吡喃[3,2-c]-和呋喃[3,2-c]-咔唑的发散合成

摘要

以4-羟基咔唑(1)为原料，与苯丙酸、二甲基丙烯酸、丙二酸、肉桂酸、二甲基乙炔二羧酸酯、乙基乙酰乙酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苯基丙二酸酯、苹果酸和氰乙酸乙酯为合适的助反应物。

关键字

吡喃[3,2-c]咔唑，呋喃[3,2-c]咔唑，多样性合成，4-羟基咔唑。

介绍

以多样性为导向的小分子合成对合成化学家来说是一个挑战，需要新的策略来产生附属物和骨骼的多样性。发散反应途径是产生结构多样性，特别是分子框架和官能团多样性的有效途径。骨架多样性是通过使用不同的试剂将共同的底物转变为具有不同分子骨架的产品集合而产生的。

咔唑具有广泛的生物活性[1]，使它们成为对合成化学家和药物化学家有吸引力的化合物[2-6］.天然存在的咔唑和合成咔唑类似物被认为具有很好的生物应用前景。其中含氧咔唑类，如吡喃咔唑类和呋喃咔唑类生物碱，由于广泛从各种植物中分离出来，在天然产物的合成中很少用到。

吡喃咔唑类生物碱，如吉林胺碱、多巴胺碱、马汗胺碱、鼠胺醇和马汗碱，已从芸香科植物中分离出来[7，具有杀蚊、抗菌、抗炎和抗氧化活性。Girinimbine (图1)和异马汗胺据报对肺癌具有显著的细胞毒性(NCI-522) [8-10]，而柯尼明对1,1-二苯基-2-吡啶肼(DPPH)自由基具有快速清除活性[11］.呋喃甲胺类生物碱，如呋喃甲胺类生物碱、呋喃甲胺类生物碱- A、呋喃甲胺类生物碱- d等，也从芸香科植物中分离得到[12]，广泛应用于中国民间医药中，据报道具有广泛的药理活性[13］.一些重要的吡喃和呋喃咔唑类生物碱见图1。

在目前分离的天然存在的吡喃和呋喃咔唑衍生物中，吡喃和呋喃环的杂原子氧与咔唑核的碳-2相连，分别形成吡喃[3,2- A]咔唑，如grinimbine、heptazolicine、顺式二羟基吉林啉、clausine-T和呋喃[3,2- A]咔唑，如furrostifoline和furroclausine - A。近年来，Lebold和Kerr[]证实了吡喃[2,3-c]咔唑类生物碱(Euchrestifoline-A和Euchrestifoline-B)的合成。14]和呋喃[2,3-c]咔唑类生物碱的合成已由Hans J. Knolker [15其中吡喃和呋喃环的杂原子氧与咔唑核的碳-3相连。

为了继续我们对开发具有潜在生物活性的含氧咔唑的多样性合成途径的兴趣，我们最近将注意力集中在一类相对较少研究的吡喃[3,2-c]-和呋喃[3,2-c]-咔唑上，其中吡喃和呋喃环的杂原子氧连接在咔唑核的碳-4上。在微波条件下，采用三氟乙酸、氯化锌等不同的催化剂，采用不同的方法合成了上述化合物₂/ POCl_3.P₂O₅/ POCl_3.4-羟基咔唑与苯丙酸、二甲基丙烯酸、丙二酸、肉桂酸、二甲基乙炔二羧酸酯、乙酰乙酸乙酯、苹果酸和氰乙酸乙酯为适宜的助反应物进行高效反应。

实验

苯基吡喃[3,2-c]卡唑酮(2 & 3)的合成方法

4-羟基咔唑(1将苯丙酸(0.001 mol)加入三氟乙酸(10 mL)中，在蒸汽浴中回流5 h，用薄层色谱法监测反应。反应完成后，除去多余的溶剂，将反应混合物倒入冰水中。由此得到的棕色固体是两种产物的混合物。以石油醚和乙酸乙酯(97:3)为原料，采用硅胶柱层析分离粗产物290:103.)作为洗脱液，分别生成2-苯基吡喃[3,2-c]咔唑-4-酮(2)和4-苯基吡喃[3,2-c]咔唑- 2- 1 (3.)。这些化合物由乙醇重结晶而成。

