糖尿病:并发症、管理和治疗方式综述

摘要

糖尿病是一种长期影响全球人口的慢性疾病。本文综述了该病未知并发症、病因、治疗方式的最新进展。本文还通过各种策略对疾病管理进行了总结。

关键字

糖尿病，糖尿病视网膜病变，糖尿病并发症

简介

糖尿病是一种终身(慢性)疾病，是一组以高血糖为特征的代谢障碍[1］．全球有2.3亿多人受到影响，预计到2025年这一数字将达到3.5亿。在全球范围内，受影响的人不知道这种疾病，只有一半的人得到适当的治疗[2］．它是由于缺乏胰岛素或抵抗胰岛素或两者兼而有之。胰岛素由胰腺的β细胞分泌，以控制血糖水平[1］．视力模糊、极度口渴、疲劳、尿频、饥饿、体重减轻是糖尿病患者常见的一些症状[3.］．

类型

糖尿病会损害身体对食物的利用能力，因为要么胰腺不能产生胰岛素，要么身体不能正常使用胰岛素。低血糖(低血糖)最常见于糖尿病患者，当身体获得过多的胰岛素，太少的食物，延迟吃饭，或超过正常的运动量。当身体获得的胰岛素太少、食物太多或运动太少时，就会导致高血糖。4，5］．压力可能导致高血糖。当血糖(糖)水平高于180 mg/dl (10 mmol/l)时，就会出现高血糖状态(糖尿病)[6］．

糖尿病主要有三种类型。他们是1型糖尿病(T1D)， 2型糖尿病(T2D)和妊娠糖尿病。T1D也被称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，表现为β细胞的自身免疫性损伤，从而导致胰岛素产生的抑制或停止。T1D也被称为“青少年糖尿病”。T2D，也称为成人发病糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，是由低水平或缺乏胰岛素或胰岛素抵抗(IR)引起的[6］．妊娠期糖尿病(GDM)是指不同程度的葡萄糖耐受不良，在怀孕期间出现或首次诊断，分娩后可能持续，也可能不持续[7，8］．

1型糖尿病(T1DM)是一种多因素自身免疫性疾病，以慢性高血糖和特定血管改变为特征。t细胞对β细胞的自身免疫破坏是导致T1DM的原因，从而导致严重的胰岛素消耗[1，9］．它也被称为青少年糖尿病。

2型糖尿病(T2DM)是一种以胰岛素抵抗为特征的慢性疾病，可导致高血糖。据世界卫生组织(WHO)估计，全球有超过1.8亿人患有糖尿病。2型糖尿病预计将达到大流行水平，从2000年的1.71亿增加到2030年的3.66亿。2型糖尿病更为普遍，占全球糖尿病病例的90% [1，10］．2型糖尿病的主要特征是与肥胖相关的胰岛素抵抗，这是由于游离脂肪酸(FFA)的释放和膨胀的脂肪组织块中炎症细胞因子的释放。胰岛素调节葡萄糖代谢能力的下降被称为胰岛素抵抗。细胞内脂质堆积是由于游离脂肪酸进入非脂肪组织的增加。Ragheb R等。[9报道称，体内脂质紊乱会导致胰岛素抵抗和代谢性疾病的发展。

妊娠期糖尿病(GDM)发生在大约7%的妊娠中，对母亲、胎儿和随后的新生儿来说，发病率和死亡率的风险更大。GDM有必要加强监测和治疗。有妊娠期糖尿病(GDM)病史的妇女在产后几年内患2型糖尿病和心血管疾病的风险显著增加[7，11］．

导致糖尿病的因素

T1DM主要由环境因素引发。导致胰岛素抵抗(T2DM)发生的主要因素包括肥胖[12]、缺乏运动和吸烟。由于城市化、西方化及其相关的生活方式改变(营养习惯、饮食摄入量不足和体育活动不足)，以及肥胖和社会经济水平低下，糖尿病的患病率不断上升[13，14］．体重是T2DM最重要的可改变危险因素之一。肥胖是血脂异常、高血压和心血管疾病的独立危险因素，并增加2型糖尿病患者心血管并发症和死亡的风险[10］．年龄是另一个与T2DM相关的因素。老年人的胰腺不能像年轻人那样有效地泵出胰岛素。高血压和高胆固醇也会导致2型糖尿病。

