研究与评论:药理学与毒雷竞技苹果下载理学研究杂志
菜单e-ISSN: 2322-0139 p-ISSN: 2322-0120
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跟王＊
山东省聊城市传染病医院药剂科，聊城市
收到日期:16/04/2016;接受日期:26/04/2016;发表日期:04/05/2016
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合成了一系列6 -溴- 2,3 -二取代喹啉化合物，并用质谱和核磁共振对其结构进行了确证。初步药理筛选表明，这些化合物均具有抗结核分枝杆菌H37Rv活性。
抗结核活动;tmc - 207衍生品。
结核病是目前主要的传染病之一[1，2]，根据世界卫生组织(WHO)的统计，全球每年有超过800万人感染结核病，2012年约有130万人死于结核病[3.］．
在过去的五十年里，市场上甚至没有一种更好的药物，直到21世纪初期[4］．在改进研究方面存在一些障碍，包括治疗持续时间长(导致患者依从性差和患者失去随访)，涉及昂贵和有毒药物的复杂方案，在给予抗逆转录病毒治疗时产生毒性作用，以及多药耐药性[5，6］．近年来，一种新型抗结核药物TMC-207的出现引起了研究人员的关注，该药物表达了抗结核的新机制。推测其作用机制是抑制ATP合成酶的质子泵[7]，具有较高的抑制值MIC = 0.06 μg.mL－1．结构-活性关系[8]指出:1)芳香环中的溴是该活性所必需的，不能被其他取代基所取代;2)甲氧基也有利于活性;3)保持侧链的长度对活动至关重要(方案1而且2）.
方案1:TMC-207的结构。
方案2:TMC-207的作用机制。
根据构效关系进行了一些修饰，将萘环和苯环改为喹啉环和吡啶环，可形成氢键，增加化合物与Glu-61和Arg-186氨基酸之间的连接。然后设计合成了一系列新的化合物。文中叙述了新化合物的合成过程方案3．
方案3:合成过程。
根据类似的程序[9-14]，以3-(吡啶-2-基)丙酸为起始原料，经氯化酰胺化后，分离出3，与DMF反应，通过Vilsmeier-Haack环反应形成喹啉环。在环化过程中可以分离出两个产物，但采用单点法时，威廉姆森醚化后只能分离出6个产物。用NCS处理[15-17]，得到7。4 -氨基喹啉与7反应分离8。然后，侧链与氮原子相连，最终分离出10 (表1）.
| 化合物 | NR1R2 | n | MS(m/z) [m +H]+ | 1H NMR(400 MHz, CDCl3.， ppm, Hz) |
|---|---|---|---|---|
| 10 |  |
1 | 556.1 | 8.46 (d,J= 8.0,1H)， 8.38(d，J= 8.0, 1H)， 8.17(d，J= 7.6, 1H)， 8.14(d，J= 7.6, 1 h), 7.96(年代,1 h), 7.91(年代,1 h), 7.51 - -7.63 (m, 5 h), 7.30 - -7.42 (m, 3 h), 6.10(年代,1 h), 3.85(年代,3 h), 3.25 (s, 2小时),2.27(年代,6 h)。 |
| 10 b |  |
1 | 586.2 | 8.44 (d,J= 8.0,1H)， 8.36(d，J= 8.0, 1H)， 8.16(d，J= 7.6, 1H)， 8.12(d，J= 7.6, 1 h), 7.96(年代,1 h), 7.93(年代,1 h), 7.50 - -7.65 (m, 5 h), 7.31 - -7.40 (m, 3 h), 6.12(年代,1 h), 4.60 (s, 2小时),3.86(年代,3 h), 2.24 - -2.28 (m, 4 h), 1.18 (t)J= 4.8, 6小时)。 |
| 10 c |  |