2-Phenylpyrano[3、2 c] carbazol-4-one (2):淡黄色的棱镜;收率:49% (0.152 g);m.p.283 - 285°C;IR (KBr, cm^－１ν)_马克斯: 3306 (n-h)， 1644 (c = o);¹H NMR (500 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_H: 9.20 (b s, h, N₇-H)， 7.70-7.00 (m, 11H, C₅C₆C₈C₉C₁₀C₁₁C₂”,C_3.”,C₄”,C₅' & c₆’-H)， 6.87 (s, 1H, C_3.- h);¹³C NMR (125 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_C: 193.0 (c = 0)， 170.0 (c = 0₂)， 150.0 (c₁)， 141.5 (c₆)， 133.8 (c₁’)，129.3 (c_3.' & c₅’)，128.6 (c₄’)，127.4 (c₂' & c₆’)，126.0 (c_7一个)， 125.6 (c₁₀)， 124.4 (c₅) 121.3 (c₁₁)， 120.0 (c₉(c)₄)， 115.4 (c_{11 b})， 112.1 (c₈)， 108.2 (c₆)， 103.0 (c_11个)， 92.1 (c_3.);MS: m/z⁺, 311);分析的解析:选C₂₁H₁₃没有₂: c, 81.01;H, 4.21;4.50 N,。发现:C, 81.09;H, 4.15;N, 4.56%。

4.1.2.4-Phenylpyrano[3、2 c] carbazol-2-one (3):黄色棱镜;产率:36% (0.111 g);m.p.221 - 223°C;IR (KBr, cm^－１ν)_马克斯: 3307 (n-h)， 1730 (c = o);¹H NMR (500 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_H: 8.53 (b s, h, N₇-H)， 7.85-7.25 (m, 11H, C₅C₆C₈C₉C₁₀C₁₁C₂”,C_3.”,C₄”,C₅' & c₆’-H)， 6.60 (s, 1H, C_3.- h);¹³C NMR (125 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_C: 171.9 (c = 0)， 161.8 (c = 0)₄)， 146.7 (c₁)， 134.6 (c₆)， 133.2 (c₁’)，130.0 (c_3.' & c₅’)，129.0 (c₄’)，127.4 (c₂' & c₆’)，124.4 (c_7一个)， 121.5 (c₁₀)， 120.9₄) 120.8 (c₁₁)， 120.4 (c_{11 b})， 119.2 (c₉)， 115.6 (c₅)， 110.9₈)， 108.2 (c₆)， 105.5 (c_3.)， 102.8 (c_11个);MS m/z (m⁺, 311);分析的解析:选C₂₁H₁₃没有₂: c, 81.01;H, 4.21;4.50 N,。发现:C, 80.93;H, 4.13;N, 4.42%。

4-羟基咔唑(1)和3,3-二甲基丙烯酸与三氟乙酸的反应程序

4-Hydroxycarbazole (1(0.001 mol)溶解于10 ml三氟乙酸中，与3,3-二甲基丙烯酸(0.001 mol)在室温下搅拌48 h。反应完成后(通过TLC监测)，用旋转蒸发除去多余的三氟乙酸。沉淀出固体，将残留物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯提取，在无水硫酸钠上干燥。以石油醚和乙酸乙酯(95:5)为洗脱液，采用硅胶柱层析纯化。溶剂蒸发产生黄色晶体，由乙醇重结晶得到2,3-二氢-2,2-二甲基吡喃[3,2-c]咔唑-4(7H)- 1 (4)。

2、3-Dihydro-2 2-dimethylpyrano[3、2 c] carbazol-4(7小时)——(4):黄色固体;产量:84% (0.222 g);m.p.200 - 202°C;IR (KBr, cm^－１ν)_马克斯: 3374 (n-h)， 1678 (c = o);¹H NMR (500 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_H: 9:30 (b s, h, N₇-H)， 7.70-7.08 (m, 6H, C₅C₆C₈C₉C₁₀& C₁₁-H)， 3.50 (s, 2H, C_3.-H)， 1.71 (s, 6H, C₂两个CH_3.);¹³C NMR (125 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_C: 200.0 (c = 0)， 152.2 (c = 0)₁)， 143.1 (c₆)， 124.4 (c_7一个)， 122.6 (c₁₀)， 121.8 (c₁₁)， 120.3 (c₅(c)₉)， 117.0 (c₄)， 113.8 (c_{11 b}(c)₈)， 103.7 (c₆& C_11个)， 69.2 (c₂)， 58.4 (c_3.)， 28.7 (c_3.两个CH_3.);MS m/z (m⁺, 265);计算结果:C17H15NO2: C, 76.96;H, 5.70;5.28 N,。发现:C, 76.89;H, 5.77;N, 5.20%。