胰岛素基因和胰岛素受体的突变也会导致2型糖尿病。Sphingosine-1-phosphate (S1P)是一种重要的生物活性磷脂，具有广泛的细胞功能。在T2D患者中，血小板中S1PR2表达下调。S1PR2变异Val→Ala在286位与糖尿病发病率显著相关。在LURIC研究队列中，S1PR2的NPXXY基序286位新Val→Ala多态性与糖尿病发病率和发病年龄显著相关[15，16］．TCF7L2(转录因子7-like 2)基因多态性往往降低年轻人的肝脏胰岛素敏感性，而在老年人中观察到外周胰岛素敏感性增加。由于饮食摄入和生活方式等环境因素会影响2型糖尿病的遗传效应，因此很难绘制与人类2型糖尿病相关的基因图谱[17］．肝细胞核因子4α (HNF4α)基因编码一种转录因子，该转录因子负责调节胰腺β细胞中的基因转录。HNF4α也与葡萄糖转运和代谢的调节有关[18］．该基因的破坏可导致(MODY)，一种常染色体显性，非胰岛素依赖性形式的糖尿病，称为成熟期发病型糖尿病(MODY) [19，20.］．

并发症

糖尿病是若干严重并发症的根本原因，如心血管疾病、脑血管疾病、肾脏疾病、炎症和免疫，以及肥胖[6］．糖尿病的流行病学研究显示，性别、年龄和种族背景是考虑糖尿病发展及其并发症的重要因素[21］．Amadori葡萄糖加合物将白蛋白修饰成糖化白蛋白，与糖尿病并发症独立相关[22-24］．糖尿病并发症与两种类型的糖尿病同样相关。胰岛素代谢缺陷和碳水化合物、脂质和蛋白质代谢障碍导致高血糖水平，从而导致长期并发症[2，25］．糖尿病并发症包括高血压、视网膜病变、终末期肾脏疾病、神经病变、周围血管疾病、电解质失衡、免疫抑制、勃起功能障碍和妊娠并发症[21］．

糖尿病会导致内皮微粒水平升高[26］．糖尿病酮症酸中毒(DKA)是一种由高血糖引起的严重疾病，如果患者在一段时间内没有得到治疗。它的特点是恶心，呕吐，血液和尿液中酮含量高[4］．阿狄森氏病、格雷夫氏甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退、性腺机能减退、腹腔疾病、恶性贫血和白癜风是与糖尿病有关的一些自身免疫性疾病[27］．圆锥角膜是一种非炎症性角膜疾病，见于一些糖尿病患者[28］．低血糖导致胰岛素瘤，一种胰岛β细胞来源的肿瘤，表现出多种临床症状。胰岛素瘤是通过测量胰岛素原来诊断的[29，30.］．

红细胞膜上泵单元数量的减少、脂质-蛋白相互作用的改变、膜阴离子电荷的减少以及酶糖基化和过氧化作用可导致糖尿病的许多异常并发症。Na+K+-ATP酶是一种膜结合酶，通过水解ATP为Napump提供能量，与胰岛素的作用有关。缺乏胰岛素会降低Na+K+- atp酶的活性，从而导致肥胖，肥胖是2型糖尿病的主要原因之一[31，32］．

继发性肉碱缺乏症常见于T1DM。大多数脂肪酸代谢障碍与肉碱或酰基肉碱水平异常和反复发生的低血糖有关。中链酰基辅酶a脱氢酶缺乏症(MCADD)是其中最常见的，发生在长时间禁食或急性疾病期间。肉碱缺乏症患者的糖化血红蛋白显著降低[33，34］．

MODY是一种常染色体显性单基因遗传性疾病，约占2型糖尿病的2% - 5%。它通常出现在25岁之前，多发生在儿童和青少年，特征是β细胞功能障碍。异亮氨酸、柠檬酸、肌醇、1-甲基组氨酸和酪氨酸是被认为是预测可能的MODY的生物标志物的差异代谢物[35，36］．

西方生活方式的营养与胰岛素/IGF-1信号的增加有关，从而导致痤疮的形成。胰岛素和/或IGF-1水平升高的内分泌障碍和胰岛素抵抗通常与痤疮有关，如HAIR-AN综合征(高雄激素血症、胰岛素抵抗、黑棘皮病)[37，38］．很明显，在许多牛皮癣病例中，糖尿病与高血压是主要的共病[39］．据报道，糖尿病患者中有几种与脊髓瘤(肿瘤)相关的全身性疾病[40］．

