药物输送和Nanoformulations心血管系统

文摘

治疗心血管系统交付可能扮演重要角色的成功治疗各种各样的疾病状态,包括动脉粥样硬化、ischemic-reperfusion损伤和其他类型的微血管疾病,包括高血压。综述我们评估不同发展的选择合适的输送系统,包括小的有机化合物(adenosin负责受体激动剂(CGS 21680), CYP-epoxygenases抑制剂(N - (methylsulfonyl) 2 - (2-propynyloxy) benzenehexanamide trans-4 - [4 - (3-adamantan-1-ylureido) cyclohexyloxy]苯甲酸),可溶性环氧化物水解酶抑制剂(N-methylsulfonyl-12 12 - dibromododec-11-enamide), PPARγ受体激动剂(罗格列酮)和PPARγ拮抗剂(T0070907)],纳米粒子,肽,可以阻止心血管系统。有效的配方nanoproducts具有较大潜力,能克服生理障碍,提高患者的治疗效果。按照文献覆盖目标交付到心血管系统,我们发现这个领域仍在初期阶段,与更成熟的领域比较大脑肿瘤癌症或交付(如血脑屏障通透性)用更少的出版物集中在靶向药物输送技术。此外,我们将展示如何药理学需要了解当考虑心血管系统。因此,我们讨论综述各种受体受体激动剂、拮抗剂,催化剂和抑制剂对心血管系统的影响。

关键字

液,纳米粒子,制定、药物输送、定位、动脉粥样硬化、心肌梗死、心脏猝死,血管的基调。

介绍

的心血管系统在健康和疾病中起着重要作用的身体,和心血管系统中的任何放松管制会导致心血管疾病,包括动脉粥样硬化、心肌梗死和微血管疾病(1,2]。心血管疾病的主要危险因素之一是高血压或重要高血压(HTN)。根据美国疾病控制与预防中心在2011年,在美国约有7500万的成年人患有高血压,这是每三个成年人中就有一个。尽管HTN很容易诊断,它可以通过健康的饮食,保持有规律的锻炼,药物治疗不幸的是,未经治疗的高血压患者的严重的情况下可以开发。高血压改变血管的结构和功能,导致器官损伤包括肾脏、大脑和眼睛(3,4]。许多抗高血压药物是用来控制高血压,包括乙型阻断剂,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),血管紧张素ⅱ受体拮抗剂,利尿剂,钙拮抗剂和α受体阻断剂。血压控制的最佳结果是通过组合两个或两个以上不同类别的降压药主要是推荐(5]。有几个因素参与了血压调节,包括腺苷酸受体,一氧化氮合酶,环氧酶,CYP-epoxygenases,可溶性环氧水解酶、ω-hydroxylases及其派生的代谢物等。

放松管制的心血管系统可能导致心血管疾病。针对任何系统之前,重要的是要理解生理学和药理学;否则补偿系统可能超过目标的影响。例如,腺嘌呤核苷,参与不同的生理和代谢活动(6,7]。腺苷有其生理效应在大多数组织和器官(8- - - - - -12]。因此,它起着重要的作用在血管调节相互作用四个亚型受体:A1, A₂A2B, A3腺苷受体(ARs) (13]。在维管组织,血管舒张效应主要是由一个₂基于“增大化现实”技术和A2B AR (14- - - - - -19),而血管收缩效应是通过A1 AR和A3 AR (20.,21]。正如前面提到的,₂基于“增大化现实”技术的参与血管放松是通过一个endothelium-dependent机制(7,17,19,22- - - - - -25]。另一项研究证明了CYP-epoxygenases参与血管松弛(26]。他们得出结论,一个₂基于“增大化现实”技术的激活与海拔CYP-epoxygenases有关,把花生四烯酸(AA) epoxyeicosatrienoic酸(缺钱),导致血管松弛(17]。此外,还建议的数据参与ATP-sensitive K +通道的₂通过CYP-epoxygenases [AR-mediated血管放松27]。相比之下,缺乏₂基于“增大化现实”技术在小鼠主动脉简约但20-hydroxyeicosatetraenoic酸(20-HETE)通过PKC-α/ p-ERK通路(26,27]。

