药学与药学研究与评论“雷竞技苹果下载，
菜单e-ISSN:2320-1215 p-ISSN: 2322-0112
e-ISSN:2320-1215 p-ISSN: 2322-0112
Melike丫±lmaz＊， Cüneyt Toprak, Gökay Gün, Mahmut Özbek
世界医学研发中心Ä°laç San。ve Ticaret A.Å。，Ä°stanbul, Turkey
收到日期:28/01/2021;接受日期:13/02/2021;发表日期:22/02/2021
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伊维菌素具有抗病毒活性，可能在几种重要的生物学过程中发挥重要作用。因此，它可能是治疗包括COVID-19在内的不同类型病毒的潜在候选药物。本研究的目的是为了均匀地改善伊维菌素3mg片的粒径分布。用不同的批量设备进行了三次实验室规模的试验和初步研究，以提供理想的填充比例，提供均匀的混合。在试验3中对生产工艺进行了优化，并进行了验证工作。试验3和中试研究的含量均匀度可接受值分别为3.93%和3.71%。本研究表明，选择合适的设备，以达到理想的配合比低剂量片剂配方直接压缩法的重要性。
伊维菌素3 mg片;混合Homogenity;几何稀释
伊维菌素是由H组成的混合物2B1和分量H2B1 b如图1．它已被用于治疗哺乳动物的许多传染病。它具有抗寄生虫和抗病毒作用，并导致宿主的免疫调节。伊维菌素于20世纪70年代末被发现，并于1981年首次用于动物研究[1］．伊维菌素已获FDA(食品药物管理局)批准，可抑制SARS-CoV-2的体外复制。此外，它在人类使用方面也具有一定的安全性。最近的研究表明，标准的低剂量伊维菌素比大剂量治疗具有相当大的安全性[2，3.］．因此，采用直接压片法配制3mg片剂，使活性物质在片剂中分布均匀。
图1所示。伊维菌素的分子结构[2］．
伊维菌素分子是一种白色至黄白色的结晶粉末，其物理性质如下;不吸湿，熔点约155°C。此外，它在95%乙醇中溶解，在甲醇中自由溶解，不溶于水。3毫克和6毫克片剂在市场上被称为Stromectol(默克，加拿大)。它含有以下辅料微晶纤维素，预糊化淀粉，硬脂酸镁，丁基羟基茴香醚和柠檬酸无水粉末。
伊维菌素3mg非包衣片剂的药物开发是一种已建立的药物形式，根据相关的欧洲指南对其开发进行了充分的描述。辅料的选择是合理的，根据制造方法和它们的功能解释表1．伊维菌素在水中的溶解度非常有限。伊维菌素被定义为BCS(生物制药分类系统)ii类药物，具有高渗透性和低水溶性(0.005mg/ml) [4]因此，它的粒径分布是非常重要的。对活性物质的粒径分布进行了优化。该配方被开发为一种无涂层片剂，其药物释放类似于称为Stromectol的参考产品。
| 赋形剂名称 | Spesification | 函数 |
|---|---|---|
| Avicel PH 102 | D10 15-55µm D50 80-140µm D90 170-283µm |
填料 |
| Acdisol sd600 | 喷气粒度，wt% +200目(+75µm) 喷气粒度，wt% +325目(+44µm) |
分解质 |
表1。配方中填料和崩解剂的粒径分布。
共混是一种直接的压缩过程，以实现低剂量药物的均质产品，用于口服给药系统的制造。活性物质的均匀性对药物的溶出、吸收、生物利用度有重要影响。在开发低负荷药物配方时，应考虑混合均匀性因素，如颗粒大小、尺寸分布、单个组分的密度和设备尺寸[5］．
本研究通过直接压缩几何稀释法对伊维菌素3mg片的配方进行了总结，并阐述了辅料粒度、配伍工艺及低剂量伊维菌素作为药物的含量均匀性的影响[6］．
伊维菌素为活性物质，由海正公司生产。Avicel PH 102®(FMC，瑞士)，Aerosil 200 (Evonik，德国)，Acdisol SD 600(杜邦，爱尔兰)和硬脂酸镁(Peter Greven，英国)被用作非活性物质。所有材料都适用于几何共混工艺，填料和崩解剂的粒径分布表示在表2．
用几何稀释法制备粉末混合物表2．此外，理论上所有片剂配方均含有3mg活性物质。
| 成分 | 函数 | 试验1 | 试验2 | 试验3 | 散文验证系列 |
|---|---|---|---|---|---|
| 伊维菌素 | 活性物质 | 3毫克 | 3毫克 | 3毫克 | 3毫克 |
| Avicel PH 102®(MCC 102) | 填料 | - | - | - | - |
| 气相二氧化硅200 | Glidan | - | - | - | - |
| Acdisol sd600 | 分解质 | - | - | - | - |
| 镁Sterate | 润滑剂 | - | - | - | - |
表2。伊维菌素3mg片的配方。
对堆积密度、抽头密度、压缩指数和豪斯纳比等流动能力参数进行了评价。
堆积密度被定义为描述粉末包装材料的一种度量。基本FGF处理样品。
在那里,
m=混合物的质量
V0 =未开发的体积
利用密度:
在那里,
m=混合物质量'
V f=敲击音量
压缩指数或卡尔指数被定义为粉末被压缩的特征。
卡尔指数(CI)是通过使用抽头密度机(Erweka，德国)测量伊维菌素样品在100毫升圆筒中取样500次后的初始体积(pbulk)和最终体积(ptap)来确定的。
卡尔指数(CI)和豪斯纳比(HR)计算公式如下:
豪斯纳比(HR)表征了粉末的流动特性。它定义为粉末的抽丝密度与容重之比。
堆积密度(p散装): 0.334 (g/ml)
抽丝密度(p利用): 0.392(克/毫升)
豪斯纳比(HR):
卡尔指数为%14.79，豪斯纳比为1.17。根据流量特征表，确定散装流量良好(表3）.