糖尿病性视网膜病变

糖尿病性视网膜病变(DR)是长期糖尿病对眼睛视网膜的损害。糖尿病视网膜病变是大多数国家最常见的致盲原因。它常见于1型糖尿病(40%)和2型糖尿病(20%)。糖尿病视网膜病变有两种类型。它们是先发展的非增殖性，增殖性是疾病的更高级和更严重的形式。在T2DM患者中，因水肿和硬渗出物或缺血而累及中央凹是视力损害的最常见原因[41］．高血糖和糖尿病病程延长是dr的主要危险因素，其他危险因素包括高血压、高脂血症、妊娠、微量白蛋白尿[42］．糖尿病视网膜病变的症状只有在眼睛受到损害后才会出现，其中包括:视力模糊和随着时间的推移视力缓慢丧失，飞蚊，阴影或视觉区域缺失，夜间视力困难。血管损伤是糖尿病中最严重和最常见的疾病，糖尿病血管损伤的因素包括血糖控制不良、脂蛋白异常、高血压、氧化应激(OS)、炎症和晚期糖基化终产物(AGEs)。视网膜病变的特点是视网膜和玻璃体后表面的血管通透性增加，由新血管的形成介导血管关闭[43，44］．新生血管通常是由于脆弱的毛细血管阻塞造成的，在玻璃体脱离的情况下，新生血管往往源于视网膜前和玻璃体出血[2］．OS在糖尿病并发症发病机制中的作用一直是人们关注的焦点。视网膜易受OS影响，其氧化产物对微血管壁有毒，因此可导致糖尿病微血管损伤[2］．视网膜病变的诊断是基于在眼底镜检查中发现视网膜病变的诊断征象[45］．

糖尿病性黄斑病变

糖尿病性黄斑病变常见于T2DM，而黄斑缺血常见于T1DM。糖尿病黄斑病变包括黄斑水肿和局部缺血。

黄斑缺血

黄斑局部缺血是一种毁灭性的疾病，会导致不可逆转的视力丧失。它主要见于T1DM。黄斑缺血的发病机制包括基底膜增厚、血液粘度增加和内皮细胞损伤[46］．

糖尿病性黄斑水肿

糖尿病性黄斑水肿是非增殖性糖尿病视网膜病变患者视力丧失的主要原因。二甲醚是血视网膜屏障功能障碍后视网膜内积液的结果[47］．黄斑周血管水平的血视网膜屏障的破坏会导致水肿[48，49］．

白内障

糖尿病患者白内障发病较早，其特征是晶状体混浊。白内障的晶状体变得不透明，减少了到达视网膜的光量。连接蛋白(Cx)是一种蛋白质家族，它形成半通道，将细胞质与细胞外空间联系起来。在氧化应激条件下，如糖尿病，Cx氧化可能有助于白内障的形成[50，51］．糖尿病患者可发生神经营养性角膜溃疡[52］．

青光眼

青光眼是一种眼内液体压力增加导致视神经损伤和视力丧失的疾病。患有糖尿病的人比其他人更容易患青光眼。

与糖尿病有关的心血管疾病

心血管疾病是糖尿病患者发病和死亡的主要原因。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者患心血管疾病的风险高2至4倍，死亡率高3倍[21，53］．体重指数增高、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、男性、家族史及年龄是冠心病及动脉粥样硬化的危险因素[54-56］．脉压升高导致动脉硬化，是心血管疾病的独立危险因素[57］．使用lxr - α配体可能有助于治疗糖尿病引起的冠状动脉疾病[58］．一些研究证实，女性的风险因素负担往往更高，肥胖的患病率更高，高血压、糖尿病和家庭压力的发病率也更高[59，60］．动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌梗死是糖尿病患者常见的相关心血管疾病[21］．T2DM患者比无T2DM患者患心血管疾病(CVD)的风险更高。糖尿病、血脂异常、高血压和肥胖是众所周知的主要独立心血管危险因素[13］．糖尿病也是充血性心力衰竭的一个强大而独立的危险因素[21，61］．左心室(LV)传导性紊乱是这种常见并发症的典型特征[61，62］．高渗是糖尿病患者中常见的一种高渗状态。陈红等。[63]报道糖尿病高渗可诱导心血管eNOS、HO和HSP90 [64］．在颈动脉窦和主动脉弓中，动脉压力感受器通过一种称为动脉压力反射的机制检测到动脉壁张力的变化，心率和血压通常会发生变化。内源性Ang II-NADPH氧化酶超氧化物信号在诺剂量神经节中过度激活，导致糖尿病患者动脉压力反射功能减弱[65］．心血管疾病，尤其是冠状动脉疾病，是糖尿病患者发病及死亡的主要原因[21］．由于氧化应激增加，心房颤动(AF)与糖尿病有关[66］．休克治疗用于室上性心律失常，包括心房颤动、心房扑动等。[67］．也有证据表明，高血糖可通过OS的产生或AGEs的积累诱发糖尿病血管病变，从而导致一氧化二氮系统(NOS) [2］．

动脉粥样硬化的特征是影响动脉内膜的慢性炎症[68，69］．低血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL- c)始终与动脉粥样硬化疾病的风险增加有关。

