药物发现与开发综述

摘要

一种药物的开发从最初的想法到进入市场是一个非常复杂的过程，可能需要大约5-10年，耗资17亿美元。新发展的想法可以来自各种来源，包括当前市场的需求、新出现的疾病、学术和临床研究、商业部门等等。一旦选定了发现的目标，制药业或相关的学术中心就开始进行早期工作，以确定具有适当特征的化学分子，以制造目标药物。本文综述了药物发现、药物开发和药物发现的临床阶段的关键概念。

关键字

药物发现;药物开发;临床研究;临床试验

介绍

新药的开发是非常复杂、昂贵和有风险的。它的成功高度依赖于药物开发组织内部许多部门、外部调查人员和服务提供者之间的密切合作和互动，并与监管机构、付款人、学术专家、临床医生和患者组织进行持续对话。在药物生命周期的不同阶段中，药物开发是迄今为止药物在市场上最初和持续成功的最关键部分[1，2]。

药物发现的过程涉及到许多学科和兴趣的结合，从确定活性化合物的简单过程开始。发现一种可以改变细胞或组织功能的新化学实体只是药物开发过程中的第一步。一旦被证明是有效和选择性的，待发现的化合物必须完全无毒，具有良好的生物利用度和可销售，才能被认为是一种治疗实体[3.]。

药物发现与开发的目标

•分阶段确认研究药物的成功率。

•定义临床前研究

•定义研究性新药申请- I期，II期，III期研究

•定义新药应用

•定义IV期研究

药物研究成功

发现/筛选:5000 - 10000

进入临床前测试:250

进入临床测试:5

监管机构批准

药物研发过程中的阶段

据粗略估计，整个药物发现和开发过程以及将其引入商业市场大约需要5-10年的时间，而成功完成整个过程的成本约为17亿美元[6-8]。药物发现和开发过程中的不同时期/阶段是[9-13]

药物发现期[14-20.]

•启动药物研发项目

•组合化学

先导化合物系列鉴定

•生成额外的化合物

NCE已识别

药物研发及注册期[21-24]

建立并启动IND计划

•IND申请

•启动临床研究

•NDA准备和提交

•药品投放市场

药物营销及产品线拓展[25-30.]

•启动上市后监控

•寻求新的临床适应症

•开发了新的剂型和配方

•支持市场营销的活动

药物发现与开发

药物发现

通常，研究人员通过以下方式发现新药:

•对疾病过程的新研究鼓励科学家发现一种新产品来阻止或逆转疾病的影响[31，32]。

•对分子化合物进行许多测试，以发现对大量疾病中的任何一种可能的有益作用

•现有的治疗方法有意想不到的效果[33-38]。

•新技术，例如提供新方法将医疗产品瞄准体内特定部位或操纵遗传物质的技术[39-41]。

在这个阶段，成千上万的化合物可能是潜在的候选药物。然而，在早期测试之后，只有一小部分化合物看起来很有前景，需要进一步研究[42-45]。

药物开发

一旦研究人员确定了一种有发展前景的化合物，他们就会进行实验来收集有关[46-50]：

•它是如何吸收、分布、代谢和排泄的

•潜在的好处和作用机制

•最佳剂量和最佳给药方式

•副作用(通常称为毒性)

•它对不同人群(如性别、种族或民族)的不同影响

•它如何与其他药物和治疗相互作用

•与同类药物的疗效比较

临床前研究

在人体测试一种药物之前，研究人员必须弄清楚它是否有可能对人类造成严重伤害。临床前研究是在实验室条件下对动物模型进行的[51]。

临床前研究的两种类型是:

•体外实验:这些实验在受控的实验室条件下在动物体外进行[52-55]。

•体内实验:这些实验在动物体内进行[56，57]。

通常，临床前研究规模不大。然而，这些研究必须提供有关剂量和毒性水平的详细信息[58]。在临床前测试之后，研究人员回顾他们的发现，并决定药物是否可以在人身上进行测试[59，60]。

