研究与评论在药学和制药雷竞技苹果下载科学
菜单e-ISSN: 2320 - 1215 p-ISSN: 2322 - 0112
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制药科学大学Kakatiya大学,瓦朗加尔-506009年印度安得拉邦。
收到:23/03/2013接受:14/04/2013
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gastroretentive流动是双向的药物输送系统与多菱形颗粒由extrusion-spheronization过程基于气体形成技术开发的盐酸Alfuzosin维持恒定的等离子体水平的治疗窗内的药物浓度。系统由多个单元颗粒填充到一个坚硬的明胶胶囊。制备参数的影响,例如,大量的公关涂层核心单位,冒泡的代理的分层到公关涂层颗粒,和类型和涂层gas-entrapped聚合物膜,流动能力和药物释放特性的多元的fdd进行评估。系统使用Eudragit RL30D, Eudragit RS30D和组合的聚合物层可以漂浮在可接受的时间。药物释放是线性时间的平方根。快速流动和控释性能取得了本研究。样品的稳定性研究显示解散资料无显著变化。体内胃停留时间由射线照相检查,并观察到的单位在胃里停留了大约6 h在稳定状态和喂了6个月的40°C / 75% RH。
漂浮药物输送系统;球团;冒泡的代理;聚合物膜;控制释放。
大部分的浮动系统之前报道的单一单元系统如片剂和胶囊。这些系统的一个缺点是胃肠道高可变性的渡越时间由于他们孤注一掷的排空过程(1- - - - - -4]。另一方面,多元的剂型可能是一个有吸引力的选择,因为他们已经证明降低国米和药物吸收intra-subject可变性以及低剂量倾销的可能性(5- - - - - -7]。各种多元的浮动系统开发等不同形式和原则的空气舱多菱形系统(8),中空微球(微珠)准备的乳化溶剂扩散法(9- - - - - -12基于低密度泡沫),微粒粉末(3,13],珠子由emulsion-gelation方法[14,15]。最近,崔et al。16)准备浮藻朊酸盐珠使用气体形成代理(碳酸钙和碳酸氢钠)。男性生殖器像等人开发了一个胃漂浮药物传递系统保留基于气体形成多元的迷你平板电脑技术。在这个核心的迷你平板电脑被涂上一层连续三层内部封闭底漆,发泡层(碳酸氢钠)和外部gas-entrapping聚合物膜的聚甲基丙烯酸酯(Eudragit RL30D, RS30D,和它们的组合)(17- - - - - -19]。挤压spheronization是最常用的粒化技术(20.]。挤压spheronization wet-extrusion是一个过程,其次是spheronization,用于生产各种工程,控制释放药物。粒化的辅料挤压/ spheronization是非常有限的,因为从湿质量所需的特征。挤压过程所需的主要属性是形成一个有凝聚力的塑料质量润湿(21,22]。在最珠配方,微晶纤维素(MCC),商用,Avicel®和Emcocel®产品,被视为concial稀释剂和spheronizing援助成功挤压和spheronization23]。Alfuzosin盐酸盐是一个自由的可溶性弱基本药物和用作受体阻滞剂者FDA批准用于治疗前列腺增生(BPH)症状。盐酸Alfuzosin延长释放目前平板电脑市场品牌下Uroxatral®, 10毫克gastro-retentive控释剂型。