糖尿病患者HDL(高密度脂质蛋白)代谢水平低或受损。脉压升高是动脉粥样硬化疾病的影响[54］．高胰岛素血症是T2DM和代谢综合征的主要特征，被认为与动脉粥样硬化和血管再狭窄的发生高度相关[70］．血管损伤通过增强平滑肌细胞迁移和增殖引起内膜增生，在高胰岛素血症患者中常见。应用胰岛素增敏剂，如合成噻唑烷二酮(STD)，可显著降低T2DM患者颈动脉内膜/中膜厚度。［71，72］

左心室肥厚是由高血压和肥胖引起的心血管发病率和死亡率的一个强有力的独立危险因素。几项流行病学研究描述了左室肥厚与糖耐量受损之间的联系[73］．左室肿物增加是心肌梗死、心力衰竭等心脏事件的主要危险因素。以前的许多研究都描述过它[74，75糖尿病和心脏异常之间的联系在女性中比男性更明显。亚历山大·里亚德等人[74表明这种关联在女性和男性中是平等的。

肥胖与动脉粥样硬化和2型糖尿病等心脏代谢疾病的风险增加有关。氧化应激是过氧化氢(H2O2)等活性氧的产生和降解之间不平衡的结果。谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)调节H2O2浓度。GPx水平的改变直接影响细胞内过氧化物水平;其活性的降低导致细胞内过氧化物浓度的升高，而GPx活性的刺激导致H2O2浓度的降低。高GPx活性与许多潜在的临床相关心脏代谢异常相关。

大血管和微血管并发症

大血管和微血管并发症多见于糖尿病患者。大血管疾病包括冠心病、脑血管疾病和周围血管疾病。它是糖尿病患者死亡的主要原因。微血管并发症包括对小血管的影响，包括小动脉、毛细血管和小静脉[45］．糖尿病相关的微血管并发症在儿童和青少年时期很少见[76］．血小板在糖尿病患者的微血管和大血管并发症中起关键作用。高血糖通过破坏钙稳态而改变血小板功能。糖尿病患者胎儿素A水平较低。胎蛋白A是一种循环钙调节糖蛋白，可抑制异位和血管钙化。主动脉瓣狭窄(AS)是一种涉及主动脉瓣(AV)主动钙化的疾病过程[77］．慢性高血糖主要参与微血管病变的病理生理，是糖尿病微血管并发症的主要原因。微量白蛋白尿是糖尿病肾病的前兆，与广泛性内皮血管功能障碍有关。早期糖尿病常伴有肾小球滤过率(GFR)增加和过滤，后者显著依赖于NO活性的增加，并有助于糖尿病肾病的进展。研究发现，与正常人相比，糖尿病患者的血清和尿液NO水平显著升高[76，78］．

糖尿病肾病

糖尿病肾病是发生在糖尿病患者身上的肾脏疾病或损害。糖尿病肾病是需要肾替代治疗的终末期肾病的最重要原因之一(61%)。糖尿病患者的肾元会随着时间的推移变厚并慢慢形成疤痕。肾脏开始渗漏，蛋白质(白蛋白)进入尿液。患有较严重肾病的人可能胃口不好，大部分时间感到疲倦，并有全身不适的感觉。头痛，恶心和呕吐，腿部肿胀，以及许多其他症状也可能发生。糖尿病肾病的临床进展在T2DM中不像在T1DM中那样明显，因为很难确定糖尿病本身的急性发作。有时很难区分微小变化肾病综合征(MCNS)和膜性肾病(MN)与糖尿病肾病，特别是在中老年T2DM患者中，因为它不会导致血尿[79］．在透析性低血压(IDH)患者中，糖尿病肾病是终末期肾病(ESRD)的主要原因(61%)[80］．

糖尿病性神经病

糖尿病是一种常见的代谢性疾病，全球发病率不断上升，与周围神经系统和中枢神经系统的长期并发症有关。糖尿病神经病变是糖尿病的常见并发症，因长期高血糖而导致神经损伤。糖尿病神经病变有四种类型:外周型、自主型、近端型和局灶型。神经损伤的症状包括脚趾、脚、腿、手、臂和手指的麻木、刺痛或疼痛，脚或手的肌肉萎缩，消化不良，恶心或呕吐，腹泻或便秘，站立或坐起后血压下降而引起的头晕或昏厥，排尿问题，男性勃起功能障碍或女性阴道干涩，虚弱[81］．

中风是世界范围内导致死亡和残疾的主要原因。中风的常见危险因素包括高血压、糖尿病、既往中风和心肌梗死、心血管疾病、高脂血症、心房颤动、外周动脉闭塞性疾病(PAOD)、当前吸烟和饮酒[82］．自发性脑出血(sICH)，定义为自发性脑出血，占所有与糖尿病相关的中风的10%至20% [83］．

