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e-ISSN: 2322 - 0139 p-ISSN: 2322 - 0120

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二芳基喹啉类化合物的设计、合成与抗结核活性的研究

跟王*

山东聊城传染医院、制药部门,聊城,中国

*通讯作者:
跟王
山东聊城传染医院
药剂科
聊城(252000),中国
电话:06356972656
电子邮件:15339949196 @163.com

收到日期:16/04/2016;接受日期:26/04/2016;发表日期:04/05/2016

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文摘

6 -溴- 2,3-dissubstituted喹啉化合物合成和结构被女士和H NMR证实。初步药理筛选表明这些化合物表示anti-mycobacterium肺结核H37Rv活动。

关键字

抗结核活动;tmc - 207衍生品。

介绍

肺结核是目前的主要传染病之一(1,2),根据世界卫生组织(世卫组织),有超过八百万人感染结核病在全球范围内,每年约有130万人死于肺结核的2012年(3]。

在过去的五十年,甚至没有一种更好的医药市场上,直到21世纪的最初阶段4]。有一些障碍的改善研究包括长期治疗持续时间(导致病人依从性和损失的患者随访),复杂的方案,涉及昂贵的和有毒的药物,毒性作用提供抗逆转录病毒疗法时,和多药耐药性5,6]。没有抗结核药物开发50年之后,最近一种新的抗结核药物,缩写tmc - 207表达新的机制抗结核活动得到了研究者的关注。是应该的功能机制抑制质子泵ATP合成酶(7)可以表达高抑制话筒= 0.06μg.mL的价值1。结构与活性关系(8]指出:1)溴芳环是必不可少的活动,不能取代其他取代基;2)甲氧基组也有益活动;3)保持侧链的长度是必不可少的活动(方案1和2)。

pharmacology-and-toxicological-studies-structure-TMC

方案1:tmc - 207的结构。

pharmacology-and-toxicological-studies-mechanism-action

方案2:tmc - 207的作用机理。

结构与活性关系的基础上,已经取得了一些修改:萘环和苯环已经改变了喹啉和吡啶环可形成氢键,增加化合物和氨基酸之间的连接arg glu - 61和- 186。然后串行新化合物的设计和合成。新化合物的合成过程中所描述的方案3。

pharmacology-and-toxicological-studies-synthetic-procedure

方案3:合成过程。

根据一些类似的过程(9- - - - - -14),3 -丙酸(pyridin-2-yl)被选为起始原料经过氯化和酰胺化,三是分开的,这是与DMF反应形成喹啉环通过Vilsmeier-Haack环化。在环化步骤中,两个产品可以选择当一个地方的方法分离,威廉姆森醚化后,只有6分离。对待nc (15- - - - - -17),7。然后8和4 -氨基喹啉的反应分离和7。然后,侧链与氮原子,10终于分离(表1)。