1 | 579.0 | 8.46 (d,J= 8.0,1H)， 8.38(d，J= 8.0, 1H)， 8.15(d，J= 7.6, 1H)， 8.10(d，J= 7.6, 1 h), 7.95(年代,1 h), 7.92(年代,1 h), 7.83(年代,1 h), 7.52 - -7.65 (m, 5 h), 7.30 - -7.41 (m, 3 h), 7.11 (d,J= 7.6, 1H)， 6.75(d，J= 7.6, 1 h), 6.12(年代,1 h), 4.65 (s, 2小时),3.85(年代,3 h)。 |
| 10 d |  |
1 | 611.2 | 8.42 (d,J= 8.0,1H)， 8.34(d，J= 8.0, 1H)， 8.14(d，J= 7.6, 1H)， 8.10(d，J= 7.6, 1 h), 7.95(年代,1 h), 7.92(年代,1 h), 7.50 - -7.65 (m, 5 h), 7.30 - -7.38 (m, 3 h), 6.10(年代,1 h), 4.64 (s, 2小时),3.80(年代,3 h), 2.12 - -2.20 (m, 8 h), 2.00(年代,3 h)。 |
| 10 e |  |
1 | 598.3 | 8.44 (d,J= 8.0,1H)， 8.35(d，J= 8.0, 1H)， 8.18(d，J= 7.6, 1H)， 8.14(d，J= 7.6, 1 h), 7.95(年代,1 h), 7.92(年代,1 h), 7.53 - -7.66 (m, 5 h), 7.32 - -7.40 (m, 3 h), 6.14(年代,1 h), 4.64 (s, 2小时),3.83(年代,3 h), 2.44 (t)J= 4.8, 6小时)。 |
| 10 f |  |
2 | 570.1 | 8.46 (d,J= 8.0,1H)， 8.35(d，J= 8.0, 1H)， 8.16(d，J= 7.6, 1H)， 8.13(d，J= 7.6, 1 h), 7.95(年代,1 h), 7.93(年代,1 h), 7.51 - -7.63 (m, 5 h), 7.30 - -7.42 (m, 3 h), 6.10(年代,1 h), 3.85(年代,3 h), 3.50 (t)J= 6.4, 2H)， 3.24(s, 2H)， 2.58(t，J= 6.4, 2H)， 2.27(s, 6H)。 |
| 10克 |  |
2 | 600.2 | 8.44 (d,J= 8.0,1H)， 8.36(d，J= 8.0, 1H)， 8.14(d，J= 7.6, 1H)， 8.12(d，J= 7.6, 1 h), 7.94(年代,1 h), 7.91(年代,1 h), 7.52 - -7.66 (m, 5 h), 7.31 - -7.40 (m, 3 h), 6.15(年代,1 h), 3.87(年代,3 h), 3.51 (t)J= 6.4, 2H)， 2.58(t，J= 6.4, 2H)， 2.24-2.28(m, 4H)， 1.19(t，J= 4.8, 6小时)。 |
| 10 h |  |
2 | 591.0 | 8.46 (d,J= 8.0,1H)， 8.40(d，J= 8.0, 1H)， 8.18(d，J= 7.6, 1H)， 8.14(d，J= 7.6, 1 h), 7.95(年代,1 h), 7.91(年代,1 h), 7.82(年代,1 h), 7.52 - -7.65 (m, 5 h), 7.32 - -7.45 (m, 3 h), 7.10 (d,J= 7.6, 1H)， 6.76(d，J= 7.6, 1 h), 6.15(年代,1 h), 4.62 (s, 2小时),3.86(年代,3 h), 3.52 (t)J= 6.4, 2H)， 2.60(t，J= 6.4, 2h)。 |
| 10我 |  |
2 | 625.5 | 8.42 (d,J= 8.0, 1H)， 8.30(d，J= 8.0, 1H)， 8.10(d，J= 7.6, 1H)， 8.06(d，J= 7.6, 1 h), 7.90(年代,1 h), 7.84(年代,1 h), 7.46 - -7.60 (m, 5 h), 7.32 - -7.40 (m, 3 h), 6.12(年代,1 h), 4.60 (s, 2小时),3.80(年代,3 h), 3.50 (t)J= 6.4, 2H)， 2.56(t，J= 6.4, 2H)， 2.12-2.20(m, 8H)，2.00(s, 3H)。 |