糖尿病脑病又称脑病或脑功能障碍。其并发症包括空间认知功能受损、记忆丧失、痴呆、昏迷、癫痫发作和死亡。它涉及由细胞内葡萄糖引起的直接神经元损伤。这是一种大脑协调能力差，会影响四肢的运动。84］．

骨质疏松症和骨关节炎

糖尿病是导致骨骼和关节紊乱的高风险因素。骨质疏松症是指骨骼变薄，使骨骼变弱，增加骨折的风险。骨性关节炎是一种因骨间关节软骨退化而引起关节疼痛、肿胀和僵硬的关节疾病。T1DM患者患骨质疏松症的风险增加，而T2DM患者患骨关节炎的风险增加。骨质疏松症和2型糖尿病的发病率随着年龄的增长而增加。Ducy和Karsenty的研究小组发现，骨钙素可以提高胰腺β细胞中胰岛素的表达以及脂肪细胞中脂联素的表达[85，86］．最近的研究已经确定骨病是1型和2型糖尿病的严重并发症。糖尿病患者胰岛素和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)内稳态的破坏可能是导致所观察到的骨骼缺陷的原因。T2D与骨质减少或骨质疏松症无关，但最近的研究报道了T2D骨折患者骨膜下孔隙度增加[87］．人们已经认识到，矿物质和骨代谢的改变与糖尿病有关，由此引起的骨质流失是糖尿病患者的慢性并发症之一。1型和2型糖尿病都与骨密度(BMD)和骨转换标志物的变化有关。T1D的骨密度(BMD)降低，而T2D的骨密度增加[88，89］．T1D和T2D均可见髋部骨折风险的增加，T1D骨折风险的增加比T2D更明显[88］．T2D是老年女性髋关节、肱骨近端和足部骨折的危险因素[90］．Arreola等人的研究显示，骨矿物质含量和锌含量均显著下降，这表明锌缺乏可能是血糖控制不良的T1DM患者骨质丢失的一个促成因素。希尔等人。[91]表明锌刺激成人t1dm患者的成骨细胞。

糖尿病的诊断方法

糖尿病可以通过以下任何一种方法进行诊断:

空腹血糖水平≥7.0 mmol/L (126 mg/dL)

血糖≥11.1 mmol/L (200 mg/dL)

糖化血红蛋白(Hb A1C)≥6.5%

口服葡萄糖耐量试验

空腹血糖水平在100至125 mg/dL之间的人被认为是空腹血糖受损，也称为糖尿病前期。空腹血糖因其成本低、操作简单而多为首选。糖尿病应该在另一天进行第二次检查。2小时口服葡萄糖耐量试验(OGTT)是诊断2型糖尿病的标准测试，但由于其劳动密集型的多次抽血方案，其价格昂贵且受到限制。这两种方法都要求患者在禁食状态下接受测试。糖化血红蛋白(HbA1c)只需要单点抽血，由于不需要空腹血样，重复性更高，因此更有优势。糖化血红蛋白(HbA1c)是前三个月平均血糖浓度的指标，已被提出作为筛查2型糖尿病的有用替代测试，因为它克服了OGTT的许多障碍。糖化血红蛋白比空腹血糖更能确定心血管疾病和任何原因的死亡风险。在临床环境中应考虑HbA1c，因为测量更容易且成本更低[92，93］．在非糖尿病受试者中，HbA1c被认为在预测血管疾病和任何原因的死亡方面优于FPG [94，95］．最新的诊断方法包括持续监测间质葡萄糖(CGMS)，新提出的方法包括7点自我监测血糖(SMBG)剖面以及计算周平均血糖(WMG)和血糖变异性(GV) [7］．肥胖与T2D发病风险之间的正相关在许多人群中一直被观察到。通常用来测量肥胖的人体测量参数是BMI(身体质量指数)，WC(腰围)和WHR(腰臀比)。最常用的诊断肥胖的标准是国家胆固醇教育计划(NCEP)， ATP III标准。根据灵敏度，Pandya等人。5表明，相比BMI，腰围是更好的糖尿病指标。美国糖尿病协会建议，评估小纤维状态的sudomomotor功能应包括在糖尿病神经病变的诊断测试中[96］．

治疗

糖尿病的治疗主要包括调节血糖水平和预防糖尿病并发症。治疗包括药物、饮食和运动。糖尿病的初期治疗建议改变生活方式及口服抗糖尿病药物[97］．

班廷和麦克劳德首先发现了胰岛素激素。T1D需要胰岛素治疗，因为细胞不能产生胰岛素。2型糖尿病患者的细胞虽然能产生胰岛素，但对胰岛素的反应不正常。在这种情况下，胰岛素疗法帮助细胞克服对胰岛素的抵抗。持续皮下胰岛素输注(CSII)是世界范围内治疗脆性T1D的有效方法。CSII治疗降低了低血糖频率，改善了血糖变异性，这对糖尿病孕妇有益[98，99］．