化合物 NR1R2 n 女士(m / z)〔m + H〕+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3,ppm,赫兹)
10 图像 1 556.1 8.46 (d,J= 8.0,1 h), 8.38 (d,J= 8.0,1 h), 8.17 (d,J= 7.6,1 h), 8.14 (d,J= 7.6,1 h), 7.96(年代,1 h), 7.91(年代,1 h), 7.51 - -7.63 (m, 5 h), 7.30 - -7.42 (m, 3 h), 6.10(年代,1 h), 3.85(年代,3 h), 3.25 (s, 2小时),2.27(年代,6 h)。
10 b 图像 1 586.2 8.44 (d,J= 8.0,1 h), 8.36 (d,J= 8.0,1 h), 8.16 (d,J= 7.6,1 h), 8.12 (d,J= 7.6,1 h), 7.96(年代,1 h), 7.93(年代,1 h), 7.50 - -7.65 (m, 5 h), 7.31 - -7.40 (m, 3 h), 6.12(年代,1 h), 4.60 (s, 2小时),3.86(年代,3 h), 2.24 - -2.28 (m, 4 h), 1.18 (t)J= 4.8,6 h)。
10 c 图像 1 579.0 8.46 (d,J= 8.0,1 h), 8.38 (d,J= 8.0,1 h), 8.15 (d,J= 7.6,1 h), 8.10 (d,J= 7.6,1 h), 7.95(年代,1 h), 7.92(年代,1 h), 7.83(年代,1 h), 7.52 - -7.65 (m, 5 h), 7.30 - -7.41 (m, 3 h), 7.11 (d,J= 7.6,1 h), 6.75 (d,J= 7.6,1 h), 6.12(年代,1 h), 4.65 (s, 2小时),3.85(年代,3 h)。
10 d 图像 1 611.2 8.42 (d,J= 8.0,1 h), 8.34 (d,J= 8.0,1 h), 8.14 (d,J= 7.6,1 h), 8.10 (d,J= 7.6,1 h), 7.95(年代,1 h), 7.92(年代,1 h), 7.50 - -7.65 (m, 5 h), 7.30 - -7.38 (m, 3 h), 6.10(年代,1 h), 4.64 (s, 2小时),3.80(年代,3 h), 2.12 - -2.20 (m, 8 h), 2.00(年代,3 h)。
10 e 图像 1 598.3 8.44 (d,J= 8.0,1 h), 8.35 (d,J= 8.0,1 h), 8.18 (d,J= 7.6,1 h), 8.14 (d,J= 7.6,1 h), 7.95(年代,1 h), 7.92(年代,1 h), 7.53 - -7.66 (m, 5 h), 7.32 - -7.40 (m, 3 h), 6.14(年代,1 h), 4.64 (s, 2小时),3.83(年代,3 h), 2.44 (t)J= 4.8,6 h)。
10 f 图像 2 570.1 8.46 (d,J= 8.0,1 h), 8.35 (d,J= 8.0,1 h), 8.16 (d,J= 7.6,1 h), 8.13 (d,J= 7.6,1 h), 7.95(年代,1 h), 7.93(年代,1 h), 7.51 - -7.63 (m, 5 h), 7.30 - -7.42 (m, 3 h), 6.10(年代,1 h), 3.85(年代,3 h), 3.50 (t)J= 6.4,2 h), 3.24 (s, 2 h), 2.58 (t)J= 6.4,2 h), 2.27(年代,6 h)。
10克 图像 2 600.2 8.44 (d,J= 8.0,1 h), 8.36 (d,J= 8.0,1 h), 8.14 (d,J= 7.6,1 h), 8.12 (d,J= 7.6,1 h), 7.94(年代,1 h), 7.91(年代,1 h), 7.52 - -7.66 (m, 5 h), 7.31 - -7.40 (m, 3 h), 6.15(年代,1 h), 3.87(年代,3 h), 3.51 (t)J= 6.4,2 h), 2.58 (t)J= 6.4,2 h), 2.24 - -2.28 (m, 4 h), 1.19 (t)J= 4.8,6 h)。
10 h 图像 2 591.0 8.46 (d,J= 8.0,1 h), 8.40 (d,J= 8.0,1 h), 8.18 (d,J= 7.6,1 h), 8.14 (d,J= 7.6,1 h), 7.95(年代,1 h), 7.91(年代,1 h), 7.82(年代,1 h), 7.52 - -7.65 (m, 5 h), 7.32 - -7.45 (m, 3 h), 7.10 (d,J= 7.6,1 h), 6.76 (d,J= 7.6,1 h), 6.15(年代,1 h), 4.62 (s, 2小时),3.86(年代,3 h), 3.52 (t)J= 6.4,2 h), 2.60 (t)J2 h = 6.4)。
10我 图像 2 625.5 8.42 (d,J= 8.0,1 h), 8.30 (d,J= 8.0,1 h), 8.10 (d,J= 7.6,1 h), 8.06 (d,J= 7.6,1 h), 7.90(年代,1 h), 7.84(年代,1 h), 7.46 - -7.60 (m, 5 h), 7.32 - -7.40 (m, 3 h), 6.12(年代,1 h), 4.60 (s, 2小时),3.80(年代,3 h), 3.50 (t)J= 6.4,2 h), 2.56 (t)J= 6.4,2 h), 2.12 - -2.20 (m, 8 h), 2.00(年代,3 h)。
10 j 图像 2 612.2 8.44 (d,J= 8.0,1 h), 8.34 (d,J= 8.0,1 h), 8.20 (d,J= 7.6,1 h), 8.10 (d,J= 7.6,1 h), 7.95(年代,1 h), 7.92(年代,1 h), 7.53 - -7.66 (m, 5 h), 7.32 - -7.40 (m, 3 h), 6.14(年代,1 h), 4.64 (s, 2小时),3.83(年代,3 h), 3.50 - -3.58 (m, 4 h), 2.58 (t)J= 6.4,2 h), 2.44 (t)J= 4.8,6 h)。
10 k 图像 3 584.2 8.40 (d,J= 8.0,1 h), 8.32 (d,J= 8.0,1 h), 8.10 (d,J= 7.6,1 h), 8.10 (d,J= 7.6,1 h), 7.93(年代,1 h), 7.90(年代,1 h), 7.45 - -7.54 (m, 5 h), 7.32 - -7.38 (m, 3 h), 6.08(年代,1 h), 3.83(年代,3 h), 3.52 (t)J= 6.4,2 h), 3.20 (s, 2小时),2.50 - -2.58 (m, 4 h), 2.27(年代,6 h)。