Alfuzosin显示线性动力学管理时每日剂量30毫克。Alfuzosin的绝对生物利用度约为49%在美联储的条件下,在禁食条件下对应值在25%左右(24]。这表明食物Alfuzosin的口服吸收产生重大影响,可能通过胃停留时间的延长。此外,Alfuzosin优先的近端部分胃肠道吸收,尤其是空肠似乎吸收的主要地区(25]。因此,胃停留时间的延长可漂浮的控释gastro-retentive系统允许持续交付从胃到小肠。
在这项研究中颗粒填充到明胶胶囊,组成的non-floating负荷剂量组件和浮动长期释放组件基于气体形成技术开发。包含核心颗粒的药物是由挤压和spheronization方法其次是涂层的prolonged-release单位长期释放/密封涂料,发泡层,gas-entrapping聚合物膜(Eudragit RS30D和RL30D)。制备参数的影响像的长期释放涂层在核心颗粒,冒泡的代理分层在长时间释放涂布单位,类型和涂料水平gas-entrapping聚合物膜的流动能力和药物释放多菱形fdd的属性进行评估。
Alfuzosin是收到兰花实验室和微晶纤维素(MCC) (Avicel PH102)是一个礼物样本让实验室分公司、海得拉巴,印度。甲基纤维素E 5和乙基纤维素7 cPs收到作为礼物的样本Colorcon亚洲Pvt Ltd(印度果阿)。碳酸氢钠(默克、印度)与HPMC作为发泡剂(甲基纤维素E15LV),增塑的聚乙二醇6000 (PEG 6000默克,印度)作为粘结剂。气体诱骗聚合物膜用聚甲基丙烯酸酯(Eudragit RL和RS,罗姆制药公司,德国)增塑的与柠檬酸三乙酯(Himedia),水溶性增塑剂。其他试剂均为分析纯。
Drug-containing核心颗粒被挤压——spheronization过程做好准备。核心颗粒是由筛选的成分(干混法)中提到的表1通过ASTM 40网格和混合5分钟快速搅拌制粒机(HSMG10凯文过程印度科技Pvt Ltd。)。干混法是用纯化水颗粒粘结剂得到合适的湿质量。潮湿的大规模使用1.00毫米孔挤压挤出机(Caleva挤出机20日,英格兰)和挤出物都被立即spheronized (Caleva Spheronizer 250年,英格兰)1000转5分钟。获得的湿轮小球在快速干燥机干燥(Restech Restech干燥TG 200年,德国)60°±5°C得到干燥失重(LOD)在105°C w / w不到2%。的干颗粒筛选,分数ASTM 18网通过ASTM 35网保留采取进一步涂层。成分所示表1。
表1:组成核心球
核心颗粒被涂上一层三个连续层;公关/保护层,冒泡的物质(碳酸氢钠)作为一种内在发泡层和水胶体聚甲基丙烯酸酯分散(Eudragit®RL 30 d, RS 30 d或NE 30 d)作为外gas-entrapping聚合物膜。
计算数量的Hypromellose(甲基纤维素®E5 - LV溢价)和乙基纤维素7 cP在所需数量异丙醇溶解。这个计算的纯净水和混合添加为60分钟。8%的色散是含有固体w / w。上述涂料混合物涂在核心颗粒在流化床涂布机(GPCG 1.1、香肠插入Pamm Glatt India Pvt .,印度)。涂层颗粒干在烤箱60°C为12小时。
然后分层到长期释放涂层颗粒。在干燥的坚实基础,碳酸氢钠的比率HPMC 2:8, 5和宣告w / w。涂层的发泡层水平是10%体重增加和涂层解决方案的固体含量保持不变在12% (w / w)。
涂层解决方案是喷洒在核心颗粒。分层的条件如下所示:珠,300克;预热温度、50°C;预热时间,20分钟;入口温度,50°C;出口温度,40-42°C;雾化空气压力,25磅/2;喷雾速率、8 - 10毫升/分钟。bi钠碳酸盐(NaHCO3)分层的小球在涂层干燥室为30分钟50°C蒸发残余水分。准备的颗粒被删除从涂层室和存储在一个封闭的容器进行进一步的实验。bi钠碳酸盐(NaHCO3)分层球随后被涂上了一个水胶体聚甲基丙烯酸酯分散(Eudragit®RL 30 d, RS 30 d,或NE 30 d)达到体重的5和10% (w / w)获得完整的多菱形fdd。