胰岛素的类型

最常用的人胰岛素制剂是Regular(起效快，作用时间短)和NPH(起效慢，作用时间长)。常规胰岛素在注射后30分钟内开始起作用(开始降低血糖)，在1-3小时内达到峰值，效果持续6-8小时。NPH胰岛素是一种具有中等作用时间的胰岛素。它在注射后约2小时开始起作用。注射后4-12小时药效高峰，作用时间18-26小时。胰岛素也是一种作用时间中等的胰岛素。注射后2-4小时开始起作用，注射后6-12小时达到活动高峰，作用时间18 - 26小时。lispro胰岛素是通过对胰岛素的B26-30区域进行修饰而开发的。它于1996年6月被FDA批准。它的吸收速度更快，作用时间更短:注射后15分钟内开始起作用，一个小时内达到峰值，4小时内消失。 When lispro was modified to a protamine formulation of neutral protamine lispro, it gave similar overall glycemic control, with improved postprandial glucose. Insulin aspart was developed by substituting proline with aspartic acid. It has the advantage of reducing the self-association and enhancing the absorption rate [One hundred.，101］．甘精胰岛素是通过用两个精氨酸残基延长胰岛素B链的C端而制成的:用甘氨酸取代A21天冬氨酸残基。甘精胰岛素与普通人胰岛素相比起效时间较慢(70分钟)，作用时间较长(24小时)。它的活动不会达到峰值。最近的速效胰岛素类似物包括葡萄糖氨酸胰岛素，它是从人胰岛素中提取出来的，通过Lys补充AspB3和Glu补充LysB29。glulisine和lispro都比常规胰岛素吸收更快，在所有类型的糖尿病中都表现出非劣效性的血糖控制[102］．胰岛素类似物有这么多优点，但它们没有得到更广泛的使用，因为它们比普通胰岛素更贵[One hundred.，103］．

英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)证实，2型糖尿病患者强化血糖控制可显著降低微血管并发症的发生风险。双相天冬氨酸胰岛素30 (BIAsp 30) (NovoMixR30)是一种胰岛素类似物混合物，含有30%未结合速效天冬氨酸胰岛素和70%中间作用精蛋白天冬氨酸胰岛素。据IMPROVETM报道，使用BIAsp 30启动胰岛素是一种安全有效的胰岛素治疗方法，因为它在不增加主要低血糖疾病风险的情况下得到改善[97，104］．Arushi Saini等。[105研究表明，每日一次的甘精胰岛素治疗T1D可能比NPH胰岛素更有效。

里德尔等人[106]的研究报道，当普兰林肽(一种胰淀素类似物)与甘精胰岛素联合使用时，血糖控制得到改善，同时体重减轻。戴维森等人[107]发现U-500常规胰岛素替代U-100 NPH胰岛素对肥胖、严重胰岛素抵抗的T2D患者的糖尿病控制有显著改善。艾伦·尼科尔等人[108]报道，通过合理使用甘精胰岛素、U-500胰岛素和普兰利尼肽这三种药物，患者控制糖尿病所需的药物总数已从5种减少到3种。

基于胰岛素的作用机制，已经开发了各种药物，称为胰岛素促分泌剂，刺激胰腺的β细胞，以a)分泌额外的胰岛素，如磺脲类药物和b)胰岛素增敏剂，如二甲双胍。增敏剂增加现有胰岛素的作用，促进从血浆中摄取更多的葡萄糖。因此它们被称为胰岛素增敏剂。胰岛素致敏通常被理解为血浆中葡萄糖的清除而不需要额外的胰岛素输入。相比之下，胰岛素抵抗被认为是尽管存在大量胰岛素，但葡萄糖清除率较差。对于胰岛素致敏，二甲双胍是治疗T2D的常用药物[109］．二甲双胍于1994年12月获FDA批准[110］．纤维食物和口香糖，如胡芦巴种子，被发现可以控制糖尿病患者的血糖。纤维的黏性会降低血液循环中的胰岛素水平[109，111］．

口服降糖药

最广泛使用的口服降糖药包括磺脲类。噻唑烷二酮类是一种广泛应用的口服降糖药，通过增加靶组织的胰岛素敏感性来降低2型糖尿病患者的血糖水平。二甲双胍通过增加胰岛素敏感性和降低肝脏糖异生来降低血糖。二甲双胍导致体重减轻，并适度降低血清低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平。美沙酮是一种阿片受体激动剂，通过刺激μ受体和拮抗谷氨酰胺能n -天冬氨酸甲酯(NMDA)受体而起作用[112］．美沙酮已被用于治疗慢性疼痛，也可作为糖尿病神经病变的止痛剂[113，114］．