激活腺苷酸受体之间的关系和可溶性环氧羟化酶的作用(医师)探讨了使用可溶性环氧羟化酶基因敲除(医师- / -)和各自的野生型小鼠(医师+ / +)。在医师- / -,的一个upregulation涉及的腺苷导致松弛₂AR, CYP-epoxygenases PPARγ,A1 AR和PPARα差别伴随着对这些28]。细胞色素P450 (CYP450)家庭分为两个亚科(酶),epoxygenases和ω-hydroxylases参与维持血管张力(29日- - - - - -31日]。CYP-epoxygenases的主要功能是代谢AA的特点(血管舒张药),而ω-hydroxylases代谢AA 20-HETEs(血管收缩剂)。通过医师进一步代谢特点生成更少的活性代谢物Dihydroxyeicosatrienoic酸(DHETs),减弱血管舒张效应的特点。此外,由于医师活动,许多多不饱和脂肪酸(PUFA)形成,也称为oxylipins或oxylipids。我们的实验室调查oxylipins在冠状动脉反应性充血的作用(CRH)使用孤立的老鼠心脏模型对各种药物,像一个₂21680年AR受体激动剂(CGS), CYP-epoxygenases抑制剂[N - (methylsulfonyl) 2 (2-propynyloxy) -benzenehexanamide (MS-PPOH],医师抑制剂[trans-4 - [4 - (3-adamantan-1-ylureido) cyclohexyloxy]苯甲酸(t-AUCB)],ω-hydroxylases抑制剂(N-methylsulfonyl - 12, 12-dibromododec-11-enamide (DDMS)], PPARγ受体激动剂(罗格列酮)和PPARγ拮抗剂(T0070907)。CRH是对心肌损伤的保护机制(32,33]。得出结论,抑制医师提高对缺血CRH(保护),而抑制CYP-epoxygenases减少CRH对缺血(不是保护)。激活PPARγ和阻塞ω-hydroxylases活动也增强了CRH [32,33]。

我们的综述主要目的是讨论当前状态的药物输送技术或代理治疗心血管系统尤其相关纳米和交付到血管内皮细胞在心血管系统。我们在评论之前,完成扩大不仅评估小分子交付(雷竞技苹果下载34,35]但也包括讨论的新方法和治疗药物包括核、DNA、多肽、蛋白质、小分子(研究生院理事会21680年,N - (methylsulfonyl) 2 - (2-propynyloxy) -benzenehexanamide trans-4 - [4 - (3-adamantan-1-ylureido) cyclohexyloxy]苯甲酸,N-methylsulfonyl-12, 12-dibromododec-11-enamide,罗格列酮和T0070907)和抗体。

方法

的小分子

传统的小分子用于治疗心血管系统疾病。常用药物的例子包括阿托伐他汀、美托洛尔、缬沙坦和ezetimibe。这些药物主要用于口服给药系统和用于慢性的管理疾病。由于市场份额在几个数以十亿美元计的心血管疾病的治疗,有浓厚的兴趣开发新型药物以及这些化合物的(表1)[36]。因此,小分子药物传输是一个感兴趣的领域,如几位技术出现在过去的几十年里34]。化合物在临床试验中失败主要是由于贫穷的药代动力学行为,这导致了最近在药物发现模式转变导致的药物的药代动力学特性,包括吸收、分布、代谢、消除和毒理学(ADME /托克斯)药物发现的早期阶段(37,38]。这个新加入ADME性质导致设计包含药物类属性在早些时候发现的管道(39]。

表1。不同系统的例子用于心血管交付therapeutics.Aƒ一€š‚

对一些化合物,简单的药物化学方法不一定能够克服面临的挑战服用后在临床前模型或人类疾病。在这种情况下,配方技术已被用来提供复合到目标站点优化(37,40,41]。几个化合物的物理化学性质影响的药物输送等溶解度可以克服通过使用这些nanoformulation方法(34,42- - - - - -44]。药物输送的一个附加特性的小分子相比使用纳米药物的经典实现公平分配目标,它还允许一个复合的可能屏蔽,以防止在靶器官毒性作用[34]。一个例子,nanoformulation策略对心血管系统增加毒性,是最近出版的刘et al。45),减少器官毒性platinum-containing药物用于治疗癌症。他们使用了透明质酸聚合物纳米颗粒以及Intralipid 20%显著降低毒性,器官如肝脏,脾脏和肾脏46]。Intralipid目前人类对再灌注的临床试验来评估其影响,心脏再灌注与Intralipid在再灌注(CREW-I) NCT02807727®。脂质体专门被经常用于治疗交付,和FDA已经开发了集规范地址使用它(47]。

几种类型的纳米已经制定了在过去的几年中,可以用于特定的项目(43]。使用哪一个承运人配方的选择取决于几个因素,如药物固有的化学性质(如溶解度(日志、logP和logD7.4)、分子量以及治疗的目标。例如,如果化合物只是把周边器官系统,然后简单的预防代谢可能是唯一制定目标。在其他情况下,nanoformulation可能有助于在复合各种靶器官的分布。一个典型的例子是药物的传递到大脑。微血管单元在大脑中,血脑屏障(BBB)选择性渗透有机化合物由于紧密连接的存在。由于这个限制由紧密连接,只有transcellular或transporter-mediated吸收可能发生进入大脑。图1显示更多漏水的周围血管系统之间的差异和限制性的BBB。有趣的是,最近的一项研究发现,一个₂基于“增大化现实”技术可能在BBB的开放中发挥作用。当老鼠注射了腺苷,BBB由于仿真的开放₂基于“增大化现实”技术,这可以作为一个隐形技术或木马允许化合物的大脑等化疗药物治疗脑癌,被排除在中枢神经系统由于BBB [47,48]。