Di增塑剂(邻苯二甲酸二丁酯和柠檬酸三乙酯;20%,w / w基于聚合物固体)被添加到胶体聚合物分散体(Eudragit®RL 30 d, RS 30 d)和分散轻轻搅拌至少30分钟前一个适当的稀释与纯净水和随后的涂层。Eudragit®NE 30 d可以形成电影不需要增塑剂,因此没有塑化剂的掺入用水稀释。涂料分散的固体含量为15% (w / w)。涂层条件如下:珠,300克;预热温度、45°C;预热时间,20分钟;入口温度,45°C;出口温度,40-42°C;雾化空气压力,25磅/2;喷雾率,3 - 5毫升/分钟。颗粒进一步干在60分钟后涂层的涂层室是为了完成聚合物涂层的残余水分蒸发之前存储。干颗粒填充胶囊和分析。
的两相的GRDDS由non-floating负荷剂量组件(15%核心单位)(NFLDC)和浮动prolonged-release组件(85%聚合物涂布单位)(FPRC)填充到一个大小“2”硬明胶胶囊。
核心颗粒的粒度分布被筛分分析评估。二百克的一组核心颗粒筛分振动的筛子筛筛(Retsch®200数字模型,Retsch,德国)20分钟,和重量分布决定。
核心颗粒的易碎性决心减肥的百分比在200转10 g的核心颗粒friabilator (Electrolab;模型EF-2 Friabilator (USP)。
分析药物和drug-excipient交互研究,差示扫描量热计(DSC 823 e,梅特勒-托利多)使用。个别样品(药物和辅料)以及混合物的药物和辅料选择穿DSC铝锅和扫描的温度范围80 - 330°C(升温速率的5°C分钟−1)在干燥的氮气的氛围。
核心,冒泡的分层和最终涂层颗粒被安装到下阶段与黄金涂层后真空。检查均匀涂层的表面形态的单位是扫描电镜下观察
effervescent-layered丸和涂布的漂浮能力effervescent-layered丸(完成多菱形fdd)测定使用USP溶解装置II型(50 rpm, 37±0.2◦C, 900毫升,0.1 n盐酸)。20球被放置在中;浮动的上市时间和持续时间(浮动)被视觉观察测量。浮球的百分比计算由以下方程:
漂浮的颗粒比例= NMT / 100 X
NMT =数量的浮动球测量时间
=初始数量的球团矿
20胶囊内容重和细粉。转移的准确称重部分粉,相当于40毫克盐酸Alfuzosin 500毫升容量瓶和添加50毫升0.1 N盐酸,用溶解。通过机械手段动摇10分钟,用水稀释,体积,混合,通过一个过滤器有一个0.5μm或细孔隙度。药物内容由使用紫外可见分光光度计在244海里。
体外药物释放研究进行了扩展释放Alfuzosin HCl配方使用0.01 n盐酸溶解介质使用USP器具(篮子)100 rpm (Electrolab, 2000)和温度保持在37±0.5°C。解散持续了24个小时,而5毫升样品定期被取消,取而代之的是相同体积的新鲜溶解介质保持体积不变。样本过滤、稀释和药物分析内容。药物释放的数量是由紫外分光光度计在244海里。药物释放在指定的时间点计算。
在模型中独立方法,解散数据安装到相关选择的数学模型,以合适的数学函数。解散概要文件然后评估的派生模型参数。数学模型用于溶解数据分析包括零阶速率方程,它描述了系统的释放率是独立于浓度溶解的物种(26]。一阶方程描述了从系统释放溶解率依赖于溶解的物种的浓度(27]。Higuchi根方程描述固体药物的释放系统是分散在一个不溶性矩阵和药物释放速率与药物扩散的速度(28- - - - - -29日]。深入了解药物释放机制,其中n = 0.5表明扩散控制药物释放,和n = 1.0指示肿胀药物控制释放和n值在0.5和1.0之间可以被视为指示的叠加现象(异常交通)30.]。所有的这些方程的适用性测试工作。