美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会推荐二甲双胍作为T2D的一线治疗药物。然而，每年都有二甲双胍治疗失败的报道。目前正在开发具有新型作用机制的新型药物:SGLT-2抑制剂、长效GLP-1激动剂和PPAR α/γ双激动剂和泛激动剂。Imeglimin属于治疗T2D的新一类药物“the glimins”，目的是提供一种具有独特药理特性的安全且耐受性良好的药物。与其他口服抗糖尿病药物相比，艾美格林具有不同的作用机制。Imeglimin是一种创新的化合物，能够调节多个靶点，包括胰岛素抵抗器官和β细胞衰竭[115］．

在T2DM患者中，噻唑烷二酮(TZD)治疗通过增强β细胞功能和增强组织对胰岛素的敏感性来改善血糖控制，其作用是肝脏和肌肉中的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) γ激动剂。溴隐亭及时给药中枢神经系统可降低胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良。溴隐亭- qr最近获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准，并被指作为饮食和运动的补充，以改善2型糖尿病成人的血糖控制。溴隐亭- qr作为胰岛素增敏剂。目前的T2DM治疗指南建议初始治疗使用二甲双胍和/或磺脲类药物。赫尔墨斯·弗洛雷斯等人[116]报道，在服用TZD和或不服用其他OAA药物的患者中，溴隐丁- qr显著改善了血糖控制，持续了一年以上的治疗，并且与外周水肿或体重增加的风险增加无关，而这在TZD治疗中很常见。指南建议糖尿病患者糖化血红蛋白(HbA1c)应维持在< 7%。这样的血糖控制水平通常不能仅靠口服降糖药来维持，通常需要在口服药物的基础上使用胰岛素或代替口服药物。目前抗高血糖药物的疗效有限，大多数患者无法达到糖化血红蛋白的目标[117，118］．

两种胰高血糖素样肽1 (GLP-1)类似物在加拿大被批准使用——利拉鲁肽和艾塞那肽。类似地，加拿大目前正在使用两种DPP-4抑制剂:沙格列汀和西替格列汀。GLP-1类似物和DPP-4抑制剂都能刺激胰岛素分泌，以葡萄糖依赖的方式抑制胰高血糖素分泌，低血糖风险低。尽管GLP-1类似物的耐受性远低于DPP-4抑制剂，但GLP-1类似物在实现显著减肥和降低A1C水平方面是例外的[119，120］．最近，一系列含膦酸的4-氨基苯并咪唑被报道为腺苷-5 ' -单磷酸(AMP)模拟物，具有果糖1,6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂的功能，并在啮齿动物T2DM模型中显示出体内降血糖活性[121，122］．

Antiresorptive药物

抗骨吸收药物包括双磷酸盐和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)。一些研究表明，抗骨吸收剂阿仑膦酸盐(一种有效的氨基双膦酸盐)已被证明可以增加髋部和脊柱的骨密度(BMD)，并降低老年妇女骨质疏松性骨折的发生率[90］．患有骨质疏松症的糖尿病患者可耐受包括双膦酸盐在内的抗修复药物[89］．二甲双胍也被证明通过改善代谢控制对骨转换有积极影响。

Tomoko Nakagami等[123]表明，他汀类药物的降脂治疗减少了2型糖尿病患者的胆固醇合成，但增加了胆固醇吸收。依折麦布可能是预防T2DM患者血脂异常微血管和大血管并发症的有效治疗选择[123］．颈动脉内膜切除术患者围手术期使用他汀类药物可降低围手术期死亡率、心肌梗死和卒中及2年死亡率[124-126］．该指南建议通过饮食和运动改变生活方式，作为CVD一级预防的一线治疗方法。

研究发现，局部或结膜下注射贝伐珠单抗可有效抑制糖尿病患者的角膜新生血管[127-132］．Pegaptanib相对于雷比单抗和贝伐单抗更安全[133，134］．玻璃体内曲安奈德(IVTA)可预防脉络膜新生血管、视网膜新生血管和增殖性玻璃体视网膜病变，是治疗增殖性糖尿病视网膜病变的安全方法[135］．局部类固醇、非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)和醋酸曲安奈德注射联合治疗已显示可减少或预防黄斑水肿[136-138］．溴芬酸和尼帕芬酸等非甾体抗炎药用于治疗白内障手术后的炎症和眼痛[139］．硝苯地平治疗对2型糖尿病患者有效。影响血小板聚集、脂质代谢和心血管功能。硝苯地平可以防止细胞中的钙水平在受到刺激时增加，从而减少肌肉收缩。［140］．据报道，人体所需微量元素钒可降低血糖动物的血糖值，对糖尿病并发症有治疗作用[141，142］．钒能提高学习记忆能力。此外，有机钒由于其毒性较低，降糖作用效率高，可能在治疗糖尿病患者神经紊乱方面有临床应用价值[84］．正常的血清锌和良好的锌膳食摄入量可改善成骨细胞功能，预防骨骼并发症[88，143］．