配方用于小型有机化合物的类型包括脂质体、纳米粒、nanocapsules,纳米管,高分子配合和胶束(图2)[43]。每一种类型的nanoformulation已经使用了不同的疾病,癌症和中枢神经系统(CNS)疾病(49)有争议是最代表,与其他等领域整形外科和心血管交付和成为小说交付丰富的地区(35,50]。与小分子,一般nanoformulations战略是一种药物的封装在一个聚合物载体系统。这些配方的原则是亲脂性的化合物与聚合物的亲脂性的部分,然后魔法和水环境之间形成一个屏障和化合物(图3)[51]。其他方法包括化合物的共轭聚合物或形成一个复杂的系统这样一个谷胱甘肽或叶酸52,53]。对于这些系统,一个额外的组件的额外目标系统可以包括一个复杂与抗体或药物(研究生院理事会21680年,N - (methylsulfonyl) 2 - (2-propynyloxy) -benzenehexanamide trans-4 - [4 - (3-adamantan-1-ylureido) cyclohexyloxy]苯甲酸,N-methylsulfonyl-12, 12-dibromododec-11-enamide,罗格列酮和T0070907)涂层纳米颗粒。

药物输送系统

PLGA-based纳米颗粒

聚合物已经使用和开发用于nanoformulations。这些nanoformulations主要由纳米颗粒尺寸范围通常直径小于300纳米的54]。这些包括保利lactic-co-glycolic酸(PLGA)的聚合物聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)这是fda批准的生物材料54]。Katsuki等人集团成功应用PLGA纳米颗粒含有pitavastatin抑制动脉粥样硬化斑块的破裂通过调节单核细胞招聘血管斑块(55]。PLGA纳米粒子也被交付的抗糖尿病药吡格列酮,受体激动剂的过氧物酶体proliferator-activated receptor-γ(PPARγ)[56]。在thiazolidinedione Nakashiro等人所做的一项研究(TZD) pioglitazone-encapsulated纳米颗粒能抑制巨噬细胞的激活hyperlipidemic ApoE - / -小鼠和防止动脉粥样硬化斑块的老鼠(57]。PLGA纳米颗粒封装的他汀类药物pitavastatin能够提供药物血管内皮和显示有效的治疗新血管形成58]。pitavastatin PLGA纳米粒的工作是进一步研究确定化合物的效用交货心肌梗死后心脏缺血性组织损伤,防止出现在这些病人。这些纳米粒子成功地减少ischemic-reperfusion (I / R)损伤的心脏,通过PI3K / AKT激酶信号通路的激活。此外,这些纳米颗粒能够减少炎症导致二级组织损伤在MI (59]。这些pitavastatin纳米粒子可能是有用的治疗器官缺血疾病的几个州(60,61年),代表了一个很好的例子使用nanoformulations心血管药物输送。

PEG-based纳米颗粒

聚乙二醇(PEG)已广泛地应用在文献中由于广泛的实用程序在药配方以及盯住的能力被用来防止/减速纳米颗粒的间隙从血液进入网状内皮系统(RES)。血管内皮PEG-based纳米交付的一个例子是显示图4。挂钩也一直与多肽和抗体增加体内的保留时间。盯住成功使用的增加在体内保留时间导致挂钩的使用在许多配方,以及优势,配方包含挂钩已被批准用于人类[62年]。修改主题挂钩已经出版,例如使用PLGA-PEG diblock triblock聚合物,然后可以用于不同的交付选项以及输送系统控制。最近群Lundy等人表明,有一个尺度依赖的效果使用PEG-modified聚苯乙烯纳米颗粒后MI和再灌注损伤的心脏。他们得出的结论是,纳米颗粒的最佳大小能够目标MI后缺血性组织,20到200海里。一个警告,指出在这项研究中,这是暂停纳米颗粒(用荧光FITC标记)分发给器官组织的浓度较低。此外,大部分的纳米颗粒似乎被RES (63年]。同样,保利集团等人表明,脂质体的大小100海里慢慢走出了脉管系统(溢出),以及显示慢去组织和释放货物在一段时间内。因此他们认为这种类型的交付适用于治疗心肌梗死(64年,65年]。Takahama集团等人使用脂质体腺苷增加大鼠模型的心脏保护缺血/再灌注(IR)损伤(66年]。