3,7-二氢吡喃[3,2-c]卡唑-2,4-二酮(5)的合成方法

4-羟基咔唑(1,0.005 mol)、丙二酸(0.005 mol)、刚熔合的氯化锌(3g)和氯化氧磷(4ml)的混合物在室温下保存24 h，偶尔摇晃。将反应混合物倒入碎冰中，得到的沉淀物经过滤水洗后，用石油醚:乙酸乙酯混合物(98:2)硅胶洗脱柱层析纯化，得到3,7-二氢吡喃[3,2-c]咔唑-2,4-二酮(5)。

3,7-二氢吡喃[3,2-c]卡唑-2,4-二酮(5):黄色固体;产量:56% (0.140 g);m.p.103 - 105°C;IR (KBr, cm^－１ν)_马克斯: 3384 (n-h)， 1698 (c = o);¹H NMR (500 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_H: 11点00分(b s, h, C₄-OH)， 8.35 (b s, h, N₇-H)， 7.87-7.07 (m, 6H, C₅C₆C₈C₉C₁₀& C₁₁-H)， 6.55 (s, 1H, C_3.-H)， 3.00 (s, 2H, C_3.- h₂)(4-氧和4-羟基的比例为3:1);¹³C NMR (125 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_C: 184.3 (c₄)， 160.0 (c₂)， 145.2 (c₁)， 140.6 (c₆)， 129.4 (c_7一个)， 128.2 (c₁₀)， 127.0 (c₄)， 124.1 (c₁₁)， 122.9 (c_{11 b})， 120.0 (c₅(c)₉)， 110.6 (c₈)， 105.5 (c₆)， 101.7 (c_11个)， 50.2 (c_3.);MS m/z (m⁺, 251);Anal.calcd.for: C₁₅H₉没有_3.: c, 71.71;H, 3.61;5.58 N,。发现:C, 71.77;H, 3.56;N, 5.49%。

甲基2-氧-2,7-二氢吡喃[3,2-c]咔唑-4-羧酸盐的合成方法7）

4-羟基咔唑(1在-5℃下，在二氯甲烷、二甲基乙炔二羧酸酯(2.5 mmol)中加入三苯基膦(2.5 mmol)。然后，在室温下搅拌反应混合物24 h。反应完成后，除去多余的溶剂，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相在无水硫酸钠上干燥，蒸发，用石油醚在硅胶上柱层析纯化:乙酸乙酯(97:3)得到单一产物甲基2-氧-2,7-二氢吡喃[3,2-c]咔唑-4-羧酸盐(7)。

Methyl2-oxo-2, 7-dihydropyrano[3、2 c] carbazole-4-carboxylate (7)：黄色固体;收率:95% (0.278 g);m.p.295 - 297°C;IR (KBr, cm^－１ν)_马克斯: 3258 (n-h)， 1706 (cooch)_3.)， 1630 (oc = 0);¹H NMR (500 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_H: 8.68 (b s, 1H, N₇-H)， 7.60-7.30 (m, 6H, C₅C₆C₈C₉C₁₀& C₁₁-H)， 6.86 (s, 1H, C_3.-H)， 3.98 (s, 3H, COOCH_3.);¹³C NMR (125 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_C: 170.0₄-cooch 3)， 160.0 (c₂c = 0)， 153.7 (c₄), 145.8。(C₁)， 136.3 (c₆)， 124.6 (c_7一个)， 123.5 (c_3.)， 122.7 (c₁₀)， 121.3 (c₄)， 120.8 (c₁₁)， 120.4 (c_{11 b})， 119.5 (c₉)， 116.4 (c₅)， 1111.0 (c₈)， 107.8 (c₆)， 102.4 (c_11个)， 52.7(教练_3.);MS m/z (m⁺, 293);Anal.calcd.for: C₁₇H₁₁没有₄: c, 69.62.;H, 3.78;4.78 N,。发现:C, 69.55;H, 3.86;N, 4.85%。

4-甲基吡喃[3,2-c]咔唑-2(7H)- 1的合成方法8）

4-羟基咔唑(1(1 mmol)和乙酸乙酯(1 mmol)， con.H .的催化量₂所以₄加入反应混合物，微波辐照5 min，用薄层色谱法监测反应过程。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相在无水硫酸钠蒸发上干燥，用石油醚:乙酸乙酯(98:2)在硅胶上柱层析纯化。单产物4-甲基吡喃[3,2-c]咔唑-2(7H)- 1 (8)。这样得到的化合物从乙醇中再结晶得到白色晶体。