表1:分析数据为目标化合物。

目标化合物筛选H37Rv细胞与isoniazide积极控制。初步生物测定的结果所示表2。虽然优势的活动似乎并没有与环化合物相比,所有这些目标化合物显示出积极的效果在抗结核(图1)。

化合物 麦克风(毫克/毫升)
Isoniazide tmc - 207 0.020 - 0.048
10 1.28
10 b 1.20
10 c 5.10
10 d 1.12
10 e 0.25
10 f 0.06
10克 0.14
10 h 0.23
10我 0.08
10 j 0.05
10 k 0.61

Tabel 2:的抑制浓度anti-Mycobacterium肺结核H37Rv tmc - 207衍生品。

pharmacology-and-toxicological-studies-Mycobacterium-tuberculosis

图1:结核分枝杆菌培养7日h10固体培养基和不同化合物的比例0.5 mg / ml。1)with10a治疗;2)处理10 b;3)处理10 f; 4)处理。实验重复三次,和典型的图片所示。

与isoniazide和tmc - 207相比,目标化合物反的所有显示一些抑制活动结核分枝杆菌H37Rv,但抑制率远低于isoniazide和一些化合物显示出类似的活动TMC - 207。在这些不同的化合物,化合物的侧链的长度(10 f j)显示比其他人更好的抑制活动这意味着侧链的长度表达与抑制活动,应该保持的紧密连接。与tmc - 207相比,吡啶环的引入和quinolin环没有表示任何有利的这意味着氢键对活性几乎没有影响。氨基侧链的变化表示不同的活动,这是发现,二甲基4 -甲基哌嗪和吗啉是有益的活动。

总之,一个串行的6 -溴- 2,3-dissubstituted喹啉化合物抑制结核病的设计和测试。可以检测并修改部分抑制活动的化合物显示出一些有益的改进。

总之,一个串行的6 -溴- 2,3-dissubstituted喹啉化合物抑制结核病的设计和测试。可以检测并修改部分抑制活动的化合物显示出一些有益的改进。

材料和方法

试剂

使用的所有化学品都从Amresco购买,除非另有说明。

细菌

结核分枝杆菌H37Rv购买从写明ATCC麦德布鲁克7 h9培养基中,培养(添加了甘油和聚山梨酯80)按照麦德ADC浓缩或7 h10琼脂固体媒体补充OADC (ADC + 0.003%油酸)[艾伦B.W.分枝杆菌。一般文化的方法和安全注意事项。摩尔。生物方法。1998、101、15 - 30]。

确认

作者欣然承认金融支持从医院和其他的人参与的过程研究。

引用