吡罗昔康,B:纯壳聚糖,C:纯HPMC, D: F5配方。
观察在峰的位置没有改变,或出现新的或现有峰的消失,这向我们表明,成分稳定,彼此没有相互作用的物理或化学压实压力。
溶解性中发挥着重要作用药物的溶解物质的固体剂型。对水不溶性药物,通常遇到困难选择溶解介质可接受的数量和成分以及良好的鉴别力[17]。先前的研究表明,500毫升磷酸盐缓冲剂(pH值7.4)提供了水槽条件解散PX从平板剂型18]。
药品关系破裂的配方所示图2。PX的释放率聚合物的配方类型和比例影响(表4)。PX的释放在5 h研究(溶解时间)是不完整的配方含有至少30% HPMC (F2和F7)。所有其他配方解散期间几乎所有的药物释放。高浓度的HPMC药物可引起厚外套的聚合物。这个凝胶层增加药物的扩散路径长度。其粘性性质也会影响药物的扩散系数。因为药物的扩散释放主要可能是由凝胶厚度控制(扩散层),增加了聚合物水平倾向于减少药物释放(19,20.]。
图2。解散含片的配方。
配方含有壳聚糖比10,20岁至39岁了溶解率93.68±6.69,99.58±5.52,98.89±5.55分别在5个小时(表4)。这些结果表明,PX溶解完全即使在壳聚糖的浓度最高。壳聚糖是一种高分子材料,已经知道其属性的溶解速率增强剂不溶于水的药物如PX (21]。这个结果也与之前的研究一致表明,强的松在地面,与壳聚糖混合达到增强其解散
表4。解散的PX颊平板电脑的最后5小时和聚合物配方中使用的比率。
属性(22]。也观察到类似的结果在地塞米松加载到讨论壳聚糖微粒(23]。HPMC和壳聚糖一起使用时制定,发布概要文件的像素变化根据这些聚合物的比率。这是观察到无显著发布概要文件在整个解散概要文件之间的比例为1:2,2:1,者和6 HPMC的比率/壳聚糖(图2和表4)。配方的类似解散概要的情况增加或减少HPMC或壳聚糖比例高达13% (F3-F8、F3-F6 F3-F4 F8-F9,图2)可以解释不同的壳聚糖的作用机制和HPMC PX的释放。解散概要等预期结果有时不能观察到在不同的聚合物配方的组合。但这两种聚合物的使用比率相等(1:1或19.5%)表现出最快的药物释放(p > 0.05)。这可以解释,这些聚合物的使用上述比率可以联系到一个更高程度的矩阵水化和更大贡献矩阵放松/侵蚀过程的主要释放机制。膨胀性亲水的水化过程矩阵,作为时间的函数的暴露在水环境中,包括逐步膨胀,膨胀/侵蚀和解开纠结/解散。发生肿胀和水化的聚合物基质,主要是一个函数的矩阵组成和溶解介质渗透矩阵(24]。
药物释放动力学参数中给出表5。发现一阶动力学主要F1, F4, F5, F9, F10, F11 F13配方。多孔矩阵结构特别是配方形成的壳聚糖的存在可能影响主要观察的动力学模型。中注明表5配方(F2除外)不可能遵循零级释放模式由于药物的快速初始解散表层的平板电脑。增加HPMC的配方(F2配方)导致药物释放率的减少(图2)和释放曲线的线性化,导致异常类型的释放转向swelling-controlled机制。
表5所示。相关系数和释放指数n根据不同的动力学方程用于描述PX释放行为从颊平板配方。
相对良好的相关性与Higuchi动力学模型,强调了药物释放机制为扩散控制也许由于孔隙形成平板电脑解体时期。这种机制也支持数据Korsemeyer -粉红的动力学模型评估。所有配方的n值,描述了药物释放机制,是在0.053 - 0.642之间,表明药物释放的机制是扩散控制。