4-Methylpyrano[3、2 c] carbazole-2(7小时)——(8):白色固体;产率:90% (0.224 g);m.p.260 - 262°C;IR (KBr, cm^－１ν)_马克斯: 3259 (N-H)， 1704(内酯C=O);¹H NMR (500 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_H: 9.15 (b s, h, N₇-H)， 7.67-7.07 (m, 6H, C₅C₆C₈C₉C₁₀& C₁₁-H)， 6.72 (s, 1H, C_3.-H)， 2.10 (s, 3H, C₄ch_3.);¹³C NMR (125 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_C: 164.2 (c₂-c = 0)， 157.6 (c₄)， 144.3 (c₁)， 137.8 (c₆)， 125.0 (c_7一个)， 124.1 (c₁₀)， 123.0 (c₄)， 120.6 (c₁₁)， 120.2 (c_{11 b}(c)₉)， 117.8 (c₅(c)₈)， 108.4 (c_3.), 105.8。(C₆)， 101.9 (c_11个)， 29.9 (c₄ch_3.);MS m/z (m⁺, 249);分析的计算的。C:₁₆H₁₁没有₂: c, 77.10;H, 4.45;5.62 N,。发现:C, 77.00;H, 4.37;N, 5.55%。

吡喃[3,2-c]咔唑-2(7H)- 1(9)的合成方法

4-羟基咔唑(1(1 mmol)和苹果酸(1 mmol)，催化量。H₂所以₄加入反应混合物，微波辐照5 min，用薄层色谱法监测反应过程。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相在无水硫酸钠蒸发上干燥，用石油醚:乙酸乙酯(97:3)在硅胶上柱层析纯化。单产物吡喃[3,2-c]咔唑-2(7H)- 1 (9)。这样得到的化合物从乙醇中再结晶得到淡白色晶体。

Pyrano[3、2 c] carbazole-2(7小时)——(9):淡白色固体;收率:86% (0.202 g);m.p.276 - 278°C;IR (KBr, cm^－１ν)_马克斯:3253 (NH)， 1726(内酯C=O);¹H NMR (500 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_H: 8.95 (b s, 1H, N₇-H)， 7.78 (d, 1H, C₄-H, J=9.50 Hz)， 7.62-7.02 (m, 6H, C₅C₆C₈C₉C₁₀& C₁₁-H)， 6.70 (d, 1H, C_3.-H, J=9.50 Hz);¹³C NMR (125 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_C: 168.2 (c₂-c = 0)， 148.9 (c₄)， 143.8 (c₁)， 134.7 (c₆)， 125.6 (c_7一个)， 123.7 (c₁₀)， 122.9 (c₄)， 120.9₁₁)， 120.1 (c_{11 b}(c)₉)， 116.9 (c₅)， 115.2 (c_3.), 112.7。(C₈), 107.3。(C₆)， 103.4 (c_11个);MS m/z (m⁺, 235);计算:C15H9NO2: C, 76.59;H, 3.86;5.95 N,。发现:C, 76.67;H, 3.77;N, 5.87%。

4-羟基吡喃[3,2-c]咔唑-2(7H)- 1(10)的合成方法

4-羟基咔唑(1， 1 mmol)与氰乙酸乙酯(5(1 mmol)在熔融氯化锌存在和催化量的催化下。H₂所以₄微波照射下(5分钟)制取10。用薄层色谱法监测反应过程。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相在无水硫酸钠蒸发上干燥，用石油醚:乙酸乙酯(98:2)在硅胶上柱层析纯化。单产物4-羟基吡喃[3,2-c]咔唑-2(7H)- 1 (10)。这样得到的化合物从乙醇中再结晶得到白色晶体。

4-Hydroxypyrano[3、2 c] carbazole-2(7小时)——(10):白色固体;收率:93% (0.233 g);m.p.276 - 278°C;IR (KBr, cm^－１ν)_马克斯: 3343 (o - h)， 3048 (n-h)， 1642 (c = o);¹H NMR (500 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_H: 13.05 (b s, 1H, C₄-OH)， 9.52 (b s, h, N₇-H)， 7.71-7.20 (m, 6H, C₅C₆C₈C₉C₁₀& C₁₁-H)， 6.57 (s, 1H, C_3.- h);¹³C NMR (125 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_C: 179.0 (c₄-噢)，166.2 (c₂-c = 0₁)， 140.5 (c₆)， 125.7 (c_7一个)， 124.9 (c₄)， 122.8 (c₁₀) 121.4 (c₁₁)， 120.1 (c_{11 b})， 119.2 (c₉)， 117.1 (c₅)， 112.7 (c₈)， 109.6 (c₆)， 101.1 (c_11个)， 83.7 (c_3.);MS m/z (m⁺, 251);Anal.calcd。C:₁₅H₉没有_3.: c, 71.71;H, 3.61;5.58 N,。发现:C, 71.66;H, 3.53;N, 5.50%。

