通过虚拟筛选发现抗结核药物的潜在活性

关键字

配体，分子靶标，合理药物库

简介

基于配体的虚拟筛选是一种非常有用的鉴定铅的工具分子，特别是较少探索的分子靶点[1］．在众多可用的技术中，3D药效团基于模型的虚拟筛选方法最为成功[2］．化学文库的虚拟筛选对基于知识的合理药物重新定位有很大帮助[3.-6］．最近，它被认为是一种有效的策略，可以帮助发现针对罕见和被忽视疾病的新药物。7-9］．

基于三维形状的筛选方法;化学结构快速叠加(ROCS)被发现非常成功地识别具有相似性质的化学不同化合物生物活性配置文件(10]，因此被用于我们的研究。ROCS使用描述符，通过评估原子中心重叠高斯函数并计算最大值，根据分子形状来比较分子十字路口分子之间的体积[11］．在这种方法中，计算了化合物的低能三维构象，并从分子表面推导出形状。在筛选过程中，该查询形状用于检验测试化合物库中三维构象的拟合性。拟合查询形状的分子有望与相似的分子目标相互作用。两个分子的重叠是用高斯估计的，根据可用的重原子的体积参数化。与此同时,互补还计算了化学官能团的性质。ROCS的ComboScore (CS)通过测量形状(谷本分数)和化学功能(缩放颜色谷本分数)的重叠程度来评估。CS的取值范围为0 ~ 2,2表示身份。

吩噻嗪最近有报道称，抗精神病药物对多药/极耐药结核病具有临床有用的抗结核活性[12］．该药物抗真菌活性的机制包括最可能通过II型NADH破坏分枝杆菌呼吸过程:奎宁氧化还原酶抑制[13］．另一种不同寻常的机制是宿主的激活巨噬细胞有效地破坏休眠状态分枝杆菌［14,15］．后一种机制引起了药物设计者的注意，因为它不涉及病原体的生物化学，因此产生耐药性的机会较小[16］．这种疗法唯一的问题是不必要的中枢神经系统活动，神经元和心脏毒性在美国，持续的治疗药物监测是强制性的。受到这些结果的启发，我们成功启动了一个项目，利用基于配体的虚拟筛选工具在“非抗生素”药物分子中寻找抗结核活性。

结论

综上所述，基于配体的虚拟筛选工具在化学多样性文库中识别相似生物活性的有效性是非常有用的。这种技术非常有助于节省时间和资源。这进一步推动了评估已批准的药物分子可能的抗结核活性和临床应用。观察到的药效特征可用于设计具有更好生物活性的新型抗结核药物。

参考文献

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