在这些研究期间进行的各种实验包括[61-65]：

•单剂量毒性研究

•重复剂量研究

•安全药理学研究

•基因毒性研究

致癌性研究

•生殖毒性研究

临床研究

虽然临床前研究回答了关于药物安全性的基本问题，但它不能取代药物与人体相互作用方式的研究[66]。

“临床研究”指的是在人身上进行的研究或试验。当开发者设计临床研究时，他们会考虑在每个不同的临床研究阶段他们想要完成什么，并开始研究新药流程(IND)，这是他们在临床研究开始前必须经历的一个过程[67-70]。

研究性新药申请

INDA在临床前研究显示成功后应用，如果INDA提交被接受，产品将进一步转到临床研究研究(I期- IV期研究)[71]。

设计临床试验

研究人员设计临床试验来回答与医疗产品相关的特定研究问题。这些试验遵循一个特定的研究计划，即由研究人员或制造商制定的方案[72-75]。

在临床试验开始之前，研究人员回顾关于药物的先前信息，以制定研究问题和目标[76]。然后他们决定:

•谁有资格参与(选择标准)

•有多少人将参与这项研究

研究将持续多长时间

•是否会有一个对照组和其他方法来限制研究偏差

•如何给药以及用药剂量

•将进行哪些评估，何时进行，以及将收集哪些数据

•如何审查和分析数据

临床试验遵循一个典型的系列，从早期小规模的1期研究到后期大规模的3期研究[77-80]。

阶段的研究

第一阶段(首次用于人类)

路设计

病人:20到100个正常健康的志愿者在一个中心，没有受试者受益。

学习时间:短——几天到几周或几个月

学习类型:开放标签(无安慰剂或对照剂)，未受控，单次或多次剂量[81-85]。

目的

•作用机制(ADME)和PK/PD研究

•药理作用

•不同剂量的耐受性、副作用和毒性

•疗效的早期证据

•安全性评估-确定最可能的潜在毒性和最可能的剂量范围
进入下一阶段的药物比例70% [86]

第二阶段(治疗探索)

路设计

病人:几百名(100-300名)患有目标疾病/病症的患者。

学习时间:几个月到两年

目的:疗效和副作用

学习类型:随机、安慰剂或主动对照、平行双盲研究、单剂量或多剂量、多中心[87]。

目的

•寻找剂量范围(最小和最大有效剂量)[88]。

•对药物预期使用的疾病或病症的治疗效果

•最大耐受剂量(MTD)

•常见的短期副作用和风险

•药物动力学

进入下一阶段的药物比例33 [89]

第三阶段(治疗验证)-关键试验

路设计

病人:有1000至3000名患者患有目标疾病/病症[90，91]。

学习时间:1至4年

学习类型:随机，安慰剂或主动对照，平行双盲研究，多中心

目的(92]

•有效性(大规模)

•相对风险/收益关系

•长期安全性信息-常见副作用，药物相互作用，年龄/发病率/性别差异

•给药(用于贴标)

•安全性和有效性评估

进入下一阶段的药物比例25-30%

完成第三阶段试验后，向有关监管机构提交申请，寻求上市许可，并在监管机构授予所需的批准后，产品投入市场[93-95]。

第四阶段(上市后治疗用途)

径路设计[96]

病人:有好几百到几千个病人。

学习类型:随机，安慰剂或主动对照，多中心

目的(97]

•执行生活质量跟踪(QOL)跟踪

•执行药物经济学试验-药物是否比其他可用的治疗方法更有效

•收集长期安全信息-安全性的流行病学研究和意外或罕见不良反应的额外监测

•增加产品线扩展-新的剂型和配方

结论

随着疾病的出现，新药是现代医学的重要组成部分。几十年前，像消化性溃疡这样的疾病是大手术的指征。98]。新的药理学治疗方法的出现和新药物的引进减少了消化性溃疡的严重并发症。同样，由于许多新的抗病毒药物的出现，艾滋病毒感染者的前景有所改善。医生了解药物发现和开发的过程是很重要的。99]。了解这一过程可以促进创新，帮助医生评估新产品，强调报告药物不良事件的重要性，并为医生提供信息，以教育患者参与临床试验[One hundred.]。

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