独立方法比较直接解散数据和模型不依赖于数学模型的选择可能是不切实际的。在这种方法中,图示解散执行概要文件的初步步骤来说明非量化的差异及其进化的概要文件。解散数据进行进一步分析,使用时间点或一对聪明的方法来确定溶解曲线之间的相似性(F2)。解散数据确定F2受到值通过使用公式:
F2 = 50 x日志{1 + 1 / n) Eτ= 1 n (Rt - Tt) 2} -0.5 x 100
的已测试进行六个健康男性志愿者的年龄是25到32年,体重60到71公斤(批准这项研究是来自大学伦理委员会UCPSc, Kakatiya大学,瓦朗加尔,美联社,印度);BaSO4的20%添加到最终配方的一部分(BaSO4的数量,允许由x射线可见性,但并不排除浮动平板电脑,是实验确定)。标签浮动MUDF(安慰剂)用250毫升的水给受试者一盏灯后,早餐308千卡。摄入后,胃摄影是在0.5,1、3、4和6 h,球团矿的持续时间呆在胃里被观察到。
评估药物和配方稳定性、稳定性研究是根据我和执行准则(19日,23)。优化的配方是保存在湿度室(实验室前,印度)保持在40°C和75%相对湿度为6个月。在研究结束时,样品物理化学参数进行了分析。
的设计多菱形fdd所示图我。
图我:多菱形fdd的设计。
科汉解释说系统包括含药芯颗粒涂有公关涂料层,发泡层和gas-entrapping高分子膜,分别。由于碳酸氢钠本身不能坚持到核心颗粒,HPMC作为粘结剂的发泡层。
浮动系统的理想涂料应高度水渗透为了启动冒泡的快速反应和流动过程。然而,湿或水化涂料也应不透水生成二氧化碳,促进和维护浮选(31日]。对于他们的机械性能,聚合物涂层应该足够灵活湿状态下能够承受的压力生成气体,避免断裂。Krogel和Bodmeier (1999) [31日)报道,fdd的纤维素聚合物没有合适人选。醋酸纤维素太死板,不扩大解散时充分接触媒体,乙基纤维素不灵活,容易破裂时二氧化碳形成。雷竞技网页版气泡破裂后迅速被释放涂层。由于这些原因,高弹性聚合物,水胶体的聚甲基丙烯酸酯分散(Eudragit®RL30D, RS30D,或NE 30 d),选择和调查gas-entrapping聚合物膜在这项研究。在接触胃液雷竞技网页版体,液体渗透到发泡层通过外层聚合物膜。二氧化碳是通过中和反应中解放出来,使陷入困境的聚合物膜。之后,肿胀的颗粒(如气球)密度小于1.0克/毫升提出浮力和维护;因此,药物释放系统很长一段时间。开发多部件fdd基于气体形成技术,几项研究是必要确定配方变量提供所需的系统属性,在几分钟内快速扩张和形成低密度系统接触后胃胃液体的浮力和维护持续释放。雷竞技网页版制备参数的影响,如大量的公关涂层在核心颗粒,冒泡的代理的分层到公关涂层颗粒,和类型和涂层高分子膜,流动能力和药物释放的多元的fdd进行评估。
配方进行评估的药典质量控制测试和物理参数评估都是在可接受的范围之内。制定为0.18±0.05%的易碎性。这表明,核心颗粒非常困难和能够承受机械应力的后续涂层工艺。科汉解释说,含药核心extrusion-spheronization显示获得的颗粒尺寸分布窄和占主导地位的大小比例是0.80 - -1.00毫米。核心颗粒的外观是通过视觉/物理观察。核心颗粒球形团聚体略粗糙表面。effervescent-layered颗粒略平滑的表面,最顺利effervescent-layered颗粒的表面涂有高分子膜(Eudragit®RL 30 d)。
的DSC热谱纯药物辅料,药物和聚合物的物理混合物保持在40°C±2°C / 75% rh±5% rh透露,熔化吸热峰的药物出现在大约225 - 231°C,表明没有药物和辅料之间的不相容(图二世)。
