e-ISSN: 2322 - 0139 p-ISSN: 2322 - 0120
跟王*
山东聊城传染医院、制药部门,聊城,中国
收到日期:16/04/2016;接受日期:26/04/2016;发表日期:04/05/2016
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6 -溴- 2,3-dissubstituted喹啉化合物合成和结构被女士和H NMR证实。初步药理筛选表明这些化合物表示anti-mycobacterium肺结核H37Rv活动。
抗结核活动;tmc - 207衍生品。
肺结核是目前的主要传染病之一(1,2),根据世界卫生组织(世卫组织),有超过八百万人感染结核病在全球范围内,每年约有130万人死于肺结核的2012年(3]。
在过去的五十年,甚至没有一种更好的医药市场上,直到21世纪的最初阶段4]。有一些障碍的改善研究包括长期治疗持续时间(导致病人依从性和损失的患者随访),复杂的方案,涉及昂贵的和有毒的药物,毒性作用提供抗逆转录病毒疗法时,和多药耐药性5,6]。没有抗结核药物开发50年之后,最近一种新的抗结核药物,缩写tmc - 207表达新的机制抗结核活动得到了研究者的关注。是应该的功能机制抑制质子泵ATP合成酶(7)可以表达高抑制话筒= 0.06μg.mL的价值1。结构与活性关系(8]指出:1)溴芳环是必不可少的活动,不能取代其他取代基;2)甲氧基组也有益活动;3)保持侧链的长度是必不可少的活动(方案1和2)。
结构与活性关系的基础上,已经取得了一些修改:萘环和苯环已经改变了喹啉和吡啶环可形成氢键,增加化合物和氨基酸之间的连接arg glu - 61和- 186。然后串行新化合物的设计和合成。新化合物的合成过程中所描述的方案3。
根据一些类似的过程(9- - - - - -14),3 -丙酸(pyridin-2-yl)被选为起始原料经过氯化和酰胺化,三是分开的,这是与DMF反应形成喹啉环通过Vilsmeier-Haack环化。在环化步骤中,两个产品可以选择当一个地方的方法分离,威廉姆森醚化后,只有6分离。对待nc (15- - - - - -17),7。然后8和4 -氨基喹啉的反应分离和7。然后,侧链与氮原子,10终于分离(表1)。
化合物 | NR1R2 | n | 女士(m / z)〔m + H〕+ | 1H NMR (400 MHz, CDCl3,ppm,赫兹) |
---|---|---|---|---|
10 | ![]() |
1 | 556.1 | 8.46 (d,J= 8.0,1 h), 8.38 (d,J= 8.0,1 h), 8.17 (d,J= 7.6,1 h), 8.14 (d,J= 7.6,1 h), 7.96(年代,1 h), 7.91(年代,1 h), 7.51 - -7.63 (m, 5 h), 7.30 - -7.42 (m, 3 h), 6.10(年代,1 h), 3.85(年代,3 h), 3.25 (s, 2小时),2.27(年代,6 h)。 |
10 b | ![]() |
1 | 586.2 | 8.44 (d,J= 8.0,1 h), 8.36 (d,J= 8.0,1 h), 8.16 (d,J= 7.6,1 h), 8.12 (d,J= 7.6,1 h), 7.96(年代,1 h), 7.93(年代,1 h), 7.50 - -7.65 (m, 5 h), 7.31 - -7.40 (m, 3 h), 6.12(年代,1 h), 4.60 (s, 2小时),3.86(年代,3 h), 2.24 - -2.28 (m, 4 h), 1.18 (t)J= 4.8,6 h)。 |
10 c | ![]() |