3-肉桂酰-4-羟基咔唑(11）

4-羟基咔唑(1,0.005 mol)、肉桂酸(0.005 mol)、刚熔合的氯化锌(3g)和氯化氧磷(4ml)的混合物在室温下保存24 h，偶尔摇晃。将反应混合物倒入碎冰中，得到的沉淀物经过滤水洗后干燥，用石油醚:乙酸乙酯(98:2)进行硅胶层析，得到深棕色的3-肉桂酰-4-羟基咔唑(11)。

3-肉桂酰-4-羟基咔唑(11)：棕黄色固体;收率:58% (0.181 g);m.p.231 - 233°C;IR (KBr, cm^－１ν)_马克斯: 3409 (o - h)， 3198 (n-h)， 1733 (c = o);¹H NMR (500 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_H: 11.50 (b s, 1H, C₄-OH)， 9.23 (b s, 1H, N9-H)， 7.87-7.07 (m, 13H, C)₁C₂C₅C₆C₇C₈C₂”,C_3.”,C₄”,C₅”,C₆&两个烯烃质子(C₂' & c_3.'));¹³C NMR (125 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_C: 190.0 (c = 0)， 158.9 (c = 0)₄-哦)，148.0 (c_3.’)，139.3 (c₉)， 132.8 (c₁)， 129.6 (c_3.& c₅) 128.3 (c4”)，127.9 (c₂& c₆)， 126.2 (c)₈)， 125.3 (c₂’)，124.2 (c₂)， 123.7 (c₆)， 121.9 (c₅)， 119.7 (c₇)， 117.8 (c_3.)， 115.5 (c₄)， 111.6 (c₈)， 102.0 (c₁)， 101.8 (c_{4 b});MS m/z (m⁺, 313);Anal.calcd。C:₂₁H₁₅没有₂: c, 80.49;H, 4.82;4.47 N,。发现:C, 80.40;H, 4.89;N, 4.40%。

2-苯甲酰-3-苯乙烯基呋喃[3,2-c]咔唑(12)的合成方法

3-肉桂酰-4-羟基咔唑(11在干丙酮(15 mL)中，将苯那基溴(200 mg, 0.001 mol)和点燃的碳酸钾(276 mg, 0.002 mol)在蒸汽浴中回流4 h，用薄层色谱法监测反应。反应完成后，除去多余的溶剂，将反应混合物倒入冰水中。分离出的固体经过滤、干燥、硅胶柱层析纯化，以石油醚:乙酸乙酯(95:5)为洗脱液，得到2-苯甲酰-3-苯乙烯-呋喃[3,2-c]咔唑(12)。这样得到的化合物由乙醇重结晶。

2-benzoyl-3-styrylfuro[3、2 c]咔唑(12)：黄色棱镜;产率:72% (0.297 g);m.p.248 - 250°C;IR (KBr, cm^－１ν)_马克斯: 3386 (n-h)， 1686 (c = o);¹H NMR (500 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_H: 8.92 (b s, h, N₆-H)， 7.85-6.95 (m, 17H, C₄C₅C₆C₇C₈C₉- h, C_3.-(苯乙烯- β-H)， C₂——(C₂”,C_3.”,C₄”,C₅' & c₆' -h) & c_3.——(C₂”,C_3.”,C₄”,C₅”,C₆”-H)， 6.38 (d, 1H, C_3.-styryl-α-H, J=15.20 Hz);¹³C NMR (125 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_C: 180.1 (c₂-c = 0)， 160.2 (c₁)， 149.8 (c₂)， 146.8 (c_3.- c₁)， 142.6 (c₂- c₁’)，139.4 (c_3.)， 137.3 (c_3.-β-c)， 136.8 (c₂- c₄’)，133.6 (c_3.- c₄)， 132.3 (c)_3.-α-c)， 129.8 (c₂- c₂' & c₂- c₆’)，129.2 (c₂- c_3.' & c₂- c₅’)，128.6 (c_3.- c₂& c_3.- c₆)， 127.7 (c_3.- c_3.& c_3.- c₅)， 126.8 (c₃)， 125.4 (c₅)， 124.6 (c₆)， 123.9 (c₅)， 123.2 (c₉)， 122.1 (c₄)， 121.5 (c₁₀(c)₈)， 113.0 (c₁₀b)， 110.1 (C)₇)， 104.6 (c₁₀);MS m/z (m⁺, 413);Anal.calc。C:₂₉H₁₉没有₂: c, 84.24;H, 4.63;3.39 N,。发现:C, 84.16;H, 4.56;N, 3.31%。