| 流的角色 | 卡尔指数(%可压缩性) | Hausner的比率 |
|---|---|---|
| 优秀的 | 5 - 15 | 1.00 - 1.11 |
| 好 | 12 - 16 | 1.12 - 1.18 |
| 公平 | 18 - 21 | 1.19 - 1.25 |
| 可能的 | 23 - 28 | 1.26 - 1.34 |
| 可怜的 | 28 - 35 | 1.35 - 1.45 |
| 非常贫穷的 | 35 - 38 | 1.46 - 1.59 |
| 极度贫困 | > 40 | > 1.60 |
表3。根据流动特性计算压缩系数和豪斯纳比。
实验室规模的研究
几何共混是直接压缩共混少量活性药物成分(API)的常用技术。所有配方均采用几何共混技术。
试验1、试验2和试验3分别以520 g、1020 g和1020 g为批次进行试验。试验1:在孔径为0,5 mm的筛子上筛选活性物质，然后用几何稀释法逐步加入活性物质和辅料。之后，除添加润滑剂阶段外，所有步骤均由7、2升立方混合器(Erweka, Munich, Germany)以60转/分的速度混合10分钟，如图所示图1．
试验2，在孔径为0,6 mm的筛子上筛选活性物质和Acdisol sd600，然后用几何稀释法逐步加入辅料。之后，阶段1和阶段2用3.2升的立方混合器(Erweka，慕尼黑，德国)以60转/分的速度混合10分钟。除添加润滑剂阶段外，其他阶段用7、2升立方混合器(Erweka, Munich, Germany)以60转/分的速度混合10分钟。所有的散文都总结在图2．
图2。试验1的流程图。
试验3决定在各阶段降低活性物质和崩解剂的筛分和混合时间，使粒径分布均匀。在孔径为0,4 mm的筛子上筛选伊维菌素和Acdisol sd600，然后用几何稀释法逐步加入辅料。之后，阶段1和阶段2用3.2升的立方混合器(Erweka，慕尼黑，德国)以60转/分的速度混合15分钟。除添加润滑剂外，其他阶段用7,2升立方混合器(Erweka，慕尼黑，德国)以60转/分的速度混合15分钟。所有的散文都总结在图3-5．`
图3。试验2的流程图。
图4。试验3的流程图。
图5。试验中按填充比例使用设备。
最后，每批都用硬脂酸镁润滑，以60转/分钟的速度额外混合3分钟。
试点研究
中试研究的制造工艺与试验3相似。以39.1 kg为批次进行初步研究。用孔径0.4 mm的筛子筛选伊维菌素和Acdisol sd600，然后用几何稀释法逐步加入相关辅料。之后，用25l容器混合器(HSD)以12转/分的速度混合15分钟。
第四阶段采用50 L容器混合器[7]，以12 rpm的转速进行15 min的混合。第5阶段的混合使用100L容器以12 rpm的速度混合15分钟，第6阶段和其他阶段使用600 L容器混合器混合，总结如下图6．
图6。初步研究流程图。
根据堆积密度结果计算设备填充率，试验和中试各阶段均接受为0.334 g/ml (图7，表4而且5）.