1 | 579.0 | 8.46 (d,J= 8.0,1 h), 8.38 (d,J= 8.0,1 h), 8.15 (d,J= 7.6,1 h), 8.10 (d,J= 7.6,1 h), 7.95(年代,1 h), 7.92(年代,1 h), 7.83(年代,1 h), 7.52 - -7.65 (m, 5 h), 7.30 - -7.41 (m, 3 h), 7.11 (d,J= 7.6,1 h), 6.75 (d,J= 7.6,1 h), 6.12(年代,1 h), 4.65 (s, 2小时),3.85(年代,3 h)。 |
10 d | ![]() |
1 | 611.2 | 8.42 (d,J= 8.0,1 h), 8.34 (d,J= 8.0,1 h), 8.14 (d,J= 7.6,1 h), 8.10 (d,J= 7.6,1 h), 7.95(年代,1 h), 7.92(年代,1 h), 7.50 - -7.65 (m, 5 h), 7.30 - -7.38 (m, 3 h), 6.10(年代,1 h), 4.64 (s, 2小时),3.80(年代,3 h), 2.12 - -2.20 (m, 8 h), 2.00(年代,3 h)。 |
10 e | ![]() |
1 | 598.3 | 8.44 (d,J= 8.0,1 h), 8.35 (d,J= 8.0,1 h), 8.18 (d,J= 7.6,1 h), 8.14 (d,J= 7.6,1 h), 7.95(年代,1 h), 7.92(年代,1 h), 7.53 - -7.66 (m, 5 h), 7.32 - -7.40 (m, 3 h), 6.14(年代,1 h), 4.64 (s, 2小时),3.83(年代,3 h), 2.44 (t)J= 4.8,6 h)。 |
10 f | ![]() |
2 | 570.1 | 8.46 (d,J= 8.0,1 h), 8.35 (d,J= 8.0,1 h), 8.16 (d,J= 7.6,1 h), 8.13 (d,J= 7.6,1 h), 7.95(年代,1 h), 7.93(年代,1 h), 7.51 - -7.63 (m, 5 h), 7.30 - -7.42 (m, 3 h), 6.10(年代,1 h), 3.85(年代,3 h), 3.50 (t)J= 6.4,2 h), 3.24 (s, 2 h), 2.58 (t)J= 6.4,2 h), 2.27(年代,6 h)。 |
10克 | ![]() |
2 | 600.2 | 8.44 (d,J= 8.0,1 h), 8.36 (d,J= 8.0,1 h), 8.14 (d,J= 7.6,1 h), 8.12 (d,J= 7.6,1 h), 7.94(年代,1 h), 7.91(年代,1 h), 7.52 - -7.66 (m, 5 h), 7.31 - -7.40 (m, 3 h), 6.15(年代,1 h), 3.87(年代,3 h), 3.51 (t)J= 6.4,2 h), 2.58 (t)J= 6.4,2 h), 2.24 - -2.28 (m, 4 h), 1.19 (t)J= 4.8,6 h)。 |
10 h | ![]() |
2 | 591.0 | 8.46 (d,J= 8.0,1 h), 8.40 (d,J= 8.0,1 h), 8.18 (d,J= 7.6,1 h), 8.14 (d,J= 7.6,1 h), 7.95(年代,1 h), 7.91(年代,1 h), 7.82(年代,1 h), 7.52 - -7.65 (m, 5 h), 7.32 - -7.45 (m, 3 h), 7.10 (d,J= 7.6,1 h), 6.76 (d,J= 7.6,1 h), 6.15(年代,1 h), 4.62 (s, 2小时),3.86(年代,3 h), 3.52 (t)J= 6.4,2 h), 2.60 (t)J2 h = 6.4)。 |
10我 | ![]() |