PX的释放参数从颊平板电脑了表6。PX的流量值的差异从平板电脑可以归因于所使用的聚合物。HPMC的存在的配方生产的凝胶接触水。雷竞技网页版凝胶的粘度放缓PX膜界面的扩散。这可能会降低PX的通量从平板电脑制定增加HPMC (F2-F4 F6-F9)的浓度。HPMC的使用和壳聚糖与等量(f5 - 19.5%)给了最大稳态流量值为0.201±0.011毫克/厘米2小时相比其他配方(p < 0.05)。由于PX溶解度低,体积小(2毫升)的捐助箱,只有数量有限的药物可以溶解在水化聚合物矩阵。将壳聚糖在制定PX水化聚合环境中容易溶解,导致更快的药物释放和扩散驱动力(25,26]。
有人提议mucoadhesion发生在三个阶段。第一阶段涉及的形成之间的亲密接触mucoadhesive和粘液。雷竞技网页版
表6所示。药物释放参数(通过使用纤维素膜的一段4 - h)的配方(n = 3)。
其次,mucoadhesive大分子膨胀和渗透粘液大分子,成为身体纠缠。第三,通过二次这些分子相互作用,氢键等非共价债券(27,28]。
mucoadhesion研究报道的结果表7。众所周知,附着力和超然力量可以用来评估mucoadhesion,尽管一些学者认为前者是最好的参数(29日,30.]。
表7所示。一类颊平板电脑的参数。
生物粘附力的PX颊生物胶平板电脑并不依赖于平板电脑的形状,因为它是固定在平面形式,直径8毫米。此外,生物粘附力的PX平板电脑几乎没有受到平板电脑组件的肿胀程度的影响,生物粘合剂聚合物,因为两人都非常水溶性或剖。
生物粘附力PX颊胶平板电脑的主要影响一类聚合物的性质,因为它们在本质上是不同的。HPMC与中性纤维素集团可以结合很弱。非离子聚合物的相对较弱的生物粘附力HPMC (F2、F4和F7和季配方)可能归因于缺乏protondonating羧基而减少了形成氢键的能力(31日]。壳聚糖,HPMC相比,强烈结合由于正电荷在中性pH值,使负电荷的离子与水杨酸残留的粘液。配方F1和F6含有高的壳聚糖表现出超然力量分别为6.80±0.26,7.20±0.17与其他公式相比(p < 0.05)。HPMC可以用来控制一类一类壳聚糖由于其脆弱的力量(21,32]。
所有配方的比较表明,没有一个好的聚合物之间的相关性比率和超然的力量配方包含HPMC-chitosan (F4-F5、F1-F6 F2-F7, F8-F9)。这可以归因于不同的mucoadhesive两种聚合物的特征会影响分离力值以不可预知的方式。Incorporporation HPMC的配方含有壳聚糖可以改变mucoadhesive特点,很难解决相关值来决定哪些组合会给所需的mucoadhesive财产。这样一个全面的研究设计是要做解释的程度不同mucoadhesive聚合物配方可以影响它的超然力量和伸展在分离点的配方。
但决定选择最佳配方,它必须考虑过多的一类力会破坏黏膜的超然从应用程序的网站。所以F5配方含有等量的壳聚糖和HPMC (F5 - 19.5%)展览所需的一类属性根据其最小分离力和最大拉伸在分离点(32]。
颊吸收的主要机制是被动扩散。两个主要途径似乎与被动扩散在粘膜:细胞内(或反式细胞)和细胞间(或对位细胞)。在细胞间隙有两种方法:一,疏水性,通过脂质领域;其他亲水,与水通道与极地头组脂质和蛋白质。药物的内在的物理化学性质,如溶解度、分区、稳定、结晶度、热力学行为,分子大小、pKa和半衰期也限制因素的药物吸收通过颊粘膜15]。
结果显示在体外和体外实验的解散和渗透率率高,足够的和期望的mucoadhesion颊网站,F5配方被选为最佳的体内研究。平板电脑应用于颊粘膜保持附加5 h没有任何不适(图3)。没有报告在粘膜刺激或疼痛。
图3。的图片后口腔颊地区的平板电脑应用程序。2小时后)1小时后B) C) 3小时后D) 4小时后5小时后E)。