糖尿病的中药治疗

糖尿病的中药治疗

苦瓜(Momordica charantia)， Bael (Aegle marmelos)，古马尔叶(Gymnema sylvestrae)，胡芦巴(Trigonella foenum graecum)，姜黄(Curcuma longa)，洋葱(Allium cepa)， Nayantatra (Vinca rosa)，楝树(Azadirachtha indica)，大蒜(Allium sativum)和sagar gota (Ceasalpinia crista)是治疗糖尿病最有用的草药。EA是一种多酚，天然存在于浆果和坚果中，具有抗氧化、抗菌和抗诱变剂等多种特性[144，145］．阿juna (Terminalia arjuna, Combretaceae)叶提取物，一种阿育吠陀植物，最近被证明对链脲霉素诱导的糖尿病大鼠具有抗高血糖活性。一些植物来源的化合物已被证明可以通过叶提取物AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活来激活葡萄糖运输。姜黄中的主要姜黄素、红景天中的活性成分红景天苷和隐丹参酮、醌类二萜也被报道具有AMPK介导的对脂肪细胞和肌肉葡萄糖摄取的刺激作用[146］．从米糠的可溶性部分和纤维部分开发的营养保健品可以控制T1DM和T2DM [147］．

体育训练或运动通过改善葡萄糖耐量和降低胰岛素抵抗，在预防和治疗糖尿病中起着关键作用。有规律的运动也能减少糖尿病相关的并发症。有规律的体育锻炼被认为在2型糖尿病的治疗中很重要。卡拉·里贝罗(Carla Ribeiro)等人的研究表明，经过训练的群体动物的体重进化和体重增加值低于久坐的群体。他们还发现，久坐不动的四氧嘧啶组血糖水平更高[1］．除药物治疗外，糖尿病患者还需注重通过限制热量摄入和剧烈运动调节每日能量摄入和消耗(能量通量)，以减轻体重(BMI) [148］．

使用酒精

适量饮酒有助于糖尿病的治疗。红梅等。[149研究发现饮酒与糖尿病之间存在二次曲线(U型)关系。与不饮酒组相比，每天饮酒26-50克与T2D风险呈负相关，而每天饮酒50克与T2D无关，这似乎表明适量饮酒可能是T2D的保护因素。适量饮酒对T2D的保护作用机制可能与对冠心病的保护作用相同[149，150］．

管理

糖尿病的管理对糖尿病患者来说非常重要，因为它有助于控制疾病，也有助于预防并发症。维持正常血糖水平可抑制T1D患者血管和神经系统并发症的发生和发展[105］．强烈建议并采用饮食、运动和压力管理等策略来控制T2D。其中，饮食是控制2型糖尿病高血糖的重要手段。据观察，食用精制食品、精制谷物和脂肪会影响糖耐量受损(IGT)的早期发病，最终在没有任何事先警告的情况下导致糖尿病。用二甲双胍等“胰岛素增敏剂”治疗这些病例似乎有望缓解相关的高血糖状况[6］．美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD)发表了一份关于T2D患者高血糖管理方法的专家共识声明。这些指南建议在诊断时使用二甲双胍进行干预，同时改变生活方式(mnt -医学营养疗法和运动)[10，151］．T2D患者通常有消极的自我概念，感到绝望，因此在遵循他们的治疗方案时变得松懈。纳斯林·萨马迪等人[152研究表明，生活质量教育对糖尿病患者自我概念有积极的影响，预防T2D的身体和副作用。在某些情况下，通过饮食和运动可以完全控制T2D。肥胖的防治方法有助于2型糖尿病的管理和治疗[10］．患者需要戒烟，如果肥胖要减肥。高血压患者血压应降至130/80毫米汞柱以下，胆固醇水平应降至70毫克/分升以下[153］．长期接受类固醇滴眼液治疗的糖尿病患者，建议监测血糖水平，因为局部类固醇会影响血糖水平[154］．建议在医院组织教育项目，对糖尿病患者进行卫生保健、饮食和遵医嘱的营养、运动和用药[4，155，156］．

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