2-苄基呋喃[3,2-c]咔唑-3(6H)- 1(13)的合成方法

3-Cinnamoyl-4-hydroxycarbazole (11(0.001 mol)溶于二甲亚砜(6 mL)中，加入醋酸汞(0.48 g, 0.0015 mol)回流6 h，用薄层色谱监测反应。完成后，将混合物倒入冰水中。分离出一种黄色固体，经过过滤，用水洗净，干燥，从甲醇中重结晶，得到2-苄基-呋喃[3,2-c]咔唑-3(6H)- 1 (13)为黄色的棱镜。

2-Benzylidene-furo[3、2 c] carbazol-3(6小时)——(13):黄色棱镜;收率:72% (0.223);m.p.266 - 268°C;IR (KBr, cm^－１ν)_马克斯: 3304 (n-h)， 1644 (c = o);¹H NMR (500 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_H: 8.89 (b s, h, N₆-H)， 7.90-7.07 (m, 11H, C₄C₅C₇C₈C₉& C₁₀- h, C₂——(C₂”,C_3.”,C₄”,C₅' & c₆’-H)， 6.96 (s, 1H, C₂-olefinic-H);¹³C NMR (125 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_C: 192.4 (c = 0)， 155.6 (c = 0)₁)， 152.7 (c₂)， 144.9 (c₅)， 139.0 (c₁’)，129.5 (c_3.' & c₅’)127.6 (c .₄’)，125.2 (c₂' & c₆’)，124.7 (c₆)， 123.4 (c₉)， 121.9 (c₄)， 121.4 (c₁₀)， 119.6 (c₈)， 117.4 (c_3.)， 114.6 (c₁₀b)， 113.5(烯烃C)， 109.6 (C)₇)， 107.8 (c₅)， 102.8 (c₁₀);MS m/z (m⁺, 311);Anal.calc.for: C₂₁H₁₃没有₂: c, 81.01;H, 4.21;4.50 N,。发现:C, 81.11;H, 4.13;N, 4.41%。

3-羟基-2-苯基吡喃[3,2-c]咔唑-4(7H)- 1的合成方法14）

3-肉桂酰-4-羟基咔唑(11在20 mL的10%酒精氢氧化钠(0℃保存，0.001 mol)中滴入双氧水(2 mL)，搅拌5 h，用薄层色谱法监测反应。反应完成后，除去溶剂，将残留物倒入冰水中。分离后的固体经硅胶柱层析，以石油醚:乙酸乙酯(85:15)为洗脱液进行过滤、干燥和纯化，得到3-羟基-2-苯基pyrano[3,2-c]carbazol-4(7H)- 1 (14)。这样得到的化合物从乙醇中再结晶得到淡黄色晶体。

3-Hydroxy-2-phenylpyrano[3、2 c] carbazol-4(7小时)——(14):黄水晶;收率:81% (0.264 g);m.p.269 - 271°C;IR (KBr, cm^－１ν)_马克斯: 3426 (o - h)， 3280 (n-h)， 1615 (c = o);¹H NMR (500 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_H: 12.07 (b s, 1H, C_3.-OH)， 9.09 (b s, h, N₇- h)， 7.60- 7.00 (m, 11H, C₅C₆C₈C₉C₁₀C₁₁C₂- [C₂”,C_3.”,C₄”,C₅' & c₆' - h]);¹³C NMR (125 MHz, CDCl_3.(ppm) δ_C: 191.8 (c = 0)， 150.8 (c = 0₁)， 143.4 (c₆)， 139.0 (c₁’)，137.5 (c₂)， 129.0 (c_3.' & c₅’)，128.9 (c₄’)，127.5 (c₂' & c₆’)，125.7 (c_7一个)， 123.5 (c_3.)， 122.8 (c₁₀)， 121.5 (c₅)， 120.5 (c₁₁(c)₉)， 115.9 (c₄)， 114.6 (c_{11 b})， 111.7 (c₈)， 105.7 (c₆)， 102.0 (c_11个);MS m/z (m⁺, 327);分析的C21H13NO3: C, 77.05;H, 4.00;4.28 N,。发现:C, 77.13;H, 3.89;N, 4.21%。