PX的药代动力学参数测定后颊胶平板和口服的商用平板配方在人类健康的志愿者。所示的结果表8。
表8所示。口服的药代动力学参数(商业平板配方)含片和发展最优配方(F5)。
血清浓度的PX是描述图4。表明,PX是更快的吸收比从颊的口服药片。最高水位达到4.13±0.88 h后口腔管理相比,平板电脑5.63±0.52 h后颊(表8,p > 0.05)。口头的达峰时间价值应用与先前的研究一致表明,需要超过2 h达到最大浓度(33]。口服后迅速吸收PX应用程序相比,颊一个可以解释胃肠道迅速解散PX。对不溶性、高渗透(二类药物如PX),口服吸收的速度通常是由胃肠道中的溶解速率控制(34]。
图4。血清浓度的PX (n = 8)后应用口腔含片平板(商业)和(最佳配方,F5)。
的AUC0-24h和C马克斯值的口服药片明显高于含片的配方。口腔片的相对生物利用度值为67.52±21.47。这可比价值的口腔片口服可以归因于一个配方组成。尤其是壳聚糖聚合物用于口腔粘膜配方表现出更好的药物释放和有效的在活的有机体内吸收概要文件。
发现壳聚糖可能增加的热力学活动渗透导致增强的渗透。对口腔黏膜的渗透性的研究表明,大多数化合物通过对位细胞通路。然而,在口腔上皮细胞间的障碍主要包括组织中脂质薄片的表层上皮细胞间区域。随着壳聚糖已被证明是能够干扰脂质微粒在小肠,permeabilizing效应可以归因于其干扰脂质组织口腔上皮细胞(12,26]。壳也建议提高药物的吸收通过绑定mucoadhesion强烈等生物表面带负电荷的粘膜,提高药物的溶解度35,36]。
另一方面低生物利用度的PX后颊应用程序可以与几个因素来解释。PX是一个得水不溶性药物在生理博士具体来说,PX可以电离为两性离子与两个pKa值(pKa1= 1.86和pKa2= 5.46)。两性离子药物具有很大的分子内多极矩由于其多样性的电荷相反组。因此,大多数这些药物溶解度低极性和非极性媒体,以及较低的亲油性(37]。结果,由于PX是亲脂性的药物,它将很容易分散在颊黏膜但唾液,解散的可能问题,反过来,将限制其吸收38]。
相反,慢,逐步吸收模式可能导致减少的不利影响,防止血浆水平的吡罗昔康的突然上升。在某种程度上类似于缓慢释放药物配方(33]。所有这些参数表明,渗透的PX颊粘膜很低和时间达到最大浓度血清更长相比商业传统平板配方。这告诉我们的一个主要缺点与颊药物输送通量较低导致低药物生物利用度。各种化合物研究了用于颊渗透增强剂,以增加流量通过粘膜的药物。自口腔上皮细胞在结构上类似于身体的其他复层上皮细胞,增强剂用于提高药物渗透在其他吸收粘膜工作证明了在提高药物渗透(颊39]。insance, hydroxypropyl-β-cyclodextrin被用来提高渗透的PX颊粘膜。发现添加hydroxypropyl-β-cyclodextrin制定增加PX的溶解度也释放率(25]。从这个角度来看,它似乎是一个逻辑方法渗透和溶解度增强剂添加到配方获得快速药理反应、平等和类似的生物利用度值和传统口服平板电脑。
壳聚糖可以作为理想的聚合物评价含片的配方,因为其mucoadhesive和溶解度增强产权等不溶性活性成分PX。口腔片配方包含相同数量的壳聚糖和HPMC(19.5%)似乎是另一种药的PX特别是患有肠胃失调。
本文作者确认内容没有利益冲突。
阿里丽Kepsutlu:开展颊平板电脑的准备,在vitro-ex体内渗透研究和起草了手稿。Cetin助教:参与药物的分析和参与起草手稿。世界货币基金Savaser:颊平板电脑和解散的评价进行研究。Yalcin Ozkan:进行DSC分析添马舰BAYKARA:主管。所有作者阅读和批准最终的手稿。