图二:DSC热分析图Alfuzosin HCl、辅料及其组合,公关/防护,发泡和聚合物涂层。
图3显示了外部形态的扫描电镜下的核心单元。核心单位稍微粗糙表面。冒泡的分层单位略平滑的表面(图。希望)和流畅是effervescent-layered单元的表面涂上聚合物膜(Eudragit RL30D / RS30D) (图。IIIc)。
图3:SEM的核心单位,b冒泡的分层单位和c完成最后的涂布单位
effervescent-layered漂浮能力的单位和effervescent-layered单位涂以高分子膜(完整多元的fdd)研究了涂的冒泡的代理,和聚合物涂层的类型和水平。系统应该浮动与胃后几分钟内流体防止剂型凌日一起进入小肠的食物。雷竞技网页版发泡层的涂层百分比水平评估,发现10 - 12%的浮动。冒泡的分层单位提出后5 - 10秒内放置在0.1 N盐酸。effervescent-layered单位的浮动时间很短(小于3 h)因为HPMC溶解和没有聚合物膜可能会卡住生成的二氧化碳气体。因此,完整的多元的fdd(冒泡的分层单位涂上聚合物膜)为浮动准备和评估能力。
结合Eudragit RL30D RS30D,被用作聚合物膜。使用多菱形fdd Eudragit RL30D Eudragit RS: RL30D聚合物膜提出完全在3分钟。系统的浮动时间随数量的增加而降低的代理和增加而增加聚合物膜涂料(图4)。更高的冒泡的代理造成更快、更高的二氧化碳生成(31日]。随着级别的Eudragit RL30D,漂浮的延迟是由于缓慢通过厚涂层渗水。浮动的持续时间超过8 h。发现Eudragit RL30D和RS: RL组合聚合物膜是不透水生成二氧化碳,可能维持浮选。多菱形fdd系统涂Eudragit RS30D作为高分子膜没有浮在20分钟内即使使用高发泡涂料水平(w / w体重增加15%)。Eudragit RS30D可能不够渗透溶解介质诱导的反应并生成足够的二氧化碳单位浮动。Eudragit RL30D是一个高度水渗透聚合物由于其亲水季铵组织结构(V图)[32,33]。季铵组的两倍,比Eudragit RS。亲水更快和更高的二氧化碳生成泡沫导致更高水平的增加引起的肿胀聚合物膜和随后的浮动。因此水化速度更快,导致更短的时间内自由浮动。基于这些结果,Eudragit RL30D和结合RS: RL30D被选择的聚合物在这多菱形fdd gas-entrapping膜。
图四:发泡层水平浮动滞后时间的影响
图五:聚合物涂层对浮动的影响滞后时间冒泡的涂料的10%的水平
核心颗粒溶解在0.1 n HCl显示立即释放(30分钟内超过90%的药物释放)比这些核心颗粒涂层与乙基纤维素和HPMC涂层(PR)控制药物释放。增加涂层(5 - 20%)的公关水平涂层减少了药物释放(第六图没有:)。优化公关涂料水平是15%体重增加。优化电子商务:HPMC比率是85:15控制药物释放。65:35比例的快速释放观察和比例的挺不完整的版本。(图没有:七世)
图六:比较解散的Alfuzosin HCl小球漂浮在0.1 N HCl公关涂层与不同的水平
图七:比较解散的Alfuzosin HCl小球漂浮在0.1 N盐酸与不同比例的EC和HPMC用于公关涂层
增加了涂层的gas-entrapping聚合物膜减少了药物释放。结合Eudragit RL Eudragit RS和8%涂料水平与不同的比率显示版本低于个人Eudragit RL涂料水平(8%图没有:八世)。
图八:比较解散的Alfuzosin HCl小球漂浮在0.1 N盐酸与不同级别的聚合物涂层及它们的组合。
相关系数(r2)作为指标最好的配件,模型的考虑。结果(表2)显示,所有配方的fdd最好安装在零阶和Higuchi模型。
表2:最后的相关系数(r2)值的公式