2 | 625.5 | 8.42 (d,J= 8.0,1 h), 8.30 (d,J= 8.0,1 h), 8.10 (d,J= 7.6,1 h), 8.06 (d,J= 7.6,1 h), 7.90(年代,1 h), 7.84(年代,1 h), 7.46 - -7.60 (m, 5 h), 7.32 - -7.40 (m, 3 h), 6.12(年代,1 h), 4.60 (s, 2小时),3.80(年代,3 h), 3.50 (t)J= 6.4,2 h), 2.56 (t)J= 6.4,2 h), 2.12 - -2.20 (m, 8 h), 2.00(年代,3 h)。 |
10 j | ![]() |
2 | 612.2 | 8.44 (d,J= 8.0,1 h), 8.34 (d,J= 8.0,1 h), 8.20 (d,J= 7.6,1 h), 8.10 (d,J= 7.6,1 h), 7.95(年代,1 h), 7.92(年代,1 h), 7.53 - -7.66 (m, 5 h), 7.32 - -7.40 (m, 3 h), 6.14(年代,1 h), 4.64 (s, 2小时),3.83(年代,3 h), 3.50 - -3.58 (m, 4 h), 2.58 (t)J= 6.4,2 h), 2.44 (t)J= 4.8,6 h)。 |
10 k | ![]() |
3 | 584.2 | 8.40 (d,J= 8.0,1 h), 8.32 (d,J= 8.0,1 h), 8.10 (d,J= 7.6,1 h), 8.10 (d,J= 7.6,1 h), 7.93(年代,1 h), 7.90(年代,1 h), 7.45 - -7.54 (m, 5 h), 7.32 - -7.38 (m, 3 h), 6.08(年代,1 h), 3.83(年代,3 h), 3.52 (t)J= 6.4,2 h), 3.20 (s, 2小时),2.50 - -2.58 (m, 4 h), 2.27(年代,6 h)。 |
表1:分析数据为目标化合物。
目标化合物筛选H37Rv细胞与isoniazide积极控制。初步生物测定的结果所示表2。虽然优势的活动似乎并没有与环化合物相比,所有这些目标化合物显示出积极的效果在抗结核(图1)。
化合物 | 麦克风(毫克/毫升) |
---|---|
Isoniazide tmc - 207 | 0.020 - 0.048 |
10 | 1.28 |
10 b | 1.20 |
10 c | 5.10 |
10 d | 1.12 |
10 e | 0.25 |
10 f | 0.06 |
10克 | 0.14 |
10 h | 0.23 |
10我 | 0.08 |
10 j | 0.05 |
10 k | 0.61 |
Tabel 2:的抑制浓度anti-Mycobacterium肺结核H37Rv tmc - 207衍生品。
与isoniazide和tmc - 207相比,目标化合物反的所有显示一些抑制活动结核分枝杆菌H37Rv,但抑制率远低于isoniazide和一些化合物显示出类似的活动TMC - 207。在这些不同的化合物,化合物的侧链的长度(10 f j)显示比其他人更好的抑制活动这意味着侧链的长度表达与抑制活动,应该保持的紧密连接。与tmc - 207相比,吡啶环的引入和quinolin环没有表示任何有利的这意味着氢键对活性几乎没有影响。氨基侧链的变化表示不同的活动,这是发现,二甲基4 -甲基哌嗪和吗啉是有益的活动。
总之,一个串行的6 -溴- 2,3-dissubstituted喹啉化合物抑制结核病的设计和测试。可以检测并修改部分抑制活动的化合物显示出一些有益的改进。
总之,一个串行的6 -溴- 2,3-dissubstituted喹啉化合物抑制结核病的设计和测试。可以检测并修改部分抑制活动的化合物显示出一些有益的改进。
试剂
使用的所有化学品都从Amresco购买,除非另有说明。
细菌
结核分枝杆菌H37Rv购买从写明ATCC麦德布鲁克7 h9培养基中,培养(添加了甘油和聚山梨酯80)按照麦德ADC浓缩或7 h10琼脂固体媒体补充OADC (ADC + 0.003%油酸)[艾伦B.W.分枝杆菌。一般文化的方法和安全注意事项。摩尔。生物方法。1998、101、15 - 30]。
作者欣然承认金融支持从医院和其他的人参与的过程研究。