| 10 j |  |
2 | 612.2 | 8.44 (d,J= 8.0,1H)， 8.34(d，J= 8.0, 1H)， 8.20(d，J= 7.6, 1H)， 8.10(d，J= 7.6, 1 h), 7.95(年代,1 h), 7.92(年代,1 h), 7.53 - -7.66 (m, 5 h), 7.32 - -7.40 (m, 3 h), 6.14(年代,1 h), 4.64 (s, 2小时),3.83(年代,3 h), 3.50 - -3.58 (m, 4 h), 2.58 (t)J= 6.4, 2H)， 2.44(t，J= 4.8, 6小时)。 |
| 10 k |  |
3. | 584.2 | 8.40 (d,J= 8.0,1H)， 8.32(d，J= 8.0, 1H)， 8.10(d，J= 7.6, 1H)， 8.10(d，J= 7.6, 1 h), 7.93(年代,1 h), 7.90(年代,1 h), 7.45 - -7.54 (m, 5 h), 7.32 - -7.38 (m, 3 h), 6.08(年代,1 h), 3.83(年代,3 h), 3.52 (t)J= 6.4, 2 h), 3.20 (s, 2小时),2.50 - -2.58 (m, 4 h), 2.27(年代,6 h)。 |
表1:目标化合物的分析数据。
以异烟肼为阳性对照，在H37Rv细胞中筛选目标化合物。初步生物测定结果见表2．虽然与项圈化合物相比，活性似乎没有优势，但所有这些靶向化合物都表现出积极的抗结核作用(图1）.
| 化合物 | 麦克风(毫克/毫升) |
|---|---|
| Isoniazide tmc - 207 | 0.020 - 0.048 |
| 10 | 1.28 |
| 10 b | 1.20 |
| 10 c | 5.10 |
| 10 d | 1.12 |
| 10 e | ０．２５ |
| 10 f | 0.06 |
| 10克 | 0.14 |
| 10 h | 0.23 |
| 10我 | 0.08 |
| 10 j | 0.05 |
| 10 k | 0.61 |
Tabel 2:抗结核分枝杆菌H37Rv对TMC-207衍生物的抑制浓度。
图1:结核分枝杆菌在7H10固体培养基上培养，不同化合物配比为0.5 mg/ml。1)用10a处理;2)用10b处理;3)用10f处理;实验重复了三次，并显示了典型图像。
与异烟肼和TMC-207相比，目标化合物均表现出一定的抑制活性结核分枝杆菌H37Rv，但抑制率远低于异烟肼，部分化合物表现出与TMC- 207相似的活性。在这些化合物中，侧链长度适当的化合物(10f-j)表现出较好的抑菌活性，说明侧链长度与抑菌活性密切相关，应保留。与TMC-207相比，吡啶环和喹啉环的引入没有表现出任何优势，这意味着氢键对活性的影响很小。n端侧链的变化表现出不同的活性，发现二甲基、4 -甲基哌嗪和吗啉对活性有利。
综上所述，设计了一系列6 -溴- 2,3 -二取代喹啉化合物，并对其进行了抑菌试验。化合物的部分抑制活性被检测到，修饰后的化合物表现出一些有益的改善。
综上所述，设计了一系列6 -溴- 2,3 -二取代喹啉化合物，并对其进行了抑菌试验。化合物的部分抑制活性被检测到，修饰后的化合物表现出一些有益的改善。
试剂
所有使用的化学品都是从Amresco购买的，除非另有说明。
细菌
结核分枝杆菌H37Rv购自ATCC，按照Middlebrook ADC富集或添加OADC (ADC + 0.003%油酸)的7H10琼脂固体培养基在Middlebrook 7H9肉汤(添加甘油和聚山梨酯80)中培养[Allen, B.W.分枝杆菌。一般培养方法和安全注意事项。方法分子生物学，1998,101,15-30。
作者感谢医院和其他参与研究过程的人的经济支持。