这些颗粒的药物释放机制被发现扩散控制从r2值Higuchi模型。这些系统的n值从krossmeyer粉红方程(0.8263)在0.45 - -0.89之间,表明两种现象(耦合药物扩散水分运输相应矩阵和聚合物放松)通常被称为异常non-Fickian运输。
解散的优化配方数据0.1 N HCl按照零方程绘制溶解百分比作为时间的函数(Figure.VIII)。很明显从情节线性图,表明释放过程在本质上是零。
药物释放的持续和线性时间的平方根。快速流动和持续释放性能实现多元的漂浮药物输送系统在目前的研究开发。只有系统使用Eudragit®RL 30 d gas-entrapping聚合物膜可以浮动。
胃在体内停留时间由射线照相检查,这是观察到的单位在胃里停留了大约6 h在美联储状态(Figure.IX)。
图九:已胃漂浮颗粒的停留时间x射线研究
解散参数的分析数据后0天(初始)存储在40°C±2°C / 75% rh±5% 6个月显示,无显著变化,表明两个解散的概要文件被认为是类似的(f2值初始- 83和ACC 6 m - 87,超过50个,Figure.X)。
图X:比较解散的Alfuzosin HCl小球漂浮在0.1 N HCl初始和稳定性(ACC_6M)
比较Alfuzosin HCl漂浮颗粒的释放率在0.1 N HCl显示10毫克,这最后的公式在0天(初始)和加速稳定性条件40°C±2°C / 75% rh±5% (ACC 6米)释放率是类似于销售产品。
gastroretentive流动是双向的药物输送系统与多菱形颗粒由extrusion-spheronization过程基于气体形成技术开发的盐酸Alfuzosin维持恒定的等离子体水平的治疗窗内的药物浓度。系统由多个单元颗粒填充到一个坚硬的明胶胶囊。在这个球分为两个部分一个是非浮动负荷剂量组件作为裸核心单元和第二prolonged-release组件作为涂布单位。后者被涂上一层连续三层,其中一个是长时间释放/封闭底漆,一个发泡层,和一个外聚甲基丙烯酸酯的聚合物层。制备参数的影响,例如,大量的公关涂层核心单位,冒泡的代理的分层到公关涂层颗粒,和类型和涂层gas-entrapped聚合物膜,流动能力和药物释放特性的多元的fdd进行评估。系统使用Eudragit RL30D, Eudragit RS30D和组合的聚合物层可以漂浮在可接受的时间。药物释放是线性时间的平方根。快速流动和控释性能取得了本研究。样品的稳定性研究显示解散资料无显著变化。体内胃停留时间由射线照相检查,并观察到的单位在胃里停留了大约6 h在稳定状态和喂了6个月的40°C / 75% RH。
基于气体形成的多菱形fdd技术开发。科汉解释说系统包括含药芯涂以延长释放/保护涂层,发泡层和聚合物膜。流动能力和药物释放系统的依赖的长期释放涂层在核心颗粒,冒泡的代理分层在长时间释放小球,类型和涂层的聚合物膜。只有系统使用Eudragit®RL 30 d作为聚合物膜可以浮动Eudragit®RL 30 d高水,低二氧化碳(CO2)渗透率高的灵活性。系统可以在3分钟和维护浮力浮完全在一段24 h。多菱形fdd的快速流动和持续的获得了药物释放和可能是一个有前途的gastroretentive DDS。比较释放率的基础上Alfuzosin HCl浮球10毫克盐酸在0.1 N(初始和ACC 6米)销售产品的最终公式进一步选择已研究。——在人类体内研究表明,多个单位fdd留在胃6小时的条件。
作者要感谢兰花化工和制药有限公司(印度钦奈)提供礼物的盐酸Alfuzosin样本,作者之一(k . Vinay Kumar)感谢让实验室pvt Ltd(海得拉巴,印度)提供设施进行粒化(挤压和spheronization)和涂料在我的研究工作。