结果与讨论

催化合成取代吡喃[3,2-c]咔唑

作为我们正在进行的简单合成吡喃[3,2-c]咔唑的研究的一部分，我们利用从Sigma Aldrich chemicals公司购买的4-羟基咔唑作为潜在的前体，这为高功能化的吡喃[3,2-c]-和呋喃[3,2-c]-咔唑的合成开辟了新的途径。

为了得到取代的吡喃[3,2-c]咔唑，首先4-羟基咔唑(1)在三氟乙酸存在下与苯丙酸反应，三氟乙酸是两种产品的混合物(2 & 3)，分别以石油醚和乙酸乙酯(97:3和90:10)为洗脱剂(方案1)。产物的结构经红外光谱证实。¹H核磁共振,¹³核磁共振数据和元素分析。

第一个产物的红外光谱2在3306 cm处显示吸收带^－１在1644 cm处进行N-H拉伸^－１C=O振动。在其¹氢核磁共振谱显示吲哚氢质子在δ 9.20处呈宽单重态。芳香族质子在δ.7.70 ~ 7.00之间呈复倍数分布。一个在C的烯烃质子_3.δ 6.87为单重态。质子总数与它的结构完全匹配。的¹³C核磁共振谱2发现有21个碳原子。质谱中m/ z311处的分子离子峰和元素分析数据与分子式C吻合较好₂₁H₁₃没有₂。

第二种产品的红外光谱(3.)，在3307 cm处显示出吸收带^－１为N-H拉伸，在1730 cm处^－１对于内酯羰基(α-吡咯酮)振动。在其¹氢核磁共振谱显示吲哚氢质子在δ 8.53处呈宽单重态。芳香族质子在δ 7.85 ~ 7.25区间呈多聚体分布。一个在C的烯烃质子_3.δ 6.60为单重态。质子总数与它的结构完全匹配。分析数据与所提出的化合物结构一致3.。

为了得到取代吡喃[3,2-c]咔唑，4-羟基咔唑(1)与3,3-二甲基丙烯酸在三氟乙酸中室温反应48小时，得到单一产品(4)，产量极好。C为δ 3.50的单线态_3.亚甲基质子和δ 1.71的6个单重态质子对应C上的两个甲基₂进一步确认产物的形成(4） (方案1)。

为了得到取代吡喃[3,2-c]咔唑，4-羟基咔唑(1)在室温下与丙二酸在熔融氯化锌和氯氧磷存在下反应，得到单一产物(5） (方案1)。的红外光谱5在3384 cm处显示出较强的吸收带^－１为N-H拉伸，在1698 cm处^－１C=O振动。在它的1H核磁共振谱中，δ 11.00处有一个尖锐的单重态，是由碳引起的₄质子-哦。吲哚NH质子在δ 8.35处表现为宽单重态。咔唑环芳香族质子在δ 7.87 ~ 7.07区间呈多聚体分布。δ 6.55的单重态是由C引起的_3.质子(烯醇形式)。C_3.- h₂δ 3.00时质子呈单重态(酮态)。从C的质子积分_3.- h₂氧的形式5和C的_3.-氢和碳₄羟基-OH6酮和烯醇的比例为3:1。它的¹³核磁共振C谱显示15碳进一步证实了所需产物的形成。

为了得到吡喃[3,2-c]咔唑，4-羟基咔唑(1)与二甲基乙炔二羧酸酯在三苯基膦存在的CH₂Cl₂得到了一种黄色固体(7)。在1630厘米处拉伸振动⁻¹在红外光谱和δ 3.98的三质子单重态¹氢核磁共振谱对应于COOCH_3.进一步确认产品(方案1)。

微波合成取代吡喃[3,2-c]咔唑

由于吡喃咔唑的生物学重要性，已经报道了各种方法来构建它们[16，17］.然而，这些方法存在反应时间长、使用有毒溶剂和需要过量试剂、加工过程费力或反应条件恶劣等局限性。因此，开发一种替代清洁方法对合成吡喃咔唑的要求很高，这超越了这些限制，我们在此公开了一种在催化量的conc存在下，由4-羟基咔唑和乙乙酸乙酯/苹果酸/氰乙酸乙酯合成简单和取代的吡喃咔唑的方便和一锅法。H₂所以₄微波条件下。

当4-羟基咔唑(1)和乙乙酸乙酯在催化量的浓H存在下进行微波辐照₂所以₄，单一产品是(8)，通过Pechmann缩合得到方案2。在1704 cm处吸收⁻¹在红外光谱中C=O基团和δ 2.10的三质子单重态C₄ch_3.在¹H - NMR谱符合化合物的结构(8)。