图7。中试时按填充比例使用设备。
| 试验1 批次大小:520克 |
试验2 批量大小:1020克 |
试验3 批处理, 大小:1020克 |
试点研究 批量大小:39,1公斤 |
|
|---|---|---|---|---|
| 使用设备 | 5、8升立方体混合器 | 2、7升立方体混合器 5、8升立方体混合器 |
2、7升立方体混合器 5、8升立方体混合器 |
25l集装箱混合器 50l集装箱混合器 100l容器混合器 600l集装箱混合器 |
表4。根据填充比例使用设备。
中试研究的接受值(AV)计算
X =平均
k = 2.4
S = Standart偏差= 1.31
如果X < 98.5%，则
AV=98.5 - X + ks
AV = 98.5 - -97.93 + (2.4 * 1.31)
AV = 3.71
| 条件 | 值 | |
|---|---|---|
| 如果98.5% |
M = X | AV = ks |
| 如果X<98.5%，则 | M = 98.5% | AV=98.5 - X + ks |
| 如果X>101.5，则 | M = 101.5% | AV=X - 101.5 + ks |
表5所示。认可值计算条件[2］．
药效限量(HPLC欧元。Ph. 2.2.29和欧元。Ph. 2.9.40)是10个单位的验收值小于或等于15.0% [2］．
当试验完成时，试验结果总结在表6．结果如表6所示，每次试验取10个不同的片剂样品，分别对片剂含量进行分析，得到平均值、标准偏差、相对标准偏差和接受值。可以看到，当检验所有结果时，试验-3的变异低于试验-1和试验-2 [8］．在进行类似Trial-3试验研究的制造方法时，获得了成功的结果，如图所示图8．
图8。每份伊维菌素3mg片的含量均匀性结果。
对试验一、试验二、试验三的制造方法进行了优化，并根据原料的使用对堆积密度的计算，选择了用于中试研究的理想容器搅拌机。在中试研究中，25 L、50 L、100L和600L的填充比分别为56.23%、60.61%、63.0%和21.72%[9,10]。理想的出血工艺的填充率应在40% ~ 70%之间。最后的搅拌步骤是在600 L容器混合器中进行的，但是在600 L容器中搅拌得到了合适的结果，因为在之前的搅拌顺序中都达到了适当的均匀性。
因此，与所有载体配方相比，在不同尺寸的容器混合器中按填充比使用的标准偏差最小。表6说明不同类型共混物的药物分配需要选择理想的设备，混合时间较长以获得更均匀的共混物(表6）.
| 剂量单位的均匀性 (含量均匀度) 3毫克 |
结果 （％） |
|||
|---|---|---|---|---|
| 试验1 | 试验2 | 试验3 | 试点研究 | |
| 示例1 | 107.84 | 96.58 | 99.84 | 98.51 |
| 示例2 | 96.37 | 96.97 | 102.51 | 98.05 |
| 示例3 | 92.34 | 108.63 | 97.42 | 96.95 |
| 示例4 | 115.23 | 93.40 | 100.58 | 98.27 |
| 示例5 | 126.97 | 102.58 | 97.68 | 97.99 |
| 示例6 | 117.35 | 100.22 | 98.2 | 98.31 |
| 示例7 | 110.24 | 103.78 | 100.97 | 96.94 |
| 示例8 | 106.8 | 91.40 | 99.30 | 98.27 |
| 示例9 | 108.86 | 96.35 | 100.54 | 100.53 |
| 样本10 | 108.45 | 97.68 | 101.57 | 95.50 |
| 平均 | 109.04 | 98.76 | 99.92 | 97.93 |
| 标准偏差 | 9.87 | 5.13 | 1.64 | 1.31 |
| 相对标准偏差 | 9.05 | 5.20 | 1.64 | 1.33 |
| 认可价值% (AV) | 33.27 | 12.32 | 3.93 | 3.71 |
表6所示。伊维菌素3mg片含量均匀性结果。
伊维菌素是一种抗寄生虫药物，用于治疗计程车、寄生虫和头虱。它也对其他肠道线虫起作用。在低剂量药物模型中使用几何混合技术进行了实验室规模的研究和中试研究。根据相关辅料的容重，优化生产方法，选择理想的设备。分析试验3和中试研究中片剂含量均匀性，并按USP药典规定条件计算其接受值。试验1和试验2由于设备容量不理想，设备内部的粉末填充比例不理想而有变化。然而，试验-3和先导研究提供了混合均匀性，因此填充率是理想的。它们的接受值小于15，为3.71。
由此可见，增加混合时间、减小原料药筛分尺寸和几何添加工艺中使用的容器搅拌机尺寸，可显著提高伊维菌素3mg片剂的均匀性。这将改善药物的溶解、吸收和生物利用度。此外，据观察，该设备的混合体积是关键的，取决于粉末的容重，在该产品中均匀混合。
这项工作得到了世界医学İlaç San的支持。抽搐。答:Ş。