脂质体运载系统

脂质体是基于囊泡系统常用的药物输送系统。它们形成脂质和表面活性剂时,悬浮在水环境中,自组装成球形脂质体。一个优秀的评论看到发布的工作群Rao et al。35]。脂质体的亲脂性的室内自然允许包含的化合物如毒品通常分享这亲脂性的本质。制定主要原因为小分子脂质体一直围绕着提高口服生物利用度。这个制定策略的一个很好的例子是最近出版的帕特尔等人描述的增加降压药的交付目标血管紧张素ⅱ受体拮抗剂,替米沙坦和irbesartan67年,68年]。这两种药物水溶性差,使用蓖麻油与表面活性剂相结合渐变20和卡必醇co-solvent形成必要的self-emulsifying药物输送系统(比)35)改进的口服吸收的化合物7.5折以上67年,68年]。

的生物制剂

传统上,药物用于治疗心血管疾病的仅限于小有机分子。固有的挑战来使用药物来治疗不同的疾病,如化合物的化学性质可能不适合足够分配或在其他情况下的病理条件组织处于疾病状态。目前,有一个治疗领域的范式转换为心血管疾病的治疗,目前包括生物抗体、蛋白质、肽、核和DNA。

RNA-based交付

沉默RNA (siRNA)已经成功地交付使用nanoformulation动物,与优势,这对精密医学治疗系统可以利用。在一项研究中通过Leuschner et al。69年),核在使用胆固醇脂质体,制定c12 - 200脂质,disteroylphophatidyl胆碱,PEG-DMG形成一个自发micellular脂质体。siRNA脂质体能够击倒CCR2在单核细胞的表达atherosclerotic-prone动物(70年,71年]。

另一个例子是液的使用,也被用于治疗siRNA[69]的交付。液最近在聚光灯下由于在移动通信中扮演重要角色。电池使用液转移几个胞质从一个细胞到另一个组件包括RNA和微72年]。Shtam集团等人能够使用液核和击倒RAD51 [71年]。同样,液从人类细胞则能够提供siRNA肺微血管内皮细胞减少炎症(69年]。其他类型的聚合物已成功用于运载核心血管系统,例如,要等用polyethyleneimine-based系统提供核到心脏(69年]。

治疗性蛋白质和多肽

治疗性多肽也一直在治疗心血管疾病的重要方法。多肽的性质使得他们更有挑战性的交付在体内,由于血液中容易被酶降解,以及显著降低渗透率通过血管内皮细胞和减少分布组织(73年]。一个经典的方法来增加血液中的停留时间是把挂钩连接器肽(73年,74年]。另一种方法是发展循环线性肽的类比,这是不容易血液中的代谢降解。例如,吉哈德等人的环化肽HYD1形成mti - 101有优越的活动在动物模型(75年]。在某些情况下,肽可能是有用的作为目标工具针对纳米粒子到一个特定的组织器官。

Dvir集团等人用肽序列血管紧张素ⅱ1型受体(AT1)聚乙二醇脂质体的心脏梗塞的心肌细胞。这个针对纳米颗粒可以用来传递各种载荷包括细胞因子,生长因子或其他类型的治疗性化合物(76年]。蛋白质的治疗潜力也被显示在心血管系统。载脂蛋白-ⅰ是用于治疗和稳定动脉粥样硬化斑块的载脂蛋白E基因敲除小鼠(77年]。克服一些天然多肽药物输送技术的挑战,发展non-peptide模仿是一个可行的选择。例如,non-peptide Ang-1(1 - 7)模拟大街0991被证明有明显的ApoE - / -小鼠anti-atherosclerotic活动(78年]。同样,爱神集团等研制出一种抗炎肽纳米Ac2-26可以减少疾病,如慢性炎症动脉粥样硬化(79年]。

结论

心血管系统出现一些治疗靶点从缺血/再灌注损伤、心肌梗死动脉粥样硬化。几个新技术开发目标和长期的小说疗法包括化合物和生物、和专门领域的目标药物输送主要的心血管系统有巨大的潜在优势。这些新的交付方法打开一个宿主的可能性获得必要的组织特异性和降低系统风险,将允许我们使用新的药理代理人(研究生院理事会21680年,N - (methylsulfonyl) 2 - (2-propynyloxy) -benzenehexanamide trans-4 - [4 - (3-adamantan-1-ylureido) cyclohexyloxy]苯甲酸,N-methylsulfonyl-12, 12-dibromododec-11-enamide,罗格列酮和T0070907)在未来更好的治疗病人。

确认

这项工作是由美国国立卫生研究院的长子马(hl - 114559)和国家综合医学科学研究所Geldenhuys WJ (U54GM104942)。内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

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