为了扩展上述合成，简单吡喃[3,2-c]咔唑(9)可由4-羟基咔唑(1)与苹果酸在浓硫酸的存在下，在微波照射下(方案2)。在δ 7.78 (J=9.50 Hz)和6.70 (J=9.50 Hz)的两个重态，由于C₄& C_3.——h in the¹氢核磁共振谱为该化合物的形成提供了强有力的证据9。

4-羟基咔唑的Pechmann缩合(1)与氰乙酸乙酯在熔融氯化锌的存在下₂微波辐照下浓硫酸的产率为10 (方案2)。红外光谱显示在3343、3048和1642 cm处有吸收⁻¹这是由于-OH、N-H和C=O基团的存在。光谱和分析数据完全支持10的结构。

取代呋喃[3,2-c]咔唑的合成

为了得到目标呋喃[3,2-c]咔唑，一种假定的合成物，3-肉桂酰-4-羟基咔唑(11)，可由4-羟基咔唑(1)，以肉桂酸为试剂，在熔融氯化锌和氯化氧磷的存在下进行(方案3)。

的红外光谱11在3409、3198和1733 cm处有较强的吸收带^－１为O- h拉伸、N-H拉伸和C=O拉伸。在其¹氢核磁共振谱在δ 11.50处呈明显单线态₄质子-哦。吲哚NH质子在δ 9.23处呈宽单线态，芳香团簇在δ 7.87-7.07之间11芳香族质子和两个烯烃质子。的¹³核磁共振谱显示有21个碳原子。质谱中m/ z313处的分子离子峰和元素分析数据符合分子式C₂₁H₁₅没有₂。所生成的化合物被充分利用于呋喃咔唑类似物的合成。

以3-肉桂酰-4-羟基咔唑为原料合成呋喃咔唑11用苯那基溴在干燥丙酮中点燃碳酸钾(方案3)。红外光谱显示在3376和1686 cm处有吸收⁻¹分别为N-H和C=O拉伸。在¹氢核磁共振谱为δ 8.92的单质子宽单重态。在δ 7.85 ~ 6.95区域芳香族团簇占比17芳香族质子，包括一个苯乙烯-β质子。在δ 6.38和J=15.20 Hz处出现双重态是由于苯乙烯基-α-H存在于体系中_3.的位置。的¹³C核磁共振谱12分子中有29个碳原子。元素分析和质谱数据与分子式C一致₂₉H₁₉没有₂（12)。

3-肉桂酰-4-羟基咔唑(11)与醋酸汞(以烯烃的高度区域选择性和立体特异性氧汞化而闻名)，在二甲亚砜存在下产生黄色产品13（方案3)。

13的红外光谱显示N-H在3304 cm处拉伸⁻¹羰基在1644厘米处伸展⁻¹。的¹氢核磁共振谱显示N-H质子的δ 8.89为宽单重态。11个芳香族质子在δ 7.90 ~ 7.07区呈复簇分布。δ 6.96的单重态为烯烃质子。21个碳的存在是由它的¹³C核磁共振谱。元素分析数据和m/z 311处的分子离子峰为化合物13的形成提供了有力的证据。

我们也尝试得到3-羟基-2-苯基吡喃[3,2-c]咔唑(14)由前体3-肉桂酰-4-羟基咔唑(11)，使用碱性过氧化氢(方案3)。

红外光谱显示其在3426、3280和1615 cm处有吸收⁻¹这是由于-OH、N-H和C=O基团的存在。羰基吸收在低波数是由于羰基附近有一个羟基的存在。的¹氢核磁共振谱在δ 12.07和δ 9.09处显示两条宽单重线，这是由于OH和N-H质子的存在。此外,¹氢核磁共振为化合物14的形成提供了强有力的证据。此外,结构14质谱分析和元素分析结果均与指定结构相符。

总结

综上所述，我们通过4-羟基咔唑与多种试剂和助反应物的有效反应，利用不同的方法，开发了一条具有潜在生物活性的吡喃咔唑和呋喃咔唑的不同合成路线。对产品进行了很好的表征，建立了结构。合成了吡喃[3,2-c]咔唑和呋喃[3,2-c]咔唑系列，具有更广阔的药物发现空间。

致谢

Rajendra Prasad博士获教资会颁授荣誉研究奖学金。我们感谢印度理工学院马德拉斯、金奈和印度科学院班加罗尔对光谱研究的